Thème 2 Excitotoxicité Flashcards
L’excitotoxicité est la capacité du ______ de détruire les neurones par une transmission _________ prolongée
glutamate
excitatrice
Comment la découverte de l’excitotoxicité a été faite ?
Par hasard
Glutamate de sodium donné en nourriture à des souriceaux détruisant les neurones de la rétine
Qui a poursuit les études pour une découverte raffinée de l’excitotoxicité ? quel période ?
John W.Olney à la fin des années 1960
Quelles sont les découvertes de Olney ? (3)
Région avec mort neuronale pouvant d’étendre à l’ensemble de l’encéphale (ou nous avons des cell glut)
Cellules postS plus affectées
Antagonistes glutamatergiques (R) préviennent mort neuronale
En condition normal, le glutamate synaptique est élevé pendant __________
qq millisecondes
La mort neuronale survenant lors d’une stimulation excitotoxique peut résulter de l’un des deux mécanismes ?
Apoptose
Nécrose
Quelle est la voie moléculaire générale de l’excitotoxicité ?
GLUTAMATE augmente le taux de CALCIUM dans les neurones
Ce qui augmente la production de RADICAUX LIBRES
Quel est l’effet de l’augmentation de production radicaux libres ?
Briser l’ADN
endommager les structures protéiques
destruction de la membrane lipidique
Quelle est l’effet de l’augmentation du calcium ?
Exacerbe la fonction des mitochondries (++ radicaux libres)
Active signalisation pour l’apoptose par la relâche de cytochrome c au niveau cytosolique
La libération excessive d’acide arachidonique qui est rapidement dégradé en substances au fort pouvoir _________ qui exacerbe ________
inflammatoire
l’excitotoxicité
Vrai ou faux
La cellule peut annuler le déclenchement de l’apoptose
Faux
Une fois déclenchée, pas de retour en arrière
Vrai ou Faux
L’apoptose est activée seulement en conditions normales
Faux
Elle peut être activée en conditions normales ainsi que pathologiques
Ex condition normale et ex condition pathologique pour l’activation de l’apoptose
Condition normale : maturation des réseaux neuronaux lors du développement
Condition pathologique: Excitotoxicité, maladies neurodégénératives
L’appotose implique des changements caractéristiques de la __________ cellulaire et des voies moléculaires spécifiques (l’activation des ______)
morphologie
caspases
Quelles sont les étapes de l’apoptose ?
Stimulus apoptotique
Corps apoptotiques
Signaux de reconnaissance et phagocytose des corps apoptotiques
Quelles sont les étapes de la nécrose ?
Gonflement cellulaire + organelles
Lyse de la membrane plasmique et fonte des organelles
Quelles sont les deux voies principales d’induction de l’apoptose ?
- Voie extrinsèque (Voie des récepteurs de mort)
2. Voie intrinsèque (voie mitochondriale)
Quelle sont les étapes de la voie extrinsèque ? (5)
Activation des récepteurs Activer caspase 8 Activer caspase 3 Dommage à l'ADN Mort cell
Quelle sont les étapes de la voie intrinsèque ? (5)
Relâche de cytochrome c par le calcium Activer une caspase 9 Activer une caspase 3 Dommage à l'ADN Mort cell
La voie _____ est plus utilisée dans un contexte d’excitotoxicité ?
Voie intrinsèque mitochondriale
La voie des caspases :
augmentation du __
bloque ___ (inhibiteur de __ pour empêcher la formation des ______)
Libération du _____ par les mitochondries
Activer ______
Activer________
Ca2+ Bcl2 Bax Dimères cytochrome c caspase 9 caspase 3
Quelles sont les caractéristiques de l’apoptose ? (3)
Condensation de la chromatine
Fragmentation de l’ADN
Corps apoptotiques (vésicules membranaires)
Quelles sont les deux méthodes qui aident à visualiser les neurones apoptotiques ?
Neu-N rouge, caspase 3 jaune Tunel assay (marque fragmentation de l'ADN)
Quelles sont les causes principales de l’excitotoxicité ? (6)
Ischémie Hypoglycémie Status epilepticus Maladies neurodégénératives Lésions traumatiques Intoxication alimentaire
Quel est le lien entre l’ischémie, hypoglycémie et l’excitotoxcicité ?
Insuffisance d’irrigation sanguine cérébrale
ralentissement de l’élimination de glutamate aux synapses (processus actif qui requiert oxygène et glucose; pompes ATP dépendantes)
Accumulation de glutamate dans les synapses
Quel est le lien entre status epilepticus et excitotoxicité ?
