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NSC 2001 > Thème 2 Excitotoxicité > Flashcards

Thème 2 Excitotoxicité Flashcards

1
Q

L’excitotoxicité est la capacité du ______ de détruire les neurones par une transmission _________ prolongée

A

glutamate

excitatrice

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Q

Comment la découverte de l’excitotoxicité a été faite ?

A

Par hasard

Glutamate de sodium donné en nourriture à des souriceaux détruisant les neurones de la rétine

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3
Q

Qui a poursuit les études pour une découverte raffinée de l’excitotoxicité ? quel période ?

A

John W.Olney à la fin des années 1960

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4
Q

Quelles sont les découvertes de Olney ? (3)

A

Région avec mort neuronale pouvant d’étendre à l’ensemble de l’encéphale (ou nous avons des cell glut)
Cellules postS plus affectées
Antagonistes glutamatergiques (R) préviennent mort neuronale

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5
Q

En condition normal, le glutamate synaptique est élevé pendant __________

A

qq millisecondes

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6
Q

La mort neuronale survenant lors d’une stimulation excitotoxique peut résulter de l’un des deux mécanismes ?

A

Apoptose

Nécrose

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7
Q

Quelle est la voie moléculaire générale de l’excitotoxicité ?

A

GLUTAMATE augmente le taux de CALCIUM dans les neurones

Ce qui augmente la production de RADICAUX LIBRES

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8
Q

Quel est l’effet de l’augmentation de production radicaux libres ?

A

Briser l’ADN
endommager les structures protéiques
destruction de la membrane lipidique

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9
Q

Quelle est l’effet de l’augmentation du calcium ?

A

Exacerbe la fonction des mitochondries (++ radicaux libres)

Active signalisation pour l’apoptose par la relâche de cytochrome c au niveau cytosolique

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10
Q

La libération excessive d’acide arachidonique qui est rapidement dégradé en substances au fort pouvoir _________ qui exacerbe ________

A

inflammatoire

l’excitotoxicité

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11
Q

Vrai ou faux

La cellule peut annuler le déclenchement de l’apoptose

A

Faux

Une fois déclenchée, pas de retour en arrière

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12
Q

Vrai ou Faux

L’apoptose est activée seulement en conditions normales

A

Faux

Elle peut être activée en conditions normales ainsi que pathologiques

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13
Q

Ex condition normale et ex condition pathologique pour l’activation de l’apoptose

A

Condition normale : maturation des réseaux neuronaux lors du développement
Condition pathologique: Excitotoxicité, maladies neurodégénératives

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14
Q

L’appotose implique des changements caractéristiques de la __________ cellulaire et des voies moléculaires spécifiques (l’activation des ______)

A

morphologie

caspases

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15
Q

Quelles sont les étapes de l’apoptose ?

A

Stimulus apoptotique
Corps apoptotiques
Signaux de reconnaissance et phagocytose des corps apoptotiques

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16
Q

Quelles sont les étapes de la nécrose ?

A

Gonflement cellulaire + organelles

Lyse de la membrane plasmique et fonte des organelles

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17
Q

Quelles sont les deux voies principales d’induction de l’apoptose ?

A
  1. Voie extrinsèque (Voie des récepteurs de mort)

2. Voie intrinsèque (voie mitochondriale)

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18
Q

Quelle sont les étapes de la voie extrinsèque ? (5)

A 
Activation des récepteurs 
Activer caspase 8 
Activer caspase 3 
Dommage à l'ADN
Mort cell
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19
Q

Quelle sont les étapes de la voie intrinsèque ? (5)

A 
Relâche de cytochrome c par le calcium 
Activer une caspase 9 
Activer une caspase 3 
Dommage à l'ADN
Mort cell
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20
Q

La voie _____ est plus utilisée dans un contexte d’excitotoxicité ?

