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Genetik > Cardiovaskuläre Erkrankungen > Flashcards

Cardiovaskuläre Erkrankungen Flashcards

1
Q

Überblick

A
  • Cardiovascular disease (CVD)
  • Erkrankungen betreffen Herz und Blutgefäße
  • häufigste Todesursache weltweit (17,3 Mio)
    1) Koronare Herzerkrankungen (KHK): Ablagerung von Fett, Cholesterin u.a. verengen Blutgefäße
    2) Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK): Blutgefäße außerhalb des Herzens und Gehirns verengt oder blockiert
    3) Herzinfakrt: Schäden am Herzmuskelgewebe durch Blockade der zum Herz führenden Gefäße
    4) Schlaganfall: unterbrochene Blutversorgung zum Gehirn
    5) Herzinsuffizienz: Herz kann nicht effektiv genug Blut pumpen
    6) Hypertonie und Herzrhythmusstörungen: erhöhte Belastung d. Herzens -> erhöhtes Risiko für CVD
    7) Prävention und Frühbehandlung entscheidend
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2
Q

Risikofaktoren

A
  • Bluthochdruck
  • hohe Blutwerte
  • erbliche Vorbelastung
  • Störungen im Fett- und Cholesterinstoffwechsel
  • Nierenerkrankungen
  • ungesunde Lebensweise
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3
Q

Diagnose

A
  • mehrere Untersuchungen
  • regelmäßiges Blutdruckmessen
  • Blutuntersuchungen (Cholesterinwerte, Blutzucker, Entzündungsmarker)
  • EKG (Diagnose von Herzklappenerkrankungen, verminderter Pumpfunktion)
  • Stress-Test (Belastungstest)
  • CT/MRT (Plaque-Ablagerungen, Herzstruktur und Blutgefäße)
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4
Q

Molekulargenetische Diagnostik - NGS

A

99% Abdeckung der Hauptgene für CVD
1. MGPS (Multi-Gen-Panel-Sequenzierung): alle bekannten Krankheitsgene
2. “Klinische” Exomsequenzierung: Gene, die mit hereditären Erkrankungen assoziiert sind
3. WES (Whole Exome Sequencing): 180.000 Exome
4. WGS (Whole Genome sequencing): gesamtes Genom

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5
Q

Molekulargenetische Diagnostik - Chromosomenaberrationen

A

größere Deletionen oder Duplikationen können auffällig sein
-> Analyse klassischer Chromosomenbänderung
-> Array-CGH
-> MLPA-Untersuchungen

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6
Q

Molekulargenetische Diagnostik - Besonderheiten

A
  • Genetisch heterogene Erkrankung -> keine Einzelgenanalyse möglich
  • Ausnahme bei erstgradiger Verwandtschaft: zielgerichtete Untersuchung ursächlicher Genvariante, um weitere Merkmalsträger zu identifizieren
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7
Q

Therapie - Behandlung der Grunderkrankung (KHK)

A

A) Operativ: Stent (Herzinfarkt) oder Bypass
B) Medikamentös: Beta- & Ca-Kanalblocker & Nitrate
C) Langfristig:
- Vermeidung von Risikofaktoren
- Statine und Acetylsalicylsäure
- bei ASS-Unverträglichkeit: Clopidogrel

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8
Q

Therapie - Behandlung der Begleiterkrankungen

A

A) zu hoher Blutdruck: Antihypertensiva -> Zielwert 140/90 mmHg
B) Diabetes: Metformin -> Zielwert von HbA1c < 7,0%
C) erhöhtes LDL: Zielwert < 100 mg/dl
-> Statine, Ezetimib oder PCSK9-Hemmstoffe

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9
Q

Genetische Grundlagen

A
  • Kombination genetischer & Umweltfaktoren
  • Erblichkeit ca. 50%
  • über 160 Loci bei KHK
  • Polygenic risc score (PRS): Zusammenfassung der genetischen Variationen
    -> Häufige vs. seltene genetische Variationen
    -> häufig = geringer Effekt, selten = großer Effekt
    -> viele häufige durch GWAS identifiziert
    -> Beeinflussung durch unterschiedliche Elemente
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10
Q

