T-Celler (irisolovsson quizlet) Flashcards
Vad är den principiella skillnaden mellan hur TCR och BCR känner igen antigen?
TCR känner endast igen antigen presenterat på MHC klass I eller II.
BCR känner igen antigen i sin naturliga form (ej processat)
Vad är t-cellernas huvudsakliga uppgift och vilka huvudtyper av t-celler finns det?
T-celler behövs för induktion och genomförande av antigen-specifika immunförsvar. “Dirigenter” av den immunologiska orkestern:
Alla t-celler har en TCR, som kan variera mellan celler. På samma sätt som vid antikroppsbildningen bildas TCR från rekombinationsprocesser och får därmed många olika specificiteter.
Receptorns CD3-komplex är dock identiskt på alla t-celler och kan använads som markör.
CD4+ T-hjälparceller (Th)
- Känner igen och binder MHC-II + peptid via sin TCR
- Hjälper B-celler att aktiveras och börja producera antikroppar mot tymusberoende antigen
- Hjälper naiva CTL att aktiveras
- Producerar cytokiner som styr immunförsvaret till Th1, Th2 eller Th17
CD8+ cytotoxiska T-celler (CTL)
- Känner igen och binder MHC-I + peptid via sin TCR
- Dödar infekterade målceller genom frisättning av perforiner och granzymer.
Redogör övergripande för t-cellernas utveckling.
T-cellsprekursorer migrerar från benmärgen till tymus för att utvecklas. Mogna t-celler lämnar tymus och migrerar till sekundära lymfoida organ.
Omkringliggande celler är viktiga för att dels producera tilltväxtfaktorer för att start utveckling av t-celler. T-cellerna som går ut i kroppen ska också känna igen MHC, men inte MHC som presenterar endogena peptider.
T-cellsproduktionen avtar med åldern i och med tymus degeneration.
Vad händer med t-cellerna i tymus?
Här sker utveckling av antigenbindande TCR på olika typer av t-celler.
- Progenitorcell kommer in i thymus och får en massa tillväxtfaktorer.
- Sedan blir den dubbelnegativ, dvs både CD4- och CD8-.
- Rearrangemang av generna för TCR. Antigen fås en - committed gamma+delta-kedja
- eller en uncommitted betakedja. Den är också både CD4+ och CD8+. och väntar in rearrangemang av alfakedjan - (Fortsättning med betakedjan)
Om ett rearrangemang som leder till gammadelta hinner först så blir den det.
Men om alfakedjan hinner före, blir det en färdig dubbelpositiv t-cell (CD4+ och CD8+)
Gammadelta är alltså en default som alltid blir om gammadelta hinner först. Det genereras ffa under fostertiden, men kan för en fraktion av t-cellerna också ske hos vuxna.
Vägen mot alfabeta-t-cell är den huvusakliga vägen.
Rearrangeringsprocesserna drivs liksom för B-celler av RAG1 och RAG2. Knockout gör att man varken får b-celler eller t-celler.
===» MOGEN DUBBELPOSITIV T-CELL
ska fortsätta gå igenom fler steg.
- POSITIV SELEKTION av t-celler med TCR som kan interagera med MHC (MHC-restriktion). De som har för svag bindning till MHC dör.
I den positiva selektionen finns både CD4 och CD8 på ytan. OM en t-cell kan binda bra med MHC-I behöver den CD8 för att gör ainteraktionen => selekteras till att bli CD8+ och nedreglera CD4. Omvänt gäller när TCR känner igen MHC-II. - Utveckling av CENTRAL TOLERANS mot kroppens egna proteiner genom NEGATIV SELEKTION av t-celler med TCR som har för stark affinitet för MHC eller MHC i komplex med själv-peptider. Detta för att undvika autoimmuna reaktioner.
- Den naiva CD4+/CD8+ t-cellen lämnar tymus. (Ca 2-5 % av ursprungliga antalet)
- Aktivering av den naiva CD4+/CD8+ t-cellen sker i sekundära lymfoida organ.
Hur kan alla kroppens peptider presenteras i thymus?
I tymus medulla finns en särskild typ antigenpresenterande cell: AIRE (autoimmune regulator) De har ett protein som gör att de kan bilda lite av alla kroppens proteiner. Alltså kan alla t-celler testas mot allt.
Om systemet inte funkar får man problem med autoimmuna sjukdomar.
Hur aktiveras naiva t-celler?
Aktiveringen sker i sekundära lymfoida organ (vanligen lymfknuta eller mjälte). För aktivering krävs antigenpresentation från en antigenpresenterande cell - DC. Målet är att få en bindning mellan MHC och TCR.
Vid bindning aktiveras T-cellen och den börjar dela sig.
Hur aktiveras naiva CD4+ Th-celler?
- Signal 1: Bindning av antigenpeptid presenterad på MHC-II till TCR. CD4 krävs också!
- Signal 2: Positiv kostimulering. De antigenpresenterande cellerna uttrycker CD80 och CD86 (B7). Den positiva kostimulatorn interagerar med CD28
- Signal 3: cytokinmiljön. Denna styr CD4+ T-cellen till att bli en subtyp av t-effektorcell, tex Th1 eller Th2. Ex IL-4 => Th2
Får man ingen signal 2 kommer Th försättas i klonal anergi, vilket betyder att den aldrig kommer kunna aktiveras igen.
