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Genetik > Epilepsie > Flashcards

Epilepsie Flashcards

1
Q

Allgemein

A
  • Übererregung von Neuronen
  • Ungleichgewicht zwischen Glutamat/Aspartat- (erregender) und GABA (hemmender) Wirkung auf Nervenzellen
    -> Anfälle (= seizures)
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2
Q

ILAE-Klassifikation

A

Anfallstypen:
1) Fokal
2) Generalisiert
3) Unbekannt
-> Epilepsie-Typen
A) Fokal
B) Generalisiert
C) Kombiniert
D) unbekannt
—> Etiologie: strukturell, genetisch, infektis, metabolisch, immun, unbekannt
-> Epilepsie-Syndrome

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3
Q

Genetik - allgemein

A
  • sehr komplexe Krankheit
  • Schwierigkeiten bei Ursachenfindung:
    • Fehlen von passenden analytischen Methoden
    • größere Stichprobengrößen nötig
    • Multiomics Ansatz nötig, um Methylierung, Histon-Modifikationen, Transkriptom, etc. zu untersuchen
  • ein Genotyp nicht immer selber Phänotyp
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4
Q

Genetik - Fokale Epilepsie

A
  • 60% aller Epilepsien
  • oft Gene für Ionenkanäle mutiert (z.B. CHRNA4: nikotinischer Acetylcholinrezeptor, aut. dom.)
  • Keimbahn- und/oder somatische Varianten
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5
Q

Genetik - Fieberkrämpfe

A
  • häufigstes Epilepsiesyndrom (3% der Kinder < 5 Jahre)
    • meist gutartiger Ausgang
    • 7% entwickeln wiederkehrende Fieberkrämpfe oder Epilepsie
  • aut. dom. Familien bekannt, aber meist komplex und polygen
  • GEFS+ = generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen
    • Varianten in Natriumkanälen (SCN1A/B), GABA-Rezeptoren (GABRG2), Synapsen (STX1B)
    • Heterogene Syndrome (leichte Fieberkrämpfe bis Dravet Syndrom)
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6
Q

Genetik - GGEs

A

= genetische generalisierte Epilepsie
- 15-20% aller Epilepsien:
- Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfälle, normaler Intellekt
- Idiopathische generalisierte Epilepsiesyndrome
- Genetik:
- meist keine direkt erkennbare Familienanamnese -> polygene Vererbung
- teils aber auch Mendelsche Vererbung (z.B. aut. dom.)
- SLC2A1: kodiert Glucose-Transporter 1 (GLUT1) (durch Blut-Hirn-Schranke)
- oder andere IOnenkanäle, Transkriptionsfaktoren, ein Vitamin B6, Stoffwechsel Enzym betroffen

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7
Q

Genetik - DEEs: Entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathien - Dravet-Syndrom (DEE)

A
  • ab 6 M Anfälle, oft mit Fieber
  • intellektuelle Defekte
  • 20% sterben vor 20
  • de novo Mutation im SCN1A-Gen (90%), Natriumkanal-UE
  • 10% ungeklärt
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8
Q

Genetik - DEEs: Entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathien - West Syndrom (EE)

A
  • ab 6 M Anfälle
  • geistige Behinderung
  • Ursache genetisch oder erworben
    -> z.B. Tuberöse Sklerose
    -> Gene: ARX, CDKL5, SPTAN1, STXBP1
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9
Q

Genetik - DEEs: Entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathien - X-chr. Vererbung

A
  • PCDH19-bedingte Epilepsie
  • nur heterozygote Mädchen betroffen (Männer: gesunde Überträger)
  • Pathogener Effekt nur, wenn in einem Gewebe normale und mutierte Zellen nebeneinander liegen un dabnormal interagieren
  • Frauen haben zufälliges Mosaik durch zufällige X-Inaktivierung
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10
Q

Genetik - Repeat Expansion

A
  • Short tandem repeat expansions -> RNA-Toxizität; abweichende Proteinfaltung
    A) Progressive myoklinische Epilepsie des Unverricht-Lundborg Typs (EPM1)
    • aut. rez.; im Promotor 12 bp
    • Gründereffekt in Finnland und Reunion beobachtet
      B) Familiäre adulte myklonische Epilepsie (FAME)
    • verlängertes Pentamer in Intron, 5 Loci bekannt
    • Gründereffekt in Japan beobachtet
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11
Q

Genetik - Oligogenic Models

A
  • Modifier-Gene und Epistase
  • Epistase: Wirkung einer Mutation abhängig vom Vorhandensein einer Mutation in einem anderen Gen -> eine Variante einzeln erhöht genetisches Risiko nicht
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12
Q