Crises intenses à répétition entrainant une libération massive et prolongée de glutamate
Quel est le lien entre les maladies neurodégénératives et l’excitotoxcicité ? ex de maladies ?
Protéines défectueuses -> libération massive et prolongée de glutamate dans l’Espace extracellulaire
sclérose latérale amyotrophique, schizophrénie, Huntington’s
Quel est le lien entre les lésions traumatiques et l’excitotoxcicité ? (3)
Dommages physiques
- > entrainent une libération massive de glutamate
- > insuffisance d’irrigation sanguine cérébrale ; ralentissement de l’élimination de glutamate
- > inflammation avec activation gliale
Quel est le lien entre l’intoxication alimentaire et l’excitotoxicité ?
Activation des récepteurs kainate qui affecte la transmission synaptique (empoisonnement à l’acide domoique lors d’intoxication aux fruits de mer)
Qu’est ce qu’un athérome ? Quelle sont les conséquences ?
Dépots plaques graisseux ds vx
Réduire transport sang dans le cerveau
Quelles sont les étapes qui mènent à l’excitotoxicité de l’ischémie ? (7)
Blocage de circulation sanguin
Pas O2
Pas de respiration cellulaire aérobic (moins d’ATP)
Malfonctionnement des pompes (Ca2+ ATPase)
augmentation Ca2+ (préS) -> E
augmentation libération glutamate
augmentation Ca2+ (postS) -> E
E= Excitotoxcicité
Quelles sont les conséquences de l’E induite par un AVC(ischémie) ?
Débalancement ionique -> oedème
Activation voie moléculaire apoptose
inflammation
Quel est la définition de status epileptus ?
État de mal épileptique qui survient lorsqu’une crise se poursuit pendant plus de 30 minutes
Comment pouvons nous induire un modèle de status epilepticus ?
Diminution expression Gephyrin (internalisation des R GABA) et des sous unités des récepteurs de GABA
modèle pharmacologique, injection pilocarpine affectent R NMDA et R muscariniques -> augmentation transmission glutamatergique
Vrai ou faux
suite à l’induction du modèle (diminution expression gephyrine), certaines sous unités s’affectent plus tôt, d’autres plus tard
Vrai
Comment le lien entre l’apoptose et le status epilepticus a été révélé T?
Hoe marqueur des neurones
Marquer caspase 9 et 3
Colocaliser pour visulaiser l’apoptose
Quel est le symptôme principal de la sclérose latérale amyotrophique ? Quels sont les gènes principaux impliqués ?
Perte des neurones moteurs -> atrophie musculaire
SOD1, FUS, TDP-43, C9ORF72
Quelle est la principale fonction de l’enzyme SOD1 ?
Protéger la cellule contre le stress oxidatif en tamponnant les radicaux libres
Quels sont les conséquences d’une mutation de SOD1 ?
empêcher le tamponnage des radicaux libres
Perte de transporteurs de glutamate -> accumulation ds la fente synaptique
Que veut dire SOD1 pre-symptom ?
mutation est là sans phénotype exprimé
Quelles sont les formes de mercure ?
Élementaire (ou métallique)
Organique ++
Inorganique
Quelles sont les sources d’exposition du mercure ? (4)
Contamination de nourriture (poisson)
Preservatives des drogues et vaccin
amalgame dentaire
travail
Quels sont les mécanismes de l’excitotoxicité due à l’Exposition au mercure ? (4)
- inhibition du recyclage de glutamate par les astrocytes et inhibition de l’activité glutamine synthétase
- Augmentation de relâche de glutamate
- Inhibition de vesicular glutamate uptake (stockage glut ds vésicules, pas très connu, un peu contradictoire)
- Surexpression et activation des récepteurs NMDA
Quelle est la cause principale d’invalidité et de mortatlité chez les jeunes adultes ?
Traumatisme crâniocérébral TCC
Quelles sont les conséquences d’‘un post TCC sur la structure neuronale ?
moins d’épines dendritiques (moins d’arborisation)
Diminution du nombre de synapses
œdème causé par un débalancement ionique
Quelles sont les conséquences d’ un TTC?
Altérations du réseau :
- Diminution du nombre de synapses
- Diminution de l’arborisation dendritique
- Excitotoxicité
Dommage secondaire :
- Inflammation (Cytokines)
- Mort neuronale (nécrose ou apoptose)
Médiateurs de plasticité : (essayer de récupérer des dommages)
- Gène de réponse immédiate
- Gène de plasticité
- Facteur neurotrophines
Quel est l’équivalent de caspase pour la nécrose ?
Calpain
Quel est le mécanisme de traumatisme cranio-cérébral dans l’excitotoxicité ?
