Thème 3 Dopamine, ganglions de la base et Parkinson Flashcards
Les ganglions de la base sont des circuits ________
régulateurs
Quelles sont les rôles des ganglions de la base ? (4)
FIltrage des commandes appropriées du début mouvement
Moduler le mouvement
Initiation du mouvement
Quelles sont les composantes motrices des ganglions de la base chez l’homme ? (7)
Noyau caudé Putamen Globus pallidus segments externe et interne Noyaux sous-thalamiques Substance noire pars compacta Substance noire pars reticula
colliculus supérieur
Quelles sont les afférences des ganglions de la base ? (4)
Cortex frontal, pariétal, temporel
Substance noire par compacta
Quel est le nom des neurones du striatum ?
Neurones épineux moyen
Quelles sont les cibles des neurones épineux moyens ? (3)
Globus pallidus interne
Globus pallidus externe
Substance noire pars reticula
Fill in the blanks ces circuits
Noyau caudé et putamen - substance noire, pars reticulata - __________
Noyau caudé et putamen - Globus pallidus interne - __________ + __________
Colliculus supérieur
Thalamus (complexe VA/VL) + cortex frontal
Vrai ou faux
Le thalamus est une structure d’entrée des ganglions de la base
Faux
de sortie
Quelle est la caractéristique du circuit des ganglions de la base ?
Circuit désinhibiteur
Les neurones ______ du striatum _________ les neurones du Globus pallidus qui sont aussi ______. Cela _____ les neurones du thalamus qui ______ les neurones du cortex
gabaergiques inhibent gabaergiques désinhibe excitent
Quelles sont les neurones du circuit qui sont actifs de façon tonique ?
Les neurones du Globus pallidus interne
Un exemple donné en classe qui suit le principe de désinhibition
Le circuit
Les neurones qui déchargent de façon tonique
Saccade oculaire
Noyau caudé - Substance noire + Colliculus supérieur = saccade oculaire
Neurones du substance noire pars reiculata
Quelles sont les voies de la circuiterie des ganglions de la base et leur effet sur le mouvement ?
Voie directe , désinhiber thalamus = Initier le mouvement
Voie indirecte, inhiber thalamus = inhibe le mouvement
Voie hyperdirecte, inhiber thalamus = inhibe le mouvement
Quel est le circuit ajouté de la voie indirecte ?
Noyau caudé et putamen - Globus pallidus externe - Noyau sous thalamique + Globus pallidus interne
Quel est le circuit de la voie hyperdirecte ?
Cortex + Noyaux sub-thalamiques + Globus Pallidus interne = Inhiber le mouvement
Quel est l’hypothèse de l’organisation “centre pourtour” des ganglions de la base ?
Voie directe = Activation du programme moteur désiré = au centre
Voie indirecte et hyperdirecte = Suppression des programmes moteurs concurrents = au pourtour
Quelles sont les afférences extrinsèques ( et leur position) sur les neurones épineux moyens ? (3)
Cortex (glutamate) sur tête des épines
Thalamus (glutamate) sur tête des épines et terminaisons axonales
Substance noire pars compacta (dopamine) sur coups d’épines
Quelles sont les neurones intrinsèques qui projettent vers les neurones épineux moyens ? (2)
Interneurones cholinergiques
Interneurones gabaergiques
Microscopiquement quelles sont les caractéristiques des neurones épineux moyens ?
+++ dendrites
+++ épines
Le striatum a différentes populations de neurones, lesquels et quel est leur pourcentage d’abondance ? (4)
Neurones gaba de la voie directe (Striatonigral MSN) - 49%
Neurones gaba de la voie indirecte (Striatopallidal MSN) - 49%
interneurones gaba 2% [projections a l’int seulement]
Interneurones cholinergiques 0.5%
Quels sont les récepteurs des neurones de la voie directe ?
D1, M1, M4, mGGluR1/5
Quels sont les récepteurs des neurones de la voie indirecte ?
D2, A2A (R de l’adénosine), M1, mGluR1/5
Quels sont les récepteurs des interneurones cholinergiques ?
