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NSC 2001 > Thème 2 Excitotoxicité > Flashcards

Thème 2 Excitotoxicité Flashcards

1
Q

L’excitotoxicité est la capacité du ______ de détruire les neurones par une transmission _________ prolongée

A

glutamate

excitatrice

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Q

Comment la découverte de l’excitotoxicité a été faite ?

A

Par hasard

Glutamate de sodium donné en nourriture à des souriceaux détruisant les neurones de la rétine

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3
Q

Qui a poursuit les études pour une découverte raffinée de l’excitotoxicité ? quel période ?

A

John W.Olney à la fin des années 1960

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4
Q

Quelles sont les découvertes de Olney ? (3)

A

Région avec mort neuronale pouvant d’étendre à l’ensemble de l’encéphale (ou nous avons des cell glut)
Cellules postS plus affectées
Antagonistes glutamatergiques (R) préviennent mort neuronale

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5
Q

En condition normal, le glutamate synaptique est élevé pendant __________

A

qq millisecondes

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6
Q

La mort neuronale survenant lors d’une stimulation excitotoxique peut résulter de l’un des deux mécanismes ?

A

Apoptose

Nécrose

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7
Q

Quelle est la voie moléculaire générale de l’excitotoxicité ?

A

GLUTAMATE augmente le taux de CALCIUM dans les neurones

Ce qui augmente la production de RADICAUX LIBRES

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8
Q

Quel est l’effet de l’augmentation de production radicaux libres ?

A

Briser l’ADN
endommager les structures protéiques
destruction de la membrane lipidique

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9
Q

Quelle est l’effet de l’augmentation du calcium ?

A

Exacerbe la fonction des mitochondries (++ radicaux libres)

Active signalisation pour l’apoptose par la relâche de cytochrome c au niveau cytosolique

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10
Q

La libération excessive d’acide arachidonique qui est rapidement dégradé en substances au fort pouvoir _________ qui exacerbe ________

A

inflammatoire

l’excitotoxicité

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11
Q

Vrai ou faux

La cellule peut annuler le déclenchement de l’apoptose

A

Faux

Une fois déclenchée, pas de retour en arrière

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12
Q

Vrai ou Faux

L’apoptose est activée seulement en conditions normales

A

Faux

Elle peut être activée en conditions normales ainsi que pathologiques

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13
Q

Ex condition normale et ex condition pathologique pour l’activation de l’apoptose

A

Condition normale : maturation des réseaux neuronaux lors du développement
Condition pathologique: Excitotoxicité, maladies neurodégénératives

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14
Q

L’appotose implique des changements caractéristiques de la __________ cellulaire et des voies moléculaires spécifiques (l’activation des ______)

A

morphologie

caspases

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15
Q

Quelles sont les étapes de l’apoptose ?

A

Stimulus apoptotique
Corps apoptotiques
Signaux de reconnaissance et phagocytose des corps apoptotiques

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16
Q

Quelles sont les étapes de la nécrose ?

A

Gonflement cellulaire + organelles

Lyse de la membrane plasmique et fonte des organelles

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17
Q

Quelles sont les deux voies principales d’induction de l’apoptose ?

A
  1. Voie extrinsèque (Voie des récepteurs de mort)

2. Voie intrinsèque (voie mitochondriale)

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18
Q

Quelle sont les étapes de la voie extrinsèque ? (5)

A 
Activation des récepteurs 
Activer caspase 8 
Activer caspase 3 
Dommage à l'ADN
Mort cell
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19
Q

Quelle sont les étapes de la voie intrinsèque ? (5)

A 
Relâche de cytochrome c par le calcium 
Activer une caspase 9 
Activer une caspase 3 
Dommage à l'ADN
Mort cell
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20
Q

La voie _____ est plus utilisée dans un contexte d’excitotoxicité ?

A

Voie intrinsèque mitochondriale

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21
Q

La voie des caspases :
augmentation du __
bloque ___ (inhibiteur de __ pour empêcher la formation des ______)
Libération du _____ par les mitochondries
Activer ______
Activer________

A 
Ca2+
Bcl2
Bax
Dimères
cytochrome c 
caspase 9 
caspase 3
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22
Q

Quelles sont les caractéristiques de l’apoptose ? (3)

A

Condensation de la chromatine
Fragmentation de l’ADN
Corps apoptotiques (vésicules membranaires)

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23
Q

Quelles sont les deux méthodes qui aident à visualiser les neurones apoptotiques ?