Genetik - CNVs

A

= copy number variants
- verändern Menge und Genomsegmente (Duplikationen, Deletionen, Insertionen)
- Risikofaktor verschiedener Krampf-assoziierter Krankheiten
- Große CNVs können können Dosierungs-sensitive Gene beeinflussen -> komplexe klinische Symptome
- meist > 1 Mb

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13
Q

Methoden - Genotypisierung und CNV-Erkennung

A
  • Patienten mit klinisch definierter Epilepsie & detaillierten klinischen Daten
  • gleicher Genotypisierungsarray (Illumina Infinium global Screening Array, GSA-MD v1.0)
  • Durchführung am Borad Institute
  • Analyse auf autosomale CNVs beschränkt
  • höhere Qualität Anrufe: Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Identiifzierung von genetischen Varianten
  • erhöhte Anrufe bedeuten, dass ermittelte Genotypen mit hoher Sicherheit korrekt sind -> verlässliche Daten
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14
Q

Methoden - Qualitätskontrolle

A

A) Pre-CNV-QC
- Ausschluss: Probe mit Anrufrate < 0,96 oder diskordatem (ungleichförmigen) Geschlechtsstatus
- europäische Abstammung
- Abweichung Hardy-Weinberg-GG
- Erstellung GC-wellenkorrigierter LRR-Intensitätsdateien
B) Post-CNV-QC
- Zusammenführung CNV-Anrufe gleichen Typs
- Anzahl SNP < 20% Gesamtzahl kombinierter Segmente
- Ausschluss CNV, die:
a. von < 20 Markern unterstützt werden
b. < 20 kb lang
c. > 1% der Proben im Epi25-Datensatz überlappten
d. > 50% Überlappung in telomerischen oder zentromerischen Regionen
- Ziel: nur qualitativ hochwertige und verlässliche CNV-Daten fließen in Analyse ein

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15
Q

Methoden - Identifikation CNVs

A
  • 25 Genomweite Loci Krampfassoziierter CNV-Regionen -> 22 neu für Anfallsleiden
  • verwendetes Genom
    • 200 kb groß
    • 10 kb sliding window Ansatz:
      i) Grundprinzip: anstatt einzelne Marker/SNP isoliert zu betrachten, werden Fenster bestimmter Größe über Genom geschoben -> innerhalb Fenster werden alle genetischen Marker überprüft -> Fenster rückt nach jeder Verschiebung um 10 kb weiter
      ii) Vorteil: Erkennung Cluster; genauere Feinkartierung von Regionen, die mit Krankheit assoziiert sind
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16
Q

Methoden - genetische Daten & Pleitropie

A
  • zusätzlich 248.751 Individuen mit 23 neuropsychiatrischen Phänomenen -> Untersuchung von Pleitropie
  • Pleitropie = Vielseitigkeit genetischer Effekte
  • meisten CNV sind pleitropisch:
    • Assoziation mit > 10 Epilepsie/Neuropsychologischen Störungen
    • Abnorme neuronale Entwicklung
17
Q

Methoden - Phänotyp-Assoziation

A
  • 19 signifikante Assoziationen
  • Kategorisiert durch HPO (Humane Phenotype Ontology)
  • MSH2 häufigste Deletion
    • Haploinsuffizienz -> Lynch-Syndrom 1
    • Knock-out -> multiple Kavernome (Gefäßmissbildungen)
  • SKI -> Shprintzen-Goldberg Syndrom
  • GRIN1 -> Polymikrogyrie (gof) = Fehlbildung Hirnrinde
  • TBX1 -> DiGeorge-Syndrom
18
Q

Ergebnis - Loci

A

3 von 25 Loci schon bekannt ( 40% der Patienten) -> 22 neu

19
Q

Ergebnis - Bekannte und neue krankheitsrelevante Gene

A
  • TBX1: DiGeorge
  • LZTR1: Noonan-Syndrom
  • NPHP1: Autismus und globale Entwicklungsverzögerung
  • KANK1: zerebraler Lähmung
20
Q

Ergebnis - neue CNV-Regionen

A
  • STUB1: früh einsetzendes Demezsyndrom, aut. dom. Ataxie
  • BRCA1: Krebserkrankungen
  • KCNQ2 und EEF1A2: neuronale Entwicklungsstörung
21
Q

Ergebnis - gemeinsame Merkmale CNV-Träger

A
  • del2p21-p16.3 und 15q13.2-3
  • generalisierte/fokale Epilepsie
  • hohe Frequenz neuronaler Entwicklungsstörungen, epileptische Anfälle
22
Q