D2, D5, M2, M4
Vrai ou faux
La localisation des neurones striataux des voies directes et indirectes sont bien séparées
Faux, la disposition de ces neurones est aléatoire, ils se trouvent de façon uniforme dans le striatum
Comment nous pouvons étudier la ségrégation des neurones des voies directes et indirectes ?
Visualisation par l’utilisation des animaux transgéniques
Exprimer des gènes rapporteurs de façon contrôlée
D1 fluo ou M4 -> Voie directe
D2 -> Voie indirecte
Vrai ou faux
Les projections dopaminergiques vers le striatum sont massives
Vrai
Les neurones dopaminergiques de ___________ projettent vers la partie ventrale du striatum. Ils ont un rôle dans ____________ du mouvement
l’aire tegmentaire ventrale
aspet motivationnel
Les neurones dopaminergiques de ___________ projettent vers la partie dorsale du striatum. Ils ont un rôle dans ____________ du mouvement
la substance noire compacte
l’initiation
Vrai ou faux
Les projections dopaminergiques sont exclusivement non-synaptiques
Faux
80% des projections sont non-synaptiques et les autres sont synaptiques
Définir les projections non-synaptiques et leur rôle
2 synonymes de ce phénomène
Neuromodulateur qui agit sur un certain volume de diffusion
Régulateur transmission synaptique
Terminaisons en passant, Transmission ‘volumique’
Quel est l’action de la dopamine sur les récepteurs D1 ?
D1 (RCPG) -> AC5 -> AMPc -> PKA -> phosphoryler diff effecteurs
= augmenter excitabilité activité électrique des neurones straito-nigrée
=> Initier le mouvement
Quel est l’action de la dopamine sur les récepteurs D2 ?
D2 (RCPG) ai/o - bloque AC5 - diminution de l’AMPc - diminution activité PKA
= inhibition de l’activité électrique des neurones strato-pallidale
Vrai ou faux
Le récepteur D2 a moins d’affinité avec la dopamine
Le récepteur D1 a une affinité plus importante avec dopamine
Faux
Le contraire
Quelle voie (directe ou indirecte) implique une stimulation phasique et laquelle implique une stimulation tonique ?
Voie directe = Stimulation phasique
Voie indirecte = Stimulation tonique
Comment les récepteurs D1 influencent les propriétés électriques des neurones du striatum ?
Augmentation des courants calciques
Augmentation expression des récepteurs glutamatergiques
= Facilitation de la fonction des récepteurs du glutamate
Comment les récepteurs D2 influencent les propriétés électriques des neurones du striatum ?
Diminution courants calciques
Diminution de l’activité des R glutamatergiques
Favorise l’ouverture des canaux potassiques à
= Inhibition de la fonction des récepteurs du glutamate et facilitation de l’activation de canaux K+
Vrai ou faux
Les striosomes contiennent le maximum de terminaisons dopaminergiques
Faux
Le moins de terminaisons
Quelles sont les composantes qui se trouvent dans les striosomes ?
(Récepteurs)
Récepteurs mu-opiacés, SP, D1R, met-ENK
Quelles sont les composantes qui se trouvent dans la matrice ?
(Récepteurs)
axones dopaminergiques, calbindin, D2R, AchE, ChAT
Quelles sont les implications fonctionnelles des différents compartiments ?
Pas encore connu
Quels sont les propriétés électrophysiologiques des neurones striataux ? ils sont contôlés par quelle structure ?
Propriétés bi-stable
up-state (phase dépolarisée) et down-state (phase hyperpolarisée)
afférences corticales
Quel est le potentiel de repos des neurones épineux du striatum ?
- 80 mV proches du potentiel de Ek
Quels récepteurs qui sont plus responsables de la réponse dans les synapses glutamatergiques cortcio-striées ?
R AMPA
R NMDA ont un effet seulement sur la phase tardive
Est-ce que les neurones épineux moyens expriment une plasticité ?
Oui, ils démontrent une LTP et LTD classiques
Quelles sont les expériences qui ont permis de démontrer l’existence d’une plasticité ?
Stimulation non-hebienne = stimulation à haute (LTP) ou basse (LTD) fréquence
Protocole de pairrage ‘hebienne’ = physiologique
Vrai ou faux
La dépression par pairage ‘hebienne’ est induite en augmentant le délai entre la stimulation pres et post
Faux
En faisant un pairage inverse (stim post avant pres)
Qu’est ce qui est nécesssaire pour la plasticité synaptique des synapses glutamatergiques cortico-striées ?