Vid aktiveringen kommer t-cellen producera både IL-2 och uppreglera IL-2R. Den signalerar då autokrint för proliferation. Varje T-cell kan ge upp mot 1 000 dotterceller. Alla kommer bli effektor-t-celler som är aktiva i att eliminera patogenen. Dessutom får man minnes-t-celler som inte deltar i det primära immunsvaret, utan överlever i många år för att skydda mot en ny infektion av samma slag. Då är de i ett preaktiverat stadium och behöver därmed inte stöta på en dendritisk cell för att aktiveras.
Hur nedregleras t-celler?
Ca 24 h efter att en t-cell har aktiverats börjar den uttrycka CTLA-4. Den största funktionen sker 3-4 dagar efter aktiveringen.
CD28 har högre affinitet för CTLA4 än för CD80/86. Alltså kommer signal 2 att inhibieras. Därmed blir t-cellen anergisk.
Hur aktiveras naiva CD8+ cytotoxiska t-celler?
Deras TCR känner igen och binder till MHC-I + peptid
De dödar infekterade målceller (eller cancerceller) genom frisättning av cytotoxiner (perforiner och granzymer). Aktiveringen gör att de blir större och fyller sina granula.
CD8+ t-celler aktiveras också mha signal 1 och 2. Dock behöver de en LICENSIERAD DENDRITISK CELL (alltså starkare aktiveringssignal).
Signal 1: Bindning av MHC-I + peptid presenterad på licensierad DC till TCR. CD8 krävs också
Signal 2: CD80/86 på den licensierade DC binder CD28 på den CD8+ naiva t-cellen.
Hur går liciensiering av en dendritisk cell till?
Detta kan ske på två olika sätt. Typen av virusinfektion avgör av CD4+ t-celler krävs för aktivering av naiva CD8+ t-celler eller ej.
- En DC som först interagerat med en aktiverad Th-cell via antigen presenterat på MHC-II, samt interagerat med CD40 på APC och CD40L på Th-cellen.
CD40L uttrycks på aktiverade Th-celler. Förutom att licensiera DC, hjälper de också B-celler att aktiveras (TD-antigener), börja dela sig och producera ak (switching).
- En DC som blivit kraftigt stimulerad av en patogen via en toll-like receptor (TLR)
Vad är direktpresentation och korspresentation av antigen-peptider på MHC-I för aktivering av CD8+ t-celler.
DIREKTPRESENTATION: DC syntetiserar själva proteinerna och de måste därför vara infekterade (tex vaccinia-virus)
KORSPRESENTATION: DC tar upp proteiner producerade från andra infekterade celler (tex toxoplasma gondii, en intracellulär parasit)
Hur binder cytotoxiska t-celler infekterade celler?
CD8+ t-celler måste aktiveras innan de kan döda infekterade celler. Antingen via en licensierad CD eller CD8+ naiv t-cell.
Den aktiverade cytotoxiska t-cellen cirkulerar i både lymf- och blodkärl. När de hittar en målcell känner TCR igen MHC-I
=> KONJUGAT (kontaktyta mellan cellerna så att de aggressiva enzymerna bara når målcellen).
Perforin och granzym är nödvändiga för att döda infekterade celler
Intracellulärt migrerar cytotoxiska granula så att de ligger nära kontaktytan innan exocytosen. Ämnena tas upp i målcellen och inducerar apoptos i denna.
Cytotoxiska t-celler är ffa viktiga vid virusinfektioner, men också för att bekämpa celler med tumörförändringar.
Hur dödar cytotoxiska t-celler sina målceller
PERFORIN OCH GRANZYM B
- Perforin gör hål i målcellens cellmembran genom att bilda porer.
- Granzym B och perforin tas upp via endocytos i målcellen
- Perforin gör hål i endosomens membran
- Granzym B kommer ut i cytosolen och aktiverar apoptos.
FAS-MEDIERAD CELLDÖD
FASL på Tc binder till FAS på målcellen och inducerar apoptos.
Minnes-t-celler
Vid aktiveringen genereras också minnes-t-celler. (De andra effektor t-cellerna lever bara i några dagar).
De första cellerna som delar sig brukar bli minnesceller och sen blir det fler och fler effektorceller.
LÄGRE AKTIVERINGSTRÖSKEL Minnes-t-celler kan aktiveras utan Th-hjälp och kan särskiljas från naiva/effektor t-celler.
Minnest-cellerna finns också i olika varianter med olika ytmarkörer.
Alla minnest-celler har CD44.
LÅNGLIVADE Över tid ökar mängden minnest-celler. Dock förlorar man förmågan att nysyntetisera t-celler i och med degenerationen av tymus.
HÖGRE UTTRYCK AV ADHESIONSPROTEINER
JÄMFÖRELSE MED B-CELLER
Långlivade och kräver th-hjälp
uttrycker specifikt en sorts ak-klass
Gammadelta-t-celler
Deras TCR kan känna igen obearbetat antigen eller icke peptid antigen.
Majoriteten uttrycker inte CD4 och CD8.
Kan producera cytokiner utan stimulation via TCR, tex IL17
Räkas som en sorts celler, till skillnad från alfabeta-t-celler som delas in i Th, CTL, NKT, T-reg.
