T2 E TP2- ANOMALIAS CROMOSSOMICAS Flashcards
DOENCAS GENETICAS
multifatoriais
(meningocelo)
monogenicas
(hemofilia)
cromossomica
(trissomia 21)
*cromossomopatias
(chat diz “condição médica ou uma síndrome associada a anormalidades cromossômicas”)
- principal causa genética de “Atraso global do desenvolvimento psicomotor” – AGDPM
- 30 a 40% criancas com atraso desenv psicomotor com cromossoptia (trissomia 21 + freq)
- patologia ocorre p alteracao dosagem genica ou alt estrutura dos genes
a) fenotipo + grave p delecoes q para duplicacoes e p autossomapatias
b) fenotipo depende n genes envolvidos e funcao do produto q codificam
c) alt ocorrem geralmente p heterozigotia
CNVs e anomalias cromossómicas - nomenclatura em evolução
- muitas das alterações estruturais dos cromossomas podem ser descritas como anomalias estruturais do genoma (por exemplo inversões e genes de fusão) e CNVs (deleções e duplicações)
- CNVs mts sao variantes freq na populacao contribuindo p variabilidade normal e p suscetibilidade p doencas complexas
- podem ser variaveis de baixa penentrancia e expressao variavel
- CNV normalmente usado p delecoes ou dup isoladas, intracromossomicas, sendo as que reusltam de anomalias intercromossomicas situacoes em q se prefere nomenclatura classica)
Classificação das cromossomopatias
1 O tipo de anomalia;
2. A sua origem;
3. O impacto no fenótipo.
TIPO DE ANOMALIA
numericas
- poliploidias (69, XXX; 92 XXXY)
- aneuploidias (trissomia, turner…)
acontecem de novo, n estudar progenitores
estruturais
- intercromossomicas (translocacoes…)
- intra (delecoes, dup, inversoes, isocromossoma, cromossoma em anel)
- podem ser herdadas, necessario estudar pais
ORIGEM
de novo
- maioria
- pais saudaveis
- origem em anomalias meioticas de um progenitor ou mitoticas do embriao (mosaicos)
- baixo risco recorrencia
- recorrencia explicada p mosaico gonadal e tendencia materna fenomenos de para nao disjuncao meiotica
herdadas
- raras
- um progenitor e portador de anomalia cromossomica estrutural e equilibrada
- progenitor mosaico com baixa % cels com cariotipo normal
- caso de microdelecoes/microduplicacoes com exp variavel e penetrancia incompleta, progenitor pode ter mesma anomalia que o descendente
- risco recorrencia 0-100%
IMPACTO NO FENOTIPO
equilibradas
- sem perda ou ganho de material genetico importante
- fenotipo normal
- pode ocorrer abortos de repeticao, infertilidade, risco anomalias descendencia
Desiquilibradas
- perda ou ganho imp
- anomalias fenotipo + evidentes qnt + extensa a alt
CROMOSSOMOPATIAS ESTRUTURAIS: MECANISMOS
- rotura (pontos de quebra) e recombinação (recombinação homóloga não alélica) facilitada pela existência de sequências repetitivas e com homologias
a) translocacao reciproca
b) translocacao robertsoniana
c) insercao
d) inversao pericentrica e paracentrica
Cromossomopatias estruturais intracromossómicas
a) isocromossoma
b) cromossoma em anel
c) delecoes (terminais e intersticiais)
d) duplicacoes
Há risco para a descendência das anomalias estruturais equilibradas?
(sim)
- formacao de gametas desiquilibrados na origem de descendentes com anomalias e abortamentos de repeticao
- só minoria de zigotos desiquilibrados e viavel
- metade descendentes saudaveis tem mm anomalia equilibrada do progenitor
Risco de anomalias desequilibradas na descendência de pais portadores de anomalias equilibradas
- translocações robertsonianas equilibradas, o risco de anomalias na descendência é significativamente superior quando a portadora é a mãe
- progenitores portadores de translocações robertsonianas envolvendo os cromossomas 14 e 15 há risco de anomalias na descendência por DUP em descendentes com cariótipo normal ou equilibrado (risco < 0,5%)
- (tabela pg 7)
Quando suspeitar de uma patologia cromossómica?