A

Voie intrinsèque mitochondriale

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21
Q

La voie des caspases :
augmentation du __
bloque ___ (inhibiteur de __ pour empêcher la formation des ______)
Libération du _____ par les mitochondries
Activer ______
Activer________

A 
Ca2+
Bcl2
Bax
Dimères
cytochrome c 
caspase 9 
caspase 3
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22
Q

Quelles sont les caractéristiques de l’apoptose ? (3)

A

Condensation de la chromatine
Fragmentation de l’ADN
Corps apoptotiques (vésicules membranaires)

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23
Q

Quelles sont les deux méthodes qui aident à visualiser les neurones apoptotiques ?

A 
Neu-N rouge, caspase 3 jaune 
Tunel assay (marque fragmentation de l'ADN)
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24
Q

Quelles sont les causes principales de l’excitotoxicité ? (6)

A 
Ischémie 
Hypoglycémie 
Status epilepticus 
Maladies neurodégénératives 
Lésions traumatiques 
Intoxication alimentaire
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25
Q

Quel est le lien entre l’ischémie, hypoglycémie et l’excitotoxcicité ?

A

Insuffisance d’irrigation sanguine cérébrale

ralentissement de l’élimination de glutamate aux synapses (processus actif qui requiert oxygène et glucose; pompes ATP dépendantes)

Accumulation de glutamate dans les synapses

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26
Q

Quel est le lien entre status epilepticus et excitotoxicité ?

A

Crises intenses à répétition entrainant une libération massive et prolongée de glutamate

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27
Q

Quel est le lien entre les maladies neurodégénératives et l’excitotoxcicité ? ex de maladies ?

A

Protéines défectueuses -> libération massive et prolongée de glutamate dans l’Espace extracellulaire

sclérose latérale amyotrophique, schizophrénie, Huntington’s

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28
Q

Quel est le lien entre les lésions traumatiques et l’excitotoxcicité ? (3)

A

Dommages physiques

  • > entrainent une libération massive de glutamate
  • > insuffisance d’irrigation sanguine cérébrale ; ralentissement de l’élimination de glutamate
  • > inflammation avec activation gliale
29
Q

Quel est le lien entre l’intoxication alimentaire et l’excitotoxicité ?

A

Activation des récepteurs kainate qui affecte la transmission synaptique (empoisonnement à l’acide domoique lors d’intoxication aux fruits de mer)

30
Q

Qu’est ce qu’un athérome ? Quelle sont les conséquences ?

A

Dépots plaques graisseux ds vx

Réduire transport sang dans le cerveau

31
Q

Quelles sont les étapes qui mènent à l’excitotoxicité de l’ischémie ? (7)

A

Blocage de circulation sanguin
Pas O2
Pas de respiration cellulaire aérobic (moins d’ATP)
Malfonctionnement des pompes (Ca2+ ATPase)
augmentation Ca2+ (préS) -> E
augmentation libération glutamate
augmentation Ca2+ (postS) -> E

E= Excitotoxcicité

32
Q

Quelles sont les conséquences de l’E induite par un AVC(ischémie) ?

A

Débalancement ionique -> oedème
Activation voie moléculaire apoptose
inflammation

33
Q

Quel est la définition de status epileptus ?

A

État de mal épileptique qui survient lorsqu’une crise se poursuit pendant plus de 30 minutes

34
Q

Comment pouvons nous induire un modèle de status epilepticus ?

A

Diminution expression Gephyrin (internalisation des R GABA) et des sous unités des récepteurs de GABA
modèle pharmacologique, injection pilocarpine affectent R NMDA et R muscariniques -> augmentation transmission glutamatergique

35
Q

Vrai ou faux
suite à l’induction du modèle (diminution expression gephyrine), certaines sous unités s’affectent plus tôt, d’autres plus tard

A

Vrai

36
Q

Comment le lien entre l’apoptose et le status epilepticus a été révélé T?