La dopamine (récepteur D1) Bloquer ces récepteurs bloque la formation de LTP/D
Au niveau basa, l’activation du récepteur D2 pourrait faciliter ________________ en activant la libération _________________
la dépression à long terme
d’endocannabinoides
Comment la libération d’endocannabionoides par le récepteur D2 induit une LTD?
D2 -> production endocannabionoides -> CB1 R sur neurones glut -> inhibe transmission synaptique -> LTD
La phase dépolarisée (dépolarisation membrane ++ dopamine) favorise la ___ alors que la phase hyperpolarisée (dopamine au niveau basal) favorise une __
LTP
LTD
Que pourrait influencer l’état de polarité du neurone (up state) ?
La plasticité synaptique
Quels sont les symptômes principaux moteurs de la maladie de Parkinson ? (5)
Tremblements au repos
Bradykinésie ( Lenteur des mouvements et piétinement)
Akinésie ( Difficulté à initier les mouvements)
Hypertonie (Rigidité musculaire au niveau du tronc et des membres)
Troubles du contrôle postural
Quels sont les symptômes principaux périphériques de la maladie de Parkinson ? (7)
Troubles végétatifs (hypersalivation, constipation, hypotension orthostatique)
Dysfonctions psychiques et congnitives (dépression, démence en stade avancée)
Troubles de l’olfaction et du sommeil
Quels sont les premiers symptômes de la maladie de Parkinson ? (3)
Constipation
Trouble d’olfaction
Trouble de sommeil paradoxal
Qu’est ce qu’on peut remarquer qu’on administre des ligands radioactifs des R de dopamine a un sjt normal vs sjt parkinsonier asymptomatic et sjt parkinsonier symptomatique ?
Diminution graduelle des concentrations de dopamine dans le
striatum (perte de 70 a 80% de terminaisons dopaminergiques)
Pourquoi les patients ne rendent pas compte de la maladie qu’après plusieurs années ?
Parce que au début, la perte des terminaisons dopaminergiques est compensé par d’autres régions du cerveau
A quelle région les neurones dopaminergiques dégénèrent ?
Substance noire compacte
C’est quoi la neuromélanine ? Elle se trouve ou ?
pigment noir formé suite à l’oxidation de la dopamine en présence de fer, s’accumule avec l’âge
Substance noire compacte
Quel est le marquer neuropathologique de la maladie de Parkinson ?
Le corps de Lewy
Qu’ est ce que c’est le corps de Lewy ?
Accumulation de protéines anormales dans les neurones dopaminergiques
Quelle est la protéine la plus abondante dans le corps de Lewy ?
alpha synuclein
Quelles fonctions peuvent être altérées à cause des corps de Lewi ? (3)
Transport axonal
Transmission synaptique
Production énergie
L’aggrégation pathologique des neurones peut être ________ de la maladie de Parkinson
la cause
Quelle est la proportion des patients qui sont porteurs de mutations de la maladie VS les patients qui présentent la forme sporadique
mutations = 10% Sporadique = 90%
Quelles sont les gènes qui peuvent être mutés dans la maladie de Parkinson ? (5)
SNCA (prot alha synuclein PRKN PINK1 DJ-1 LRRK2
Quelles sont les différentes causes de la maladie de parkinson ? (3)
- Vieillissement
- Environnement (exposition pesticides)
- Mutations de gènes de protéines qui se trouvent ds la mitochondrie
Quel est le point de convergence des différents délencheurs de la maladie ?
Dysfonction mitochondriale
Vrai ou faux
En situation normale, il y a une grande quantité de la protéine PINK1 sur la surface de la mitochondrie
Faux
Pas bcp de prot sur la surface
Quel est le rôle de la protéine PINK1 ?Qu
Recruter une machinerie pour éliminer les mitochondries défecteuses
Quelle est la machinerie recruté par PINK1 pour éliminer les mitochondries défecteuses ?
Accumulation de PIN1 sur la surface
Recrute Parkin
Ensemble recrutent un phagophore
Qu’est ce qui se passe quand les protéines PINK1 et Parkin sont mutés ?
