Mukoviszidose Flashcards
Physiologisch
Betroffen: CFTR-Ionenkanal (=cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
- Permeabilität Cl- und HCO3-
- pH-Kontrolle und Ionenkonzent.
- Flüssigkeitshomöostase (Osmose nach Ausschleusung von Cl- ins Lumen)
Pathophysiologie
Defekt im CFTR -> erhöhte Viskosität des Schleims
Mutationsmechanismen:
Klasse - Mechanismus - Auswirkung - wichtige Mutationen in Europa
1. Fehlerhafte Synthese -> kein CFTR an Membran - G542X
2. Fehlerhafte Faltung -> wenig CFTR an Membran - F508del
3. Gestörte Aktivierung -> geringe Öffnungswslk. - G551D
4. Gestörte Cl-Leitfähigkeit -> gestörte Ionenkonz. - R117H
5. Geringe Synthese -> wenig CFTR an Membran - selten
6. Geringe Stabilität -> vorzeitiger Abbau - selten
=> Relevanz für Therapie
Klinik - Atemwege
A) Hauptgrund für Mortalität und Morbidität
B) chronischer Husten
3) wiederkehrende Infektionen
4) Bronchiektasien
5) Zysten und Fibrose
6) Nasennebenhöhlen - wiederkehrende Sinusitis
Klinik - Gastrointestinaltrakt
A) Verstopfungen
B) Fettstuhl durch Malabsorption
C) Mekoniumileus (10-20% der Neugeborenen)
Klinik - Pankreas
A) exokrine Insuffizienz
B) fehlende Verdauungsenzyme -> Mangelernährung
C) akute/chronische Pankreatitis
D) mukoviszidose-assoziierte Diabetes
E) Fibrose
F) Vitaminmangel (fettlösliche)
Klinik - Leber
Min. 2:
A) Hepatomegalie
B) erhöhte Leberenzyme
C) Abweichungen im Ultraschall
Bis Leberzirrhose
bedingt Mortalität von 2,9%
Komplikationen!
Klinik - Fertilität
A) 95% Männer infertil
B) CAVD: congenital absence of the vas deferens
C) Frauen normalerweise fertil (ggf. Anovulation)
Klinik - extra
A) salziger Schweiß
B) zähflüssige Galle
C) Gallensteine durch Leberschäden
D) Osteoporose durch Mangelernährung
Genetik - CFTR-Mutation
- häufigste letale genetische Krankheit
- > 2000 versch. Mutationen im CFTR in 7q31.3
- Allelfrequenzhäufigkeit in Deutschland: q = 0,02 - 0,025
- häufigste Mutationsvariante: deltaPhe508del
Genetik - Erbgang
- häufigste aut. rez. Erkrankung
- Eltern kranker Kinder i.d.R. Mutationsträger
- gesunde Geschwister 2/3 Mutationsträger
- Männer mit CAVD sind unfruchtbar -> assistierte Reproduktionstechnologie (ART)
Genetik - Hardy-Weinberg-GGW
p + q = 1 = p^2 + 2pq + q^2
p^2 = Häufigkeit für AA
2pq = Häufigkeit für Aa
q^2 = Häufigkeit für aa
Diagnostik - Neugeborenen Screening
- freiwillig und kostenlos
- testet auf 16 angeborene schwerwiegende Krankheiten
- 36-72h nach Geburt: Blutanalyse
1) IRT- Immunreaktives Trypsinogen
- Trypsinogen: inaktive Vorstufe von Trypsin
- wenn Sekretion aus Organ gestört: erhöht
-> Verdacht auf Mukoviszidose
2) wenn IRT nicht extrem erhöht - PAP: Pankreas-assoziiertes Protein
- Stressprotein
- in erkrankter Bauchspeicheldrüse gebildet
3) 2. Gentest -> testet häufigste Mutationen
Diagnostik - Schweißtest
- Mutation im CFTR-Gen -> Salzgehalt im Schweiß erhöht
- > 60 mmol/l
- schmerzfrei und ungefährlich
- wenn unklar oder positiv: Gentest
CFTR-Modulatoren
- behandeln zugrundeliegende Ursache
- kleine Molekülekorrektoren: verbessern Verarbeitung und Transport von CFTR -> erhöhen Zellexpansion
- Kleinmolekülpotentiatoren erhöhen Kanalgating
- Kombinationspräparate für homozytoge Phe508del Patienten (Lumacaftor/Tezycaftor mit Ivacaftor - ist Potentiator -> verstärkt Wirkung anderer Medikamente)
- 2-fach Kombi wirkt nicht bei heterozygoten Trägern des Phe508del
- Studie zu 3-fach-Kompi-Präparat (Kaftrio -> elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor) wirksam bei Patienten mit heterozygoten Trägern
Symptomatische Behandlung - Respiratorisch
- Medikamente: Bronchodilatator, Hypertone Kochsalzlösung, Dornase alfa, Atemwegsfreiheit, Antibiotika in Aerosolform
- Transplantationen für schwere Fälle
- Steroide, Antibiotika, chirurgische Eingriffe