A

Hoe marqueur des neurones
Marquer caspase 9 et 3
Colocaliser pour visulaiser l’apoptose

37
Q

Quel est le symptôme principal de la sclérose latérale amyotrophique ? Quels sont les gènes principaux impliqués ?

A

Perte des neurones moteurs -> atrophie musculaire

SOD1, FUS, TDP-43, C9ORF72

38
Q

Quelle est la principale fonction de l’enzyme SOD1 ?

A

Protéger la cellule contre le stress oxidatif en tamponnant les radicaux libres

39
Q

Quels sont les conséquences d’une mutation de SOD1 ?

A

empêcher le tamponnage des radicaux libres

Perte de transporteurs de glutamate -> accumulation ds la fente synaptique

40
Q

Que veut dire SOD1 pre-symptom ?

A

mutation est là sans phénotype exprimé

41
Q

Quelles sont les formes de mercure ?

A

Élementaire (ou métallique)
Organique ++
Inorganique

42
Q

Quelles sont les sources d’exposition du mercure ? (4)

A

Contamination de nourriture (poisson)
Preservatives des drogues et vaccin
amalgame dentaire
travail

43
Q

Quels sont les mécanismes de l’excitotoxicité due à l’Exposition au mercure ? (4)

A
  1. inhibition du recyclage de glutamate par les astrocytes et inhibition de l’activité glutamine synthétase
  2. Augmentation de relâche de glutamate
  3. Inhibition de vesicular glutamate uptake (stockage glut ds vésicules, pas très connu, un peu contradictoire)
  4. Surexpression et activation des récepteurs NMDA
44
Q

Quelle est la cause principale d’invalidité et de mortatlité chez les jeunes adultes ?

A

Traumatisme crâniocérébral TCC

45
Q

Quelles sont les conséquences d’‘un post TCC sur la structure neuronale ?

A

moins d’épines dendritiques (moins d’arborisation)
Diminution du nombre de synapses
œdème causé par un débalancement ionique

46
Q

Quelles sont les conséquences d’ un TTC?

A

Altérations du réseau :

  • Diminution du nombre de synapses
  • Diminution de l’arborisation dendritique
  • Excitotoxicité

Dommage secondaire :

  • Inflammation (Cytokines)
  • Mort neuronale (nécrose ou apoptose)

Médiateurs de plasticité : (essayer de récupérer des dommages)

  • Gène de réponse immédiate
  • Gène de plasticité
  • Facteur neurotrophines
47
Q

Quel est l’équivalent de caspase pour la nécrose ?

A

Calpain

48
Q

Quel est le mécanisme de traumatisme cranio-cérébral dans l’excitotoxicité ?

A
  1. Dommage de la barrière hématoencéphalique et membranes des cellules - relâche glutamate de cell endommagées
  2. Pompes ATP dépendantes altéerés - affecter recyclage glut dans la synapses
  3. Débalancement ionique - augmentation relache glutamate
=> augmentation glutamate extracell => augmentation Ca intracell 
Activation Calpain 
Nécrose 
Inflammation 
Relâche médiateurs inflammatoires 
Mort cell
49
Q

Quelles sont les deux voies par lesquelles l’excitotoxicité active les cellules gliales ?

A 
Voie directe (dépend de glutamate et de l'activation neuronale)
Voie indirecte qui est induite par la neuroinflammation (relâche des cytokines)
50
Q

Quelles sont les effets de la cytokine TNF a au niveau prés? (2)

A

Affecter transporteurs de glut (EAATs / GLT) -> augmentation glutamate extracellulaire
regulation positive de glutaminase -> +++ production et relâche glutamate)

51
Q

Quelles sont les effets de la cytokine TNF sur son récepteur TNFR1 au niveau posts ?

A

Stimulation de l’insertion des R AMPA sur la membrane
ou augmenter internalisation des R GABAa

Augmentation de l’expression de GluR2 lacking AMPA R (perméabilité au calcium)

52
Q

Vrai ou faux

Les types de cellules gliales qui répondent à une injure sont les astrocytes et la microglie.