L’élimination de mitochondries défectueuses pourrait être perturbée
Accumulation de problèmes -> pas production d’énergie
Quelles sont les différents traitements pharmacologiques pour la maladie de Parkinson ? (3)
L-DPÄ précurseur de la synthèse de la dopamine
Inhibiteurs de la monoamine oxidase B (bloque dégradation)
Agonistes D2: diminution de l’activité de la voie indirecte
Vrai ou faux
Les traitements pharmacologiques ralentissent la progression de la maladie
Faux
Ils aident juste à diminuer les symptômes moteurs ?
A part les traitements pharmacologiques, comment nous pouvons traiter la maladie de Parkinson ?
Stimulation cérébrale profonde ?
La diminution du taux de dopamine dans le striatum arrête d’_______ la voie indirecte (son activité _____) et arrête ________ la voie directe (don activité ______). Ce qui mène à une _______ des mouvements volontaires
inhiber augmente activer diminue diminution
Quel est le rôle de la stimulation cérébrale profonde ?
Régulariser le taux de décharge (bouffées de PA anormales) en stimulant à basse intensité de façon continue
Quels sont les modèles animaux utilisés pour étudier la réorganisation de la transmission synaptique dans la maladie de Parkinson ? (3)
Singes traités au MPTP
Souris traitées au MPTP
Rats traités au 6-OHDA
Quel est l’action de la MPTP (MPP+) et la 6-OHDA ?
Inhiber la fonction mitochondriale
Comment agit le MPTP ?
Absorbé par cellules gliales qui le transforment en MPP+
Rentre par transporteurs de la dopamine (sélectivement recapturé par neurones dopaminergiques)
empoisonnent les mitochondries
Mener dégénérescence des neurones
Vrai ou faux
Le MPTP et le 6-OHDA peuvent être injectés dans le SNP pour se rendre au cerveau
Faux
Le 6-OHDA ne passe pas la barrière hématoencéphalique, doit être injecté directement dans le cerveau
Suite à la perte de dopamine, l’activité des neurones de sortie est _______ ce qui mène à un ________ de la transmission synaptique
augmentée
débalancement
Quel est l’impact de la maladie de parkinson sur la structure des neurones du striatum ?
Perte d’épines dendritiques
La ____ d’épines est plus grande dans les régions du striatum les plus _____ (partie ____ du striatum)
Perte
dénervées
dorsale
Quel est symptôme limite les effets de la dopa-thérapie ?
La dyskinésie
Quelle est la proportion de patients souffrant de LID (LDopa induced dyskinesia) ? après 5 ans et après 10 ans
Après 5 ans = 50%
Après 10 ans = 80%
Quelles hypothèses peut expliquer la dyskinésie ? (2)
Hyperstimuler la voie directe -> sensibiliser les récepteurs du striatum -> mvmts involontaires
Libération anormale de dopamine par les terminaisons des neurones à 5 HT (libérer dopamine à des moments inappropriés)
Comment la plasticité synaptique est perturbée dans la dyskinésie induite par la L DOPA ?
changement de nombre et de distribution des récepteurs de glutamate à cause de la perte des épines et les processus qui contrôlent la fonction et la phosphorylation des récepteurs est altérée
=> Altérer les conséquences du glutamate
Dites dans toutes ces situations si on a une LTP /LTD ou perte ?
I) Souris normales
1) pairrage pré-post (2 types de cells)
2)pairrage post-pré (2 types de cells )
II) Souris parkinsoniennes début de maladie
1) pairrage pré-post a) voie directe b) voie indirecte
2) pairrage post-pré a) voie directe b) voie indirecte
Sans et avec L DOPA
III) Souris parkinsoniennes avec dyskinésie
1) pairrage pré-post a) voie directe b) voie indirecte
2) pairrage post-pré a) voie directe b) voie indirecte
sans et avec trait
I)
1) LTP
2) LTD
II) sans trait 1) a) perte LTP b) LTP 2) a) LTD b) perte LTD Avec L DOPA Récupération de la plasticité
III) sans trait 1) a) LTP b) perte LTP 2) a) LTPPPP b) LTD trait ne fonctionne pas
