T11- Fibrosis Quística Flashcards
¿Qué es la fibrosis quística?
Enfermedad congénita autosómica recesiva que provoca la acumulación de moco espeso y pegajoso en los pulmones, páncreas, hígado, tubo digestivo.
Es monogénica y multisistémica.
Hay una mutación en el gen CFTR, por lo que no se sintetiza la proteína CFTR.
Antiguamente si el niño sabía a sal se iba a morir.
> raza caucásica, < afroamericana y asiática.
¿Cómo funciona la proteína CFTR?
Esta proteína se inserta en la membrana plasmática y permite el transporte de cloro. Tiene 2 dominios transmembrana, cada uno con 6 hélices alfa y con la capacidad de unir nucleótidos; también tiene un dominio regulador, los otros 2 dominios se activan por la fosforilación de este dominio mediante la PKA. Cuando esto pasa, los otros 2 dominios cambian su conformación (provocado por la dimerización y la unión de ATP) y permiten el paso de cloro.
Además, está proteína también regula indirectamente el transporte de iones Na y K y el agua para compensar el cambio de iones cloro de un lado a otro de la membrana → equilibrio electrolítico.
¿Cuál es el mecanismo de acción de la proteína CFTR en los pulmones?
En situación normal, las células epiteliales tienen esta proteína, y los cloros salen a fuera de la célula y el sodio y el agua entran. En situación de fibrosis quística no funciona o desaparece esta proteína, por lo que el cloro se acumula en las células epiteliales (no puede salir), además de entrar sodio y agua para compensar de forma masiva,. Esto provoca que el moco esté deshidratado (masiva entrada de agua), que sea viscoso y provoque que se queden atrapados los patógenos (es como un campo nutritivo, produce una proliferación de los patógenos (función opuesta a un estado normal)).
¿Cuál es el mecanismo de acción de la proteína CFTR en los conductos sudoríparos?
El cloro que ha salido es capaz de volver a entrar (evita perder muchos electrolitos al sudar), pero no puede entrar, igual que el sodio, por lo que se acumula cloruro sódico en el espacio extracelular.
Reabsorción de cloro disminuida –> sudor salado.
¿Cómo afecta la deficiencia de esta proteína a los diferentes órganos?
Páncreas –> no se puede verter el jugo pancreático, por lo que no se favorece la digestión y la absorción –> malabsorción general.
Pulmón –> provoca infecciones por la presencia del moco viscoso que atrapa patógenos.
Hígado –> no se forma adecuadamente la bilis, por lo que bloquea las vías biliares y lesiona tejidos adyacentes creando una cirrosis.
Glándulas sudoríparas –> pérdida de cloruro sódico.
Conductos deferentes –> no permite el paso de los espermatozoides –> infertilidad.
¿Cuáles son los síntomas clínicos de la fibrosis quística?
Enfermedad pulmonar –> tos crónica, colonización con patógenos S. Aureus y P. Aeruginosa, obstrucción aérea.
Enfermedad gastrointestinal –> insuficiencia pancreática, pancreatitis, enfermedad hepática, cirrosis.
Sudor salado con alcalosis metabólica (el que no se transporte el cloro, desequilibra los demás electrolitos y provoca alcalosis).
Infertilidad en los varones por azoospermia.
Dedos de tambor → al haber alteraciones pulmonares, no llegaba suficiente oxígeno a las falanges distales y provoca esta alteración.
¿Cuáles son las diferentes mutaciones que se pueden producir en el gen CFTR?
Pérdida de síntesis –> muy agresivo pq no hay nada de proteína.
Fallo en el transporte y plegamiento –> se sintetiza la estructura primaria relativamente similar a la de la proteína, pero hay un fallo en su transporte y plegamiento. Tiene una gran incidencia.
Alteración en la conductancia –> la proteína es capaz de insertarse en la membrana pero no es completamente funcional, no es capaz de conducir correctamente los iones cloro a través de su canal.
¿Cuándo es más grave la enfermedad?
Cuando se pierde el exón 9.
Las mutaciones han generado 6 clases según el tipo de mutación que haya aparecido, ¿cuáles son?
Clase 1 –> no se expresa la proteína, no hay síntesis.
Clase 2 –> se sintetiza una proteína pero hay un defecto en el procesamiento y transporte a la membrana.
Clase 3 –> la proteína se inserta en la membrana, pero su dominio regulador no se activa y no funciona.
Clase 4 –> la proteína se inserta en la membrana pero hay una disminución en la conducción.
Clase 5 –> hay síntesis pero reducida, hay poca proteína, no es suficiente.
Clase 6 –> se sintetiza una proteína muy inestable, por lo que se degrada con mucha facilidad, la renovación está más acelerada.
¿Sólo la función pancreática se correlaciona con el tipo de mutación?
Sí, las más graves son las 3 primeras clases, que producen insuficiencia pancreática, las 4 y 5 son más leves (suficiencia pancreática).
¿Cuáles son los factores que influyen en la gravedad de la enfermedad?
Factores ambientales –> estado nutricional, edad en que comienzan las infecciones pulmonares, aumento de temperatura ambiental, fiebre, ejercicio físico, estrés, vómitos o diarrea –> deshidratación con alcalosis metabólica (hipocloremia).
Otros genes.
Mutaciones.
¿Cuál es la mutación más frecuente?
La es la de la fenilalanina en la posición 508 (ΔF508), que afecta a la glicosilación y al plegamiento correcto de la proteína.
La proteína no esta glicosilada y queda retenida en el retículo endoplásmico asociada a dos chaperoninas, que la conducen al sistema de degradación ubiquitin-proteosoma.
¿Qué pasa si los individuos tienen las 2 copias de la mutación ΔF508? ¿Y los que tienen solo una?
No pueden reproducirse.
Son los llamados ventajosos evolutivos, evitan la deshidratación, aumentando la probabilidad de supervivencia. Por otro lado, impiden que la toxina del tifus provoque la migración de moléculas de CFTR hacia la superficie apical.
¿Cómo se diagnostica la fibrosis quística?
Pruebas de sudor –> se determina la cantidad de cloruro en el sudor.
Análisis de sangre –> se determinan posibles mutaciones en el gen CFTR y la existencia de infecciones.
Pruebas de función pulmonar –> se mide la capacidad pulmonar para realizar el intercambio gaseoso.
Radiografías de tórax –> para ver si las vías respiratorias están dañadas por la infección e inflamación.
Cultivos de esputo –> el paciente tose y se hace un cultivo para ver si hay infección.
Exámenes de heces –> para medir la eliminación de grasas en las heces.
Pruebas de función pancreática –> ver si el tripsinógeno inmunoreactivo (TIR) está muy elevado.
¿Cuál es el tratamiento para la fibrosis quística?
Drenaje postural (eliminación de secreciones), antibióticos (infecciones), aerosoles con DNAsa (disminuyen la viscosidad), enzimas pancreáticas para favorecer la absorción intestinal y agua en las épocas de calor, aparatos de ventilación mecánica (despeje de moco excesivo en las vías) y terapia génica.