A 
Neu-N rouge, caspase 3 jaune 
Tunel assay (marque fragmentation de l'ADN)
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24
Q

Quelles sont les causes principales de l’excitotoxicité ? (6)

A 
Ischémie 
Hypoglycémie 
Status epilepticus 
Maladies neurodégénératives 
Lésions traumatiques 
Intoxication alimentaire
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25
Quel est le lien entre l'ischémie, hypoglycémie et l'excitotoxcicité ?
Insuffisance d'irrigation sanguine cérébrale ralentissement de l'élimination de glutamate aux synapses (processus actif qui requiert oxygène et glucose; pompes ATP dépendantes) Accumulation de glutamate dans les synapses
26
Quel est le lien entre status epilepticus et excitotoxicité ?
Crises intenses à répétition entrainant une libération massive et prolongée de glutamate
27
Quel est le lien entre les maladies neurodégénératives et l'excitotoxcicité ? ex de maladies ?
Protéines défectueuses -> libération massive et prolongée de glutamate dans l'Espace extracellulaire sclérose latérale amyotrophique, schizophrénie, Huntington's
28
Quel est le lien entre les lésions traumatiques et l'excitotoxcicité ? (3)
Dommages physiques - > entrainent une libération massive de glutamate - > insuffisance d'irrigation sanguine cérébrale ; ralentissement de l'élimination de glutamate - > inflammation avec activation gliale
29
Quel est le lien entre l'intoxication alimentaire et l'excitotoxicité ?
Activation des récepteurs kainate qui affecte la transmission synaptique (empoisonnement à l'acide domoique lors d'intoxication aux fruits de mer)
30
Qu'est ce qu'un athérome ? Quelle sont les conséquences ?
Dépots plaques graisseux ds vx | Réduire transport sang dans le cerveau
31
Quelles sont les étapes qui mènent à l'excitotoxicité de l'ischémie ? (7)
Blocage de circulation sanguin Pas O2 Pas de respiration cellulaire aérobic (moins d'ATP) Malfonctionnement des pompes (Ca2+ ATPase) augmentation Ca2+ (préS) -> E augmentation libération glutamate augmentation Ca2+ (postS) -> E E= Excitotoxcicité
32
Quelles sont les conséquences de l'E induite par un AVC(ischémie) ?
Débalancement ionique -> oedème Activation voie moléculaire apoptose inflammation
33
Quel est la définition de status epileptus ?
État de mal épileptique qui survient lorsqu'une crise se poursuit pendant plus de 30 minutes
34
Comment pouvons nous induire un modèle de status epilepticus ?
Diminution expression Gephyrin (internalisation des R GABA) et des sous unités des récepteurs de GABA modèle pharmacologique, injection pilocarpine affectent R NMDA et R muscariniques -> augmentation transmission glutamatergique
35
Vrai ou faux suite à l'induction du modèle (diminution expression gephyrine), certaines sous unités s'affectent plus tôt, d'autres plus tard
Vrai
36
Comment le lien entre l'apoptose et le status epilepticus a été révélé T?
Hoe marqueur des neurones Marquer caspase 9 et 3 Colocaliser pour visulaiser l'apoptose
37
Quel est le symptôme principal de la sclérose latérale amyotrophique ? Quels sont les gènes principaux impliqués ?
Perte des neurones moteurs -> atrophie musculaire | SOD1, FUS, TDP-43, C9ORF72
38
Quelle est la principale fonction de l'enzyme SOD1 ?
Protéger la cellule contre le stress oxidatif en tamponnant les radicaux libres
39
Quels sont les conséquences d'une mutation de SOD1 ?
empêcher le tamponnage des radicaux libres | Perte de transporteurs de glutamate -> accumulation ds la fente synaptique
40
Que veut dire SOD1 pre-symptom ?
mutation est là sans phénotype exprimé
41
Quelles sont les formes de mercure ?
Élementaire (ou métallique) Organique ++ Inorganique
42
Quelles sont les sources d'exposition du mercure ? (4)
Contamination de nourriture (poisson) Preservatives des drogues et vaccin amalgame dentaire travail
43
Quels sont les mécanismes de l'excitotoxicité due à l'Exposition au mercure ? (4)
1. inhibition du recyclage de glutamate par les astrocytes et inhibition de l'activité glutamine synthétase 2. Augmentation de relâche de glutamate 3. Inhibition de vesicular glutamate uptake (stockage glut ds vésicules, pas très connu, un peu contradictoire) 4. Surexpression et activation des récepteurs NMDA
44
Quelle est la cause principale d'invalidité et de mortatlité chez les jeunes adultes ?
Traumatisme crâniocérébral TCC
45
Quelles sont les conséquences d''un post TCC sur la structure neuronale ?
moins d'épines dendritiques (moins d'arborisation) Diminution du nombre de synapses œdème causé par un débalancement ionique
46
Quelles sont les conséquences d' un TTC?
Altérations du réseau : - Diminution du nombre de synapses - Diminution de l’arborisation dendritique - Excitotoxicité Dommage secondaire : - Inflammation (Cytokines) - Mort neuronale (nécrose ou apoptose) Médiateurs de plasticité : (essayer de récupérer des dommages) - Gène de réponse immédiate - Gène de plasticité - Facteur neurotrophines