A

Faux

Astrocytes, microglie et oligodendrocytes

53
Q

Par quels acteurs se fait l’activation des cellules gliales?

A

Glutamate extracellulaire
Adénosine
Cytokines
Chimiokines

54
Q

Par quels marqueurs l’activation des cellules gliales est mesurée ?
marqueur pour chaque type de cell gliale

A

GFAP astrocytes
NG2 Oligodendrocytes
CD1-1b Microglie

55
Q

Quels sont les rôles des cell gliales ? (2)

A

Récupération des fonctions neuronales

Nuire à la restauration des connexions neuronales fonctionnelles

56
Q

Vrai ou faux

Il existe différents types de guérison selon l’endroit (SNP ou SNC) et selon l’espèce (mammifères ou autres)

A

Vrai

57
Q

Quelle est l’implication des différents types de guérison ?

A

Différentes récupérations fonctionnelles

58
Q

Vrai ou faux

la régénération au niveau du SNP implique des cellules gliales su SNP inhibitrices

A

Faux

cellules gliales du SNP facilitatrices

59
Q

Que se passe-t-il après une lésion d’un nerf périphérique ? (3)

A

Élimination des débris de myéline grâce à des macrophages
Expression des gènes relatifs à la croissance
Cellules de Schwann en prolifération stimulant la régénération de la fibre

60
Q

Comment se fait la régénération du système nerveux central ?

A

Élimination de longue durée des débris de myéline
Des facteurs inhibiteurs interrompent l’allongement de l’axone (relâchement des molécules qui inhibent le croissement vers la cible)

61
Q

Quels sont les différents mécanismes de neuroprotection ? (3)

A

Mécanismes de rétroaction directement à la synapse (inactivation ou internalisation des récepteurs, diminution de la relâche en pré-synaptique)

Activation de la ‘unfolded protein response’

Activation des facteurs neurotrophique

62
Q

Quel est le mécanisme de rétroaction directement lié à la synapse étudié ?

A

Clivage de Neuroligine par ADAM10 et gamma secretase lors d’une activité neuronale prolongée
-> Élimination du connexion synaptique

63
Q

Comment nous avons pu découvrir que la taux de neuroligine soluble (clivé) augmente proportionellement è la diminution du taux de neuroligine insoluble (membranaire) dans le status epilepsy?

A

Induction d’un modèle d’épilepsie avec la pilocarpine
Isoler une fraction du cerveau
Centrifugation
Calculer portion soluble et portion insoluble

64
Q

Quels sont les 3 mécanismes de Unfolder Protein Response (UPR)

A

Diminuer la traduction

Activation de la transciption des gènes de chapperones

Activation de ERAD (molécules antioxydantes, protection niveau génomique et recycler mal fonctionnement)

65
Q

Quels sont les principaux gènes responsables des mécanismes de Unfolder Protein Response ?

A

ATF6 pour atténuer traduction
PERK pour gènes de chapperones
IRE1 pour ERAD

66
Q

Quel est l’effet d’ajout des drogues qui activent UPR dans un modèle génétique de SLA ?

A

Réduisent taux de paralysie

67
Q

Quel est le rôle de neurotrophines ? (3)

A

Servent à la formation des circuits nerveux (formation des neurites et synapses) -ras
Plasticité dépendante de l’activité - PLC
Survie de cellules - PI 3 kinase

68
Q

Vrai ou faux

Augmentation du neurotrophine BDNF pendant 48h dans un modèle ischémie puis diminue pour rétablir plasticité synaptique

A

Faux

pendant environ 24h

69
Q

Quel est le mécanisme de neuroprotection par BDNF ?

A

Augmenter le niveau de Bcl-2 (empêcher voie apoptotique) et protège la fonction des mitochondries

NSC 2001 (12 decks)

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