- Dommage de la barrière hématoencéphalique et membranes des cellules - relâche glutamate de cell endommagées
- Pompes ATP dépendantes altéerés - affecter recyclage glut dans la synapses
- Débalancement ionique - augmentation relache glutamate
=> augmentation glutamate extracell => augmentation Ca intracell Activation Calpain Nécrose Inflammation Relâche médiateurs inflammatoires Mort cell
Quelles sont les deux voies par lesquelles l’excitotoxicité active les cellules gliales ?
Voie directe (dépend de glutamate et de l'activation neuronale) Voie indirecte qui est induite par la neuroinflammation (relâche des cytokines)
Quelles sont les effets de la cytokine TNF a au niveau prés? (2)
Affecter transporteurs de glut (EAATs / GLT) -> augmentation glutamate extracellulaire
regulation positive de glutaminase -> +++ production et relâche glutamate)
Quelles sont les effets de la cytokine TNF sur son récepteur TNFR1 au niveau posts ?
Stimulation de l’insertion des R AMPA sur la membrane
ou augmenter internalisation des R GABAa
Augmentation de l’expression de GluR2 lacking AMPA R (perméabilité au calcium)
Vrai ou faux
Les types de cellules gliales qui répondent à une injure sont les astrocytes et la microglie.
Faux
Astrocytes, microglie et oligodendrocytes
Par quels acteurs se fait l’activation des cellules gliales?
Glutamate extracellulaire
Adénosine
Cytokines
Chimiokines
Par quels marqueurs l’activation des cellules gliales est mesurée ?
marqueur pour chaque type de cell gliale
GFAP astrocytes
NG2 Oligodendrocytes
CD1-1b Microglie
Quels sont les rôles des cell gliales ? (2)
Récupération des fonctions neuronales
Nuire à la restauration des connexions neuronales fonctionnelles
Vrai ou faux
Il existe différents types de guérison selon l’endroit (SNP ou SNC) et selon l’espèce (mammifères ou autres)
Vrai
Quelle est l’implication des différents types de guérison ?
Différentes récupérations fonctionnelles
Vrai ou faux
la régénération au niveau du SNP implique des cellules gliales su SNP inhibitrices
Faux
cellules gliales du SNP facilitatrices
Que se passe-t-il après une lésion d’un nerf périphérique ? (3)
Élimination des débris de myéline grâce à des macrophages
Expression des gènes relatifs à la croissance
Cellules de Schwann en prolifération stimulant la régénération de la fibre
Comment se fait la régénération du système nerveux central ?
Élimination de longue durée des débris de myéline
Des facteurs inhibiteurs interrompent l’allongement de l’axone (relâchement des molécules qui inhibent le croissement vers la cible)
Quels sont les différents mécanismes de neuroprotection ? (3)
Mécanismes de rétroaction directement à la synapse (inactivation ou internalisation des récepteurs, diminution de la relâche en pré-synaptique)
Activation de la ‘unfolded protein response’
Activation des facteurs neurotrophique
Quel est le mécanisme de rétroaction directement lié à la synapse étudié ?
Clivage de Neuroligine par ADAM10 et gamma secretase lors d’une activité neuronale prolongée
-> Élimination du connexion synaptique
Comment nous avons pu découvrir que la taux de neuroligine soluble (clivé) augmente proportionellement è la diminution du taux de neuroligine insoluble (membranaire) dans le status epilepsy?
Induction d’un modèle d’épilepsie avec la pilocarpine
Isoler une fraction du cerveau
Centrifugation
Calculer portion soluble et portion insoluble
Quels sont les 3 mécanismes de Unfolder Protein Response (UPR)
Diminuer la traduction
Activation de la transciption des gènes de chapperones
Activation de ERAD (molécules antioxydantes, protection niveau génomique et recycler mal fonctionnement)
Quels sont les principaux gènes responsables des mécanismes de Unfolder Protein Response ?
ATF6 pour atténuer traduction
PERK pour gènes de chapperones
IRE1 pour ERAD
Quel est l’effet d’ajout des drogues qui activent UPR dans un modèle génétique de SLA ?
Réduisent taux de paralysie
Quel est le rôle de neurotrophines ? (3)
Servent à la formation des circuits nerveux (formation des neurites et synapses) -ras
Plasticité dépendante de l’activité - PLC
Survie de cellules - PI 3 kinase
Vrai ou faux
Augmentation du neurotrophine BDNF pendant 48h dans un modèle ischémie puis diminue pour rétablir plasticité synaptique
Faux
pendant environ 24h
Quel est le mécanisme de neuroprotection par BDNF ?
Augmenter le niveau de Bcl-2 (empêcher voie apoptotique) et protège la fonction des mitochondries
