Spinale Muskelatrophie (SMA) Flashcards
1
Q
Allgemeines
A
- genetisch bedingt
- neuromuskuläre Erkrankung
- fortschreitender Verlust motorischer NZ im RM
- Atrophie und motorische Funktionsunfähigkeit
- Teil d häufigsten/schwersten gen. Erkrankungen
- Inzidenz 1/10000, eher 1/7500
- ca. 1/50 Heterozygotenfrequenz
- ca. 1600 Erkrankte in DE
- häufigste Erkrankungen mit Todesfolge im Säuglingsalter/frühen Embryonalstadium
- klinische Diagnose im frühen Kindesalter
- seit Oct 2021 Teil des Neugeborenenscreenings
- nur bei Menschen
2
Q
Genetik
A
- selten, monogen, aut. rez.
- Mutation im SMN1-Gen Chr 5q13
- SMN-Gen kodiert für Protein “Survival of Motor Neuron” (SMN)
3
Q
SNM1
A
- Verlust/Veränderung des Gens -> Mangel an SMN-Protein
- kodiert vollst. Transkripte und funktionelle Proteine
- näher am Telomer
4
Q
SMN2
A
- paralog zu SMN1: Funktion ähnlich, Sequenzdifferenz in Exon 7 (840 C<T) -> häufiges Überspringen im mRNA-Spleißprozess
- näher am Centromer
- kodiert v.a. Transkripte mit deletiertem Exon 7
-> instabiles SMN (90%) -> schneller Abbau - Sequenzdifferenz führt zur Abnahme der Aktivität von Exon Splicing Enhancer
5
Q
Einfluss der SMN2-Genkopien
A
- bei Ausfall von SMN1: SMN-Protein nur durch SMN2-Gen
- inverse Korrelation zwischen SMN2-Genkopien und Krankheitsschwere -> je mehr SMN2-Kopien, desto milder die SMA-Form (CAVE: keine absolute Korrelation)
6
Q
Mutationen
A
- normal: 2 SMN1-Kopien & 2+ SMN2-Kopien
- ca. 96% der Patienten: homozygote SMN1-del oder Genkonversion zu SMN2
- 2%: Duplikation von SMN2 und SMN1-del -> Kopienfehlverteilung
- 2-5%: heterozygote del und Punktmutation auf zweitem Allel
- 33%: de novo
- 2%: Neumutationen auf einem SMN1-Gen (meist paternal)
7
Q
SMN-Protein
A
- 294 AS, 38 kDa
- ubiquitäre Expression, Beteiligung am Splicing als Teil eines snRNA-Proteinkomplexes
- nur Menschen haben 2 Kopien
- Zellkern: Bildung eines Komplexes mit Core SMN-interagierenden Proteinen (Gemin2-7)
- Zusammenstellung von UsnRNP -> wichtig für Spleißen von prä-mRNA
- Prozess zur Hypermethylierung der Methyl-G-Cap von UsnRNAs -> bildet m^3Guanin-Cap-Struktur
8
Q
SMN-Protein - Vorkommen und Funktionen
A
- Expression in allen Zellen; hohe Level in ZNS, Muskeln, Pankreas, Bronchien, KM, Harnblase
- Stoffwechsel von Mikro-RNAs, Translation, Transkription, Zellsurvival und Ubiquitin-Heimostase
- Bildung von Stressgranula und DNA-Schadensantwort
- Biogenese von nuklearen Ribonukleoproteinen (snRNPs) und Spleißen
- Energiestoffwechsel, mitochondriale Funktion, Dynamik des Zytoskeletts, Endozytose
- Calciumhomöostase und Clustering spannungsabhängiger Calciumkanäle
9
Q
SMN- Protein - Mangel und Symptomatik
A
- Neuromuskuläre Funktionsstörungen
- Funktionsverluste unabhängig vom Schweregrad: Muskelschwund, Lähmungserscheinungen, Verdauungsprobleme, Herz-/Kreislaufprobleme, Atembeschwerden, Schluckstörungen, geringe Knochendichte, Skoliose
10
Q
Einteilung - allgemein
A
- Krankheitsbeginn
- motorische Funktion
- Lebenserwartung
- SMN2-Genkopien
- historisch: Typen I-III, später + 0 und IV
11
Q
Typ 0
A
- schwere Form
- Beginn pränatal
- Lebenserwartung < 6 m
- eine SMN2-Genkopie
12
Q
Typ IV
A
- milde Form
- Manifestation im Erwachsenenalter
- normale Entwicklung
- > 4 SMN2-Genkopien
13
Q
Typ I = Werdnig-Hoffmann
A
- Beginn < 6. LM mti Bewegungsunfähigkeit, Atem- und Schluckproblemen
- häufige Todesursache: respiratorische Insuffizienz vor 2. LJ
- i.d.R. 2 SMN2-Kopien
- klinisch häufigste Form (60%)
14
Q
Typ II = intermediäre Form
A
- Beginn zwischen 7-18 LM
- Meilensteine des selbstständigen Sitzens, oft Unterstützung nötig
- Stehen oder Laufen nicht möglich
- verkürzte Lebenserwartung
- i.d.R. 3 SMN2-Kopien (Korrelation nicht absolut)
15
Q
Typ III = Kugelberg-Welander-Syndrom
A
- Beginn 18. LM bis frühes Erwachsenenalter
- zeitweise gehfähig, oft Verlust im Verlauf
- stärkere Muskelschwäche in den Beinen im Vgl. zu Armen (typisches Paresemuster)
- normale Lebenserwartung