Erbliche Lipidstörungen

A

1) Familiäre Hypercholesterinämie (FH)
- Prävalenz 1:300
- verursacht durch Mutationen im Low-Densitiy-Lipoprotein (LDL-Rezeptor
- extreme Erhöhung des LDL
- Ablagerung Cholesterin in Koronargefäßen
2) Triglycerid-reiche Lipoproteine
- Mutation der Lipoproteinlipase -> 1,8x erhöhtes Risiko für CVD
- Mutation im Apolipoprotein A5 (APOA5) -> 4,5x erhöhtes Risiko
3) Mutationen führen oft zu Ablagerungen von Fetten oder Cholesterin in Koronargefäßen

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11
Q

Cardioprotektive Knock-outs

A

1) Mutation in
a) Apolipoprotein C3 (APOC3)
b) Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3)
c) Cholesterinestertransferaseprotein (CETP)
2) Familiäre Hypobetalipoproteinämie
-> extrem geringes Risiko durch LOF in APOB
-> reduzierte atherogene APOB-haltige Lipoproteinen
3) MTTP-Defizienz
-> protektiver Effekt gegenüber postprandialem Anstieg der Restlipoproteine

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12
Q

Paper - Übersicht

A
  • über 65 Loci ursächlich für KHK
  • Locus PHACTR1 auf 6p24 in Verbindung mit erhöhtem Risiko für 5 vaskuläre Erkrankungen
  • Variante rs9349379 mit erhöhtem Risiko für vaskuläre Erkrankungen assoziiert
    -> SNP im dritten Intron von PHACTR1 (kodiert Phosphatase- und Aktin-regulierendes Protein 1)
    -> Enhancer-Funktion des SNPs in der Aorta -> Regulatorische Funktion im Gefäßsystem
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13
Q

Paper - Ergebnisse (Analyse der Assoziation zwischen Variationen in 6p24 und vaskulären Erkrankungen) - Genkartierung

A

zur Identifikation assoziierter Gene
-> Variante rs9349379 zeigt höchste Assoziation mit CAD -> kann mit erhöhtem Risiko in Verbindung gebracht werden

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14
Q

Paper - Ergebnisse (Analyse der Assoziation zwischen Variationen in 6p24 und vaskulären Erkrankungen) - rs9349379-Allel G

A

Phenomweite Assoziationsstudie (PheWAS) bestätigt Assoziation mit KHK
-> Verringertes Risiko für 4 andere Erkrankungen
-> Assoziation mit systolischem Blutdruck
-> keine Assoziation zur Lipidkonzentration, Gewicht, Diabetes oder anderen Risikofaktoren

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15
Q

Paper - Ergebnisse (Analyse der Assoziation zwischen Variationen in 6p24 und vaskulären Erkrankungen) - Untersuchung der Assoziation des G-Allels zu relevanten Sub-Phänotypen

A
  • arterielle Steifigkeit: verringerter Steifigkeitsindex
  • Endothelabhängige Vasodilatation: verringerten flussvermittelten Vasodilatation
    -> Rosse von rs9349879 in humaner Endothelfunktion
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16
Q

Paper - Ergebnisse (Analyse der Assoziation zwischen Variationen in 6p24 und vaskulären Erkrankungen) - in welchem Gewebe/Zelltyp hat rs9349479 eine regulatorische Funktion?