- Abortamentos espontâneos do 1.º trimestre;
Sinais de alarme durante a gravidez:
2. Anomalias morfológicas na ecografia fetal, sobretudo se múltiplas;
3. Rastreio das aneuploidias fetais compatível com risco elevado de trissomia 21, 13 ou 18;
4. Alteração do padrão de crescimento intrauterino;
5. Morte fetal – pode ser de causa cromossómica;
Após o nascimento:
6. Fenótipo sugestivo;
7. Por vezes, o diagnóstico só se coloca na adolescência ou na idade adulta;
8. Fenótipo normal com dificuldades reprodutivas;
9. Anomalias do neurodesenvolvimento
1) Abortamentos espontâneos do 1.º trimestre
- principal causa são cromossomopatias
- abortos espontâneos com anonamias cromossomicas – 50%
(50 trissomias, 20 monossomias…) - trissomias 16 anomalias + freq abortos 1 trimestre
- outras causas de aborto: infecoes maternas (parvovirus…)
- antecedente de 1 aborto espontâneo do 1 trimestre de gravidez, nao estudado, por si so nao é um fator de risco de cromossomopatias p gravidezes consequentes
2 Anomalias morfológicas na ecografia fetal, sobretudo se múltiplas
Perante uma anomalia major/sugestiva
- pesquisar a etiologia - realizar um DPN invasivo
- pesquisar causas cromossómicas p array e excluir triploidia
- se (-), pesquisar doença monogénicas por exoma/genoma (NGS)
risco cromossopatia presenca de anomalia fetal isolada ou associada a outras anomalias
- maior quando as anomalias são múltiplas
- anomalias isoladas são frequentemente de etiologia multifatorial
- Algumas anomalias são mais frequentes em determinadas cromossomopatias sugerindo o diagnóstico
- Há causas não cromossómicas para as anomalias congénitas
associacao anomalias cardiacas e cromossopatias
- freq associadas
- Cerca de 20% dos casos de anomalias cardíacas fetais associam-se a cromossomopatias
- + freq trissomias 21 e 18 e microdelecao 22q11 (sindroma DIGeorge)
- há doenças de etiologia monogénica cujas manifestações incluem cardiopatias congénitas
3Rastreio das aneuploidias fetais compatível com risco elevado de trissomia 21, 13 ou 18
4 Alteração do padrão de crescimento intrauterino
(Quando estamos perante uma restrição do crescimento intra-uterino (RCIU) simétrico – de instalação precoce e com dano neurológico mais provável)
Avaliacao
Diâmetro biparietal;
Perímetro cefálico;
Comprimento do fémur;
Perímetro abdominal.
Restrição do crescimento intrauterino (RCIU)
- diagnostico com fetos constitucionalmente pequenos
- CAUSAS NAO GENETICAS: doencas maternas, causas placentares
- CAUSAS GENETICAS: anomalias cromossómicas, doencas monogénicas, sindromas associados a loci com imprinting
- CAUSAS CROMOSSOMICAS (avaliacao com array HCG)
a) 19%
b) 29,4% fetos com malformacoes e 6 a 9 & sem
c) mosaico confinado placenta
5 Morte fetal – pode ser de causa cromossómica
- anomalias cromossómicas em 8 a 13% (> a 20% na presença de anomalias anatómicas ou do crescimento e 4,6% na ausência de anomalias)
- necessário fazer estudos anatómicos, microbiológicos, histológicos e genéticos
- anomalias responsaveis
a) 25 a 60% mortes perinatais
b) 15% anomalias congenitas major (pricipals causa morte infancia)
6 fenotipo sugestivo
carac freq
- manif precoces
- “Atraso global do desenvolvimento psicomotor” (até aos 5 anos) e “défice do desenvolvimento intelectual”;
- alt neurologicas
- Anomalias morfológicas externas múltiplas (dismorfia facial; anomalias do esqueleto…)
- Anomalias morfológicas internas múltiplas (cardíacas, do SNC…)
!! freq anomalias multiplas
7 Por vezes, o diagnóstico só se coloca na adolescência ou na idade adulta
(heterocromossomopatias)
(sem defice intelectual significativo)
- Anomalias do crescimento
- Impuberismo ( anoguidade sexual, menopausa precoce, impotencia…)
