Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) Flashcards
ALS - allgemein
Amyotrophe Lateralsklerose = Verlust an Skelettmuskelmasse + Verhärtung der seitlichen Nervenbahnen im RM zur Bewegungssteuerung
- Degeneration des 1. und 2. Motoneurons
- Skelettmuskelatrophie
- Gewebeschwund im SM, Volumenabnahme in einzelnen Fasern
- 1. Motoneuron: Soma im Motorkortex (Pyramidenbahn)
- 2. Motoneuron: Soma im Vorderhorn des RM (motorische Endplatte)
ALS - Symptome
- Bulbär: Schluck-/Sprachprobleme, erhöhte Speichelsekretion
- Oberkörper: Atrophie, Muskelspasmen, eingeschränkte Bewegungsfreiheit
- Respiratorisch: Kurzatmigkeit, Atemprobleme, Tod durch Ateminsuffizienz
- Unterkörper: Muskelschwäche, Stolpern, unsicherer Gang -> Beginn: 50-64 y, Dauer: 3-4 Jahre, aber: individuell sehr variabel
ALS - Diagnostik
- klinische Befunde, Elektromyographie, motorisch evoziertes Potential, Muskelbiopsie
- CT, MRT, Labordiagnose, Genetisch: pos. Familienanamnese + SOD1, C9orf72, FUS, TDP-43
FTD - allgemein
FTD = frontotemporale Demenz, seltene Demenzform (meist < 65 y bei Erkrankung)
- Korrelation zwischen ALS und FTD -> FTD meist wegen motorischen und Sprachstörungen spät erkannt
FTD - Symptome
- auffälliges, unsoziales Verhalten, Sprachbeeinträchtigungen
- hallozinationen, Wahnvorstellungen, Verlust der Kontrolle des eigenen Verhaltens
- Gedächtsnis weitgehend erhalten
FTD - Differentialdiagnostik
ALS:
- Störungen der oberen Motoneurone (z.B. Myelopathie)
- Störungen der unteren Motoneurone (z.B. SMA)
FTD:
- andere Arten der Demenz (z.B. Alzheimer, Huntington)
- psychische Erkrankungen (z.B. Depression, Schizophrenie)
Ursachen und Genetik
- nicht vollst. geklärt:
- genetische Disposition bei familiärer Häufung
- Virus- oder Autoimmunerkrankungen
- gestörte DNA-Reparatur
a) sporadisch (90-95% der Fälle) -> sALS- wsl. multifaktorielle Genese
b) familiär gehäuft (5-10% der Fälle) -> fALS - aut. dom., monogen, unvollst. Penetranz
-> nur bedingt unterscheidbar: bspw. mehrere pathogene mutationen bei fALS und sALS nachgewiesen
- wsl. multifaktorielle Genese
C9orf72-Mutation
- häufigste Mutation bei ALS
= Chromosom 9 open reading frame 72 auf p-Arm (9p21.1) - heterozygote G4C2 (GGGGCC) Hexanukleotid Repeat Expansion im nicht codierenden Bereich
- Pathogenitäts-Mechanismus unbekannt
- Funktion des DNA-Produkts unbekannt
- GOF (= Akkumulation der RNA)
- LOF (= Hapoloinsuffizienz des Proteins)
- genetischer Link zwischen ALS und FTD -> ALS-Patienten erkranken häufiger an FTD u.u.
DNA-Methylierung
= Markierung von DNA-Basen (v.a. A und C) durch Übertragung von Methylgruppen durch Methyltransferasen
- Methylierung führt zu An-/Abschalten bestimmter Gene
- Methylierung ist Modifikation -> aber: Umwandlung von C in T möglich (Punktmutation)
- 1-5% aller Cytosine methyliert (CpG-Dinukleotid)
- CpG-Insel: DNA-Region, in der CpG auftritt
- Promotormethylierung verhindert Expression des betreffenden Gens
Paper - Titel
DNA methylation age-acceleration ist associated with disease duration and age onset in C9orf72 patients
Paper - Studiendesign
- Repeat-Expansion im C9orf72-Gen häufigste Ursache für fALS/FTD
- Untersuchung, wie DNA_Methylierungslevel Ausbruchsalter und Krankheitsdauer beeinflussen
- mit steigendem Alter wird CpG-Methylierung erhöht -> Risikofaktor Alter
- Blut-DNA-Methylierungsstudie: 46 Patienten
- ZNS-DNA-Autopsie: 10 verstorbene Patienten, Proben aus 5 ZNS-Gewebe
Paper - Methodik
- Genotypisierung mittels PCR; genomweites Methylierungsprofiling
- Untersuchung der Expansion der G4C2-Repeats im C9orf72-Gen
- dadurch das DNA-Methlyierungsalter (DNAm-Alter) bestimmen, Maß für Alterung der DNA
- DNAm-Altersbeschleunigung = DNAm-Alter - chronologisches Alter
Paper - Ergebnisse
- an keinem CpG signifikanter Zusammenhang zwischen Methylierung und Krankheitsbeginn/-dauer nachweisbar
- Blut-DNA:
- umgekehrte Korrelation zw. DNAm-Altersbeschleunigung und Krankheitsbeginn/-dauer
- Anstieg der DNAm-Altersbeschleunigung um 5 y -> 3,2 früherer Ausbruch und 1,5y kürzere Krankheitsdauer
- Zwillingsstudie: Abhängigkeit der DNAm von Umweltfaktoren
- ZNS-Gewebe:
-erhöhte DNAm-Altersbeschleunigung im frontalen Kortex und RM korreliert mit Krankheitsbeginn, jedoch nicht mit Dauer- bei DNA aus Cerebellum und motorischem Cortex keine signifikatnen Ergebnisse
- bei DNA aus temperolateralem Kortex Korrelation mit Krankheitsdauer
Paper - Diskussion
- Beschleunigung des Alterungsprozesses hängt mit schwerer Erkrankung und früherem Tod zusammen
- epigenetische Alterung spielt Rolle bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen
- DNAm-Alterung spielt Rolle bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen
- unklar, ob DNAm-Alterung Krankheitsprozess beeinflusst oder umgekehrt
- größerer Stichprobenumfang für weitere Aussagen nötig
Risikofaktoren
- Alterungsprozess
- männliches Geschlecht (m:w = 3:2)
- familäre Disposition
- Lifestyle: Rauchen, Ernährung, Körperliche Fitness/BMI
- Kopfverletzungen