Klinische Relevanz

A
  • helfen genetische Ursache besser zu verstehen
  • Frequenz klinischer Merkmale CNV-Träger herausfinden
  • Diagnose & Behandlung wird verbessert
  • Herausforderung in klinischer Interpretation: limitiert Klassifikation, Prognose, Herstellung präziser Therapien
23
Q

Diskussion - Identifizierung neuer Loci

A
  • 25 genomweite signifikante Loci für Anfallsleiden
  • Bestätigen drei zuvor entdeckte Loci
24
Q

Diskussion - bekannte neurologische Verbindungen

A
  • 16 von 25 Loci bereits in früheren Studien: Verbindung mit neurologsichen/psychischen Störungen
  • Hinweise CNVs die auch andere psychiatrische Manifestationen haben
25
Q

Diskussion - Feinkartierung & kritische Regionen

A

Feinkartierung: bestätigt bekannte kritische Regionen
- 1p36 Deletionssyndrom
- DiGeorge Syndrom
- TBX1

26
Q

Diskussion - phänotypische Analyse

A
  • subset Epilepsie-Kohorte
  • 622 Suggestive
  • 19 Signifikante klinische Assoziationen
  • CNVs erhöhen generisches Risiko für Anfälle; nicht berücksichtigt ob Duplikation selbst Rolle spielt
  • spezifische Epilepsiearten
27
Q

Diskussion - Pleitropie & neuronale Entwicklungsprozesse

A
  • hohe Pleitropie bei Anfallsleiden mit assoziierten CNVs
  • gleiche CNVs oft unterschiedliche Phänotypen
  • Theorie:
    • CNVs beeinträchtigen neuronale Entwicklungsprozesse
    • breites Spektrum neuronaler Entwicklungsstörungen
28
Q

Diskussion - Modell der oligo/polygen Vererbung

A
  • Interaktion CNVs mit genetischem Hintergrund/Umweltfaktor
  • Wechselwirkung zwsichen CNVs & polygenen Hintergrund bei 22q11.2 Deletion (assoziierte Schizophrenie)
29
Q

Diskussion - außerdem

A
  • genomweites Screening für pathogene CNVs als first-tier Ansatz
  • genotype-first Ansatz komplementiert Traditionelles single-phenotype Fall-Kontroll-Paradigma
30
Q

Limitationen

A
  • viele Patienten komorbid
  • unerwarteter Tod
  • flasche Wirkung von Medikamenten
  • open-world interpretation notwendig
  • komplexe Duplikationen/Deletionen/Inversionen
  • Epilepsie oft nur unzureichend klassifiziert
  • schwierig, verantwortliche Gene zu finden
  • Microarrays -> technische Limitationen
  • minimal klinische Daten
31
Q

Therapie - Optionen

A

A) Medikamentös
B) Therpaie Darvet-Syndrom
C) Valproat (1. Wahl)
D) Fenfluramin, Stiripentol, Clobazam (2. Wahl)
E) Cannabidiol (3. Wahl)
F) Topiramat & ketogene Diät (4. Wahl)

32
Q

Therapie - Medikamente

A

jede Therapie individuell abgestimmt (multidisziplinär)
1) Antiepileptika:
- Auswahl nach Patientenbedürfnissen
- neuronale Erregbarkeit wird verringert/Neurotransmitteraktivität modifiziert
2) ketogene Diät:
- fettreich, kohlenhydratarm
- bei therapiefraktären Epilepsien
- verändert Stoffwechsel im Gehirn
3) Vagusnervstimulation: implantiertes Gerät stimuliert Vagusnerv -> reduziert Anfälle
4) chirurgische Eingriffe: bei fokaler Epilepsie
5) Neuromodulationstherapie:
- tiefe Hirnstimulation (DBS)
- responsive Neurostimulation (RNS)
- Stimulieren bestimmte Hirnregionen
6) Genetische Beratung & Therapie
- bei genetischer Prädisposition
- künftige Therapie kann gezielte genetische Intervention umfassen
- Anfälle & Komorbiditäten effektiv behandelt
7) Verhaltenstherapie & psychologische Unterstützung
- bei psychosozialen Herausforderungen
- sollen Lebensqualität verbessern

33
Q

Therapie - seltene Epilepsien

A
  • Gentherapie
  • Unterscheidung Einsatz verfügbarer Antiepileptischer Medikamente (ASM), Umnutzung verfügbarer Pharmaka, Einsatz noch in Forschung & Entwicklung befindlicher Antisense-Oligonukleotide (Gentherapie)
  • Ergänzend Möglichkeit Substratersatz
  • antiproliferative Therapie
  • optimierter Einsatz ASM bei Ionenkanalerkrankungen SCN1A codiert Nav1.1 (inhibitorische Interneurone)

Genetik (9 decks)

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