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Genetik > Severe Combined Immunodeficiency (SCID) > Flashcards

Severe Combined Immunodeficiency (SCID) Flashcards

1
Q

Allgemein

A
  • SCID = severe combinded immunodeficiency
  • monogenetisch für verschiedene Gene
  • 16 Mutationen bekannt
  • aut. rez. oder X rez.
  • Lymphozytendifferenzierung beeinträchtigt
    • immer: Fehlen von T-Lymphozyten
    • je nach Mutation auch B und NK betroffen
  • Folge: keine adaptive Immunantwort -> schwere Störung des Immunsystems
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Q

Epidemiologie

A
  • Inzidenz: 1:58.000 Lebendgeburten
  • X-SCID am häufigsten
  • aut. rez. seltener
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3
Q

Mechanismen - Formen - Einteilungskriterien

A
  • Vererbung: aut. rez. oder X?
  • Blutphänotyp: welche Lymphozyten fehlen?
  • bestimmte Mutation
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4
Q

Mechanismen - Formen - typische SCIDS

A

5 Mechanismen -> 5 Gruppen

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5
Q

Mechanismen - Formen - atypische SCIDs

A
  • durch hypomorphe Mutationen in typischen SCID-Genen
  • Funktion des Genprodukts tlw. erhalten
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6
Q

Mechanismen - Differenzierung der Lymphozyten

A

Hämatopoetische Stammzelle
-> lymphoide Stammzelle
-> Lymphoblast
-> spezifisches IS
1. T-Lymphozyten (haben TCR)
- zytotoxische T zerstören infizierte Zellen
- T-Helferz. helfen u.a. B bei AK-Bildung
-> evtl. gestört bei fehlenden B-Zellen
2. B-Lymphozyten
- Bindung eines AG an Rezeptor -> AK
-> unspezifisches IS
3. NK-Lymphozyten
- eliminieren als fremd erkannte Zellen

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7
Q

Subtypen - 1

A

Apoptose hämatopoetischer Vorläuferzellen

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8
Q

Subtypen - 2

A

Vorzeitige Apoptose von Lymphozyten-Vorläufern
- Adenosin-Desaminase-Mangel
-> Ansammlung von Adfenosin und Deoxyadenosin -> deoxy-ATP -> beeinträchtigt Synthese anderer Nukleotide
- alle Lymphozyten betroffen

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9
Q

Subtypen - 3

A

Defekte der zytokin-abhängigen Signalgebung
Beispiel: Mutation der gamma-c-UE des ILrRG
- Folge: X-SCID
- 6 versch. Zytokine (an Lymphozyten-Proliferation beteiligt) nutzen diesen Rezeptor
- T- und NK-Zellen betroffen (B-Zellen indirekt)

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10
Q

Subtypen - 4

A

Defekte der Generierung von AG-spezifischen T- und B-Zell-Rezeptoren

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11
Q

Subtypen - 5

A

Defektes Signal vom prä-T-Zell-Rezeptor und T-Zell-Rezeptor
-> je früher in der Entwicklung die Mutation, desto mehr Lymphozyten betroffen
-> B-Zellen können auch indirekt durch Fehlen von T-Helferzellen