FXTAS & Fragiles-X-Syndrom Flashcards
Allgemeines
- X dom.
- genetische Antizipation -> Krankheit tritt immer früher auf und verläuft schwerer mit Generationen
- Somatische Instabilität -> Anzahl der CGG-Repeats kann sich ändern (post-/pränatal); besonders betroffen: Gewebe mit hoher Zellumsatzrate und Zellen in weiblicher Meiose
- Repeat-Erkrankung -> Mosaikbildung
-> Zellen mit unterschiedlichen CGG-Repeats
Symptomatik
- häufigste monogen vererbte Form geistiger Behinderung
- Männer stärker betroffen als Frauen (X-Inaktivierung)
- Kognitive Entwicklungsstörungen (verzögerte Sprachentwicklung, Impulsivität, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Schlafstörungen)
- Lernschwierigkeiten
somatische Auffälligkeiten:
- große, fleischige Ohren
- langes schmales Gesicht
- vorspringende Stirn und eckiges Kinn
- Strabismus
- postpubertäre Makroorchidie
Genetische Ursachen
- dynamische Mutation (Expansion CGG-Repeat)
- X-Chr.: FMR1-Gen (Fragile-X-mental-retardation-1-protein)
- CGG-Repeats in 5’UTR (>200 Repeats)
- AGG-Triplett Unterbrechungen
- Mutation & Epigenetik (Hypermethylierung) zeitlich und räumlich getrennt
-> aberrante Faltung von DNA aufgrund der Länge (hoher CG-Gehalt)
-> aberrante Methylierung des Promotors (in ersten embryonalen Entwicklungswochen - Pathophysiologische Ursache: Verlust des FMR1-Proteins (FMRP) - LOF
-> FMRP reguliert Translation postsynaptischer Proteine in Neuronen mit Glu-Rezeptoren & fördert Aufbau stabiler neuronaler Netzwerke
Vererbung des Fragiles-X-Syndrom - Maternal
Normalbereich: 5-54 Repeats - gesund
Prämutation: 55-200 Repeats - FXS-Überträgerin
oder FXTAS-Patientin (20% FXPOI)
Vollmutation: >200 Repeats - FXS-Überträgerin (alle mit normal methyliertem FMR1 auf Xi)
oder FXS-Überträgerin (40% mit aberrant methyliertem FMR1 auf Xa + funktionsfähigem FMR1 auf Xi)
oder FXS-Patientin (60% mit aberrant methyliertem FMR1 auf Xa + normal methyliertem FMR1 auf Xi)
Vererbung des Fragiles-X-Syndrom - heterozygote Mutter + gesunder Vater
Söhne: 50% gesundes Allel - 50% mutiertes
Töchter: 50% gesundes Allel - 50% mutiert + X-Inaktivierung
Vererbung des Fragiles-X-Syndrom - paternal
Normalbereich: 5-54 Repeats - gesund
Prämutation: 55-200 Repeats - FXS-Überträger
oder FXTAS-Patient
Vollmutation: >200 Repeats - FXS-Überträger (alle mit unmethyliertem FMR1)
oder FXS-Patient (alle mit aberrant methyliertem FMR1)
- Nichtpenetranz: FXS-Überträger mit vollmutiertem unmethyliertem FMR1-Gen
Vererbung des Fragiles-X-Syndrom - hemizygoter Vater + gesunde Mutter
Söhne: 100% gesundes Allel
Töchter: 100% mutiertes Allel, aber NUR PRÄMUTATION
Fragiles-X-assoziierte Prämutationskrankheiten - FXTAS (Fragiles-X-assoziiertes Tremor/Ataxie-Syndrom) - allgemeines
- Patienten mit 55-200 CGG-Repeats + unmethyliertem FMR1-Gen
- Prämutationsallele instabil besonders in weiblicher Meiose (Expansion)
- ab 90-100 Repeats: wahrscheinliche Expansion zu Vollmutation in nächster Generation
- aus FXTAS entwickelt sich kein FSX (DNA-Methylierung!)
Fragiles-X-assoziierte Prämutationskrankheiten - FXTAS (Fragiles-X-assoziiertes Tremor/Ataxie-Syndrom) - pathophysiologische Ursache
Toxizität der Überexpression des FMR1-Gens
- GOF: Überproduktion des FMR1-mRNA mit verlängertem CGG-Repeat
- aberrante Proteinakkumulation -> Inaktivierung -> fehlen bei zellulären Prozessen
Fragiles-X-assoziierte Prämutationskrankheiten - FXTAS (Fragiles-X-assoziiertes Tremor/Ataxie-Syndrom) - Symptomatik (altersabhängige Penetration)
- Spätmanifestierende neurodegenerative Störungen
- Progressive zerebelläre Ataxie mit Intentionstremor, Defiziten im Kurzzeitgedächtnis, Parkinsonismus, periphere Neuropathien, neuromuskuläre Schwächen der unteren Extremitäten
Fragiles-X-assoziierte Prämutationskrankheiten - FXTAS (Fragiles-X-assoziiertes Tremor/Ataxie-Syndrom) - Symptomatik: zerebelläre Ataxie
- Störung der Bewegungskoordination und Haltungsinnervation durch pathologische Veränderung im Zerebellum
- unkontrollierte überschüssige Bewegungen
Fragiles-X-assoziierte Prämutationskrankheiten - FXTAS (Fragiles-X-assoziiertes Tremor/Ataxie-Syndrom) - Symptomatik: Intentionstremor
- Bewegungsstörung durch unwilkürliche, streng rhythmische, sich wiederholende Kontraktion antagonistischer Muskelgruppen
- Zittern der Gliedmaßen bei zielgerichteter Bewegung
- verlangsamte oder unvollständige Reizverarbeitung im Kleinhirn (“zerebellärer Tremor”)
Fragiles-X-assoziierte Prämutationskrankheiten - FXPOI (Fragiles-X-assoziierte prämature Ovarialinsuffizienz)
- 20% aller betroffenen Frauen mit vorzeitiger Ovarialinsuffizienz und Menopause < 40y
- Hypergonadotroper Hypogonadismus: Androgene niedrig -> FSH hoch -> Östrogene hoch
- Ursache: Toxizität der FMR1-mRNA ?
Paper - Was wurde untersucht?
- wie AGG-Anzahl die CGG-Expansionen im Prämutationsbereich beeinflusst
- Patienten mit 45 - 90 Repeats (ab 90 Repeats Vollmutation erwartet)
- Untersuchungsmethode: PCR und Kapillarelektrophorese für Vergleich der Längenveränderungen
Paper - Ergebnisse - 1. Einfluss der AGG-Anzahl im maternalen Allel
- 1 AGG: Risiko für Vollmutation verringert für Allel mit <80 Repeats (DRAMATISCH FÜR <70)
- 2 AGG: verringerte Instabilität bei Transmission
- Aus der Tabelle:
- Trend besonders im Bereich 55-59 Repeats ausgeprägt
- je mehr CGG-Repeats, desto niedriger die AGG-Auswirkung auf Stabilität der Transmission
=> Je mehr AGG, desto stabiler die Transmission!