47
Quel est l'équivalent de caspase pour la nécrose ?
Calpain
48
Quel est le mécanisme de traumatisme cranio-cérébral dans l'excitotoxicité ?
1. Dommage de la barrière hématoencéphalique et membranes des cellules - relâche glutamate de cell endommagées 2. Pompes ATP dépendantes altéerés - affecter recyclage glut dans la synapses 3. Débalancement ionique - augmentation relache glutamate ``` => augmentation glutamate extracell => augmentation Ca intracell Activation Calpain Nécrose Inflammation Relâche médiateurs inflammatoires Mort cell ```
49
Quelles sont les deux voies par lesquelles l'excitotoxicité active les cellules gliales ?
``` Voie directe (dépend de glutamate et de l'activation neuronale) Voie indirecte qui est induite par la neuroinflammation (relâche des cytokines) ```
50
Quelles sont les effets de la cytokine TNF a au niveau prés? (2)
Affecter transporteurs de glut (EAATs / GLT) -> augmentation glutamate extracellulaire regulation positive de glutaminase -> +++ production et relâche glutamate)
51
Quelles sont les effets de la cytokine TNF sur son récepteur TNFR1 au niveau posts ?
Stimulation de l'insertion des R AMPA sur la membrane ou augmenter internalisation des R GABAa Augmentation de l'expression de GluR2 lacking AMPA R (perméabilité au calcium)
52
Vrai ou faux | Les types de cellules gliales qui répondent à une injure sont les astrocytes et la microglie.
Faux | Astrocytes, microglie et oligodendrocytes
53
Par quels acteurs se fait l'activation des cellules gliales?
Glutamate extracellulaire Adénosine Cytokines Chimiokines
54
Par quels marqueurs l'activation des cellules gliales est mesurée ? marqueur pour chaque type de cell gliale
GFAP astrocytes NG2 Oligodendrocytes CD1-1b Microglie
55
Quels sont les rôles des cell gliales ? (2)
Récupération des fonctions neuronales | Nuire à la restauration des connexions neuronales fonctionnelles
56
Vrai ou faux | Il existe différents types de guérison selon l'endroit (SNP ou SNC) et selon l'espèce (mammifères ou autres)
Vrai
57
Quelle est l'implication des différents types de guérison ?
Différentes récupérations fonctionnelles
58
Vrai ou faux | la régénération au niveau du SNP implique des cellules gliales su SNP inhibitrices
Faux | cellules gliales du SNP facilitatrices
59
Que se passe-t-il après une lésion d'un nerf périphérique ? (3)
Élimination des débris de myéline grâce à des macrophages Expression des gènes relatifs à la croissance Cellules de Schwann en prolifération stimulant la régénération de la fibre
60
Comment se fait la régénération du système nerveux central ?
Élimination de longue durée des débris de myéline Des facteurs inhibiteurs interrompent l'allongement de l'axone (relâchement des molécules qui inhibent le croissement vers la cible)
61
Quels sont les différents mécanismes de neuroprotection ? (3)
Mécanismes de rétroaction directement à la synapse (inactivation ou internalisation des récepteurs, diminution de la relâche en pré-synaptique) Activation de la 'unfolded protein response' Activation des facteurs neurotrophique
62
Quel est le mécanisme de rétroaction directement lié à la synapse étudié ?
Clivage de Neuroligine par ADAM10 et gamma secretase lors d'une activité neuronale prolongée -> Élimination du connexion synaptique
63
Comment nous avons pu découvrir que la taux de neuroligine soluble (clivé) augmente proportionellement è la diminution du taux de neuroligine insoluble (membranaire) dans le status epilepsy?
Induction d'un modèle d'épilepsie avec la pilocarpine Isoler une fraction du cerveau Centrifugation Calculer portion soluble et portion insoluble
64
Quels sont les 3 mécanismes de Unfolder Protein Response (UPR)
Diminuer la traduction Activation de la transciption des gènes de chapperones Activation de ERAD (molécules antioxydantes, protection niveau génomique et recycler mal fonctionnement)
65
Quels sont les principaux gènes responsables des mécanismes de Unfolder Protein Response ?
ATF6 pour atténuer traduction PERK pour gènes de chapperones IRE1 pour ERAD
66
Quel est l'effet d'ajout des drogues qui activent UPR dans un modèle génétique de SLA ?
Réduisent taux de paralysie
67
Quel est le rôle de neurotrophines ? (3)
Servent à la formation des circuits nerveux (formation des neurites et synapses) -ras Plasticité dépendante de l'activité - PLC Survie de cellules - PI 3 kinase
68
Vrai ou faux | Augmentation du neurotrophine BDNF pendant 48h dans un modèle ischémie puis diminue pour rétablir plasticité synaptique
Faux | pendant environ 24h
69
Quel est le mécanisme de neuroprotection par BDNF ?
Augmenter le niveau de Bcl-2 (empêcher voie apoptotique) et protège la fonction des mitochondries

NSC 2001 (12 decks)

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