A
  • Untersuchung Histon-Markierung mit Assoziation zu Enhancer-Aktivität (H3K27Ac)
  • Nutzung von Daten aus ENCODE Projekt -> ChIP-Sequenzierung
  • Untersuchung nicht-vaskulären Gewebes
    -> kein Locus detektierbar -> keine erhöhte Enhancer-Funktion
  • 4 Proben vaskulären Gewebes aus Aortaarterie (ENCODE-Projekt):
    -> 2 homozygot major (A/A), 1 heterozygot (A/G), 1 homozygot minor (G/G)
    -> robuste H3K27-Acetylierung bei rs9349379 nachweisbar
    -> Genregulatorische FUnktion durch Veränderung der Funktion von Enhancer-Elementen in vaskulärem Gewebe
17
Q

Paper - Ergebnisse (Analyse der Assoziation zwischen Variationen in 6p24 und vaskulären Erkrankungen) - Bestimmung Zielgen des regulatorischen Elements in rs9349379

A
  • Genomeditierung in pluipotenten Stemmzellen
    -> Differenzierung in Endothelzellen (ECs) und GMZ des Gefäßsystems (VSMCs)
  • CRISPR/Cas9: Deletion einer 88bp großen Region bei rs9349379 in Stammzell-Linie
    -> Verlust resultiert in beiden vaskulären Zelltypen in höherer Expression von Endothelin-1 (EDN1)
    -> Expression in ECs war 50x höher als in VSMCs
  • EDN1: stärkere Expression in ECs als Reaktion auf entzündliche Reize
    -> Inkubation mit IL1 alpha der ECs mit Mutation und WT
    -> erhöhte Expression von EDN1 in WT und Mutante
    => ZIELGEN des regulatorischen Elements ist EDN1
18
Q

Paper - Ergebnisse (Analyse der Assoziation zwischen Variationen in 6p24 und vaskulären Erkrankungen) - wird der Effekt von rs9349379 auf Genexpression durch bestimmten Genotyp vermittelt?

A
  • Erzeugung Stammzelllinien, die entweder A7A, A/G oder G/G sind (homologe Rekombination)
  • Untersuchung der regulatorischen Effekte von rs9349379 -> G/G: gesteigerte Expression von EDN1
19
Q

Paper - Ergebnisse (Analyse der Assoziation zwischen Variationen in 6p24 und vaskulären Erkrankungen) - welchen Effekt hat der Genotyp auf Plasmaleven von Big ET-1?

A
  • Big ET-1: Pro-Peptid, größeres Vorläuferprodukt von EDN1-Transkription -> Prozessierung zum aktiven ET-1-Peptid
  • Untersuchung 99 Plasmaproben mti 33 Proben jedes Genotyps in rs9349379
    -> Erwartung: Plasmalevel von Big ET-1 bei G/G höher als in anderen Genotypen
    -> bestätigt
    => SIGNIFIKANTE ASSOZIATION zwischen G/G Genotyp und erhöhten Big ET-1 Leveln
20
Q

Paper - Diskussion

A
  • Krankheiten, deren Risiko durch erhöhte EDN1-Produktion verringert wird, treten epidemiologisch gemeinsam auf
  • durch Vasokonstriktion gesenktes Risiko für Migräne
  • verringertes Risiko für Hypertension lässt sich mit Effekt von EDN1 auf ETB erklären
  • Bindung von ET-1 an ETB-R. -> Vasodilatation
  • Bindung ovn ET-1 an ETA-R. -> Vasokonstriktion
  • Erhöhte Produktion von ET-1 fürdert Arteriosklerose
  • Einsetzen von Endothelin-Antagonisten in Therapie -> Endothelin-Spiegel gering halten -> mindert Risiko für Arrterosklerose
21
Q

Paper - Zusammenfassung

A
  • mehrere Beweise für Assoziation der DNA-Variation im Lokus rs9349379 auf Chr. 6p24 mit 5 vaskulären Erkrankungen
  • DNA-Variation reguliert EDN1-Gen (lokalisiert 600 kb upstream -> kodiert für Endothelin-1 Protein)
  • G-Allel führt zu gesteigerter Genexpression von EDN1 -> gesteigerte Produktion von Endothelin-1
  • Endothelin-1 hat Einfluss auf Durchblutung des Herzens und somit auf Herz-Kreislaufsystem
  • Modulation der Endothelin-1 Funktion könnte nützlich sein bei Behandlung von Erkrankungen wie KHK, Migräne, Zervikalarteriendissektion, fibromuskuläre Dysplasie und Bluthochdruck

Genetik (9 decks)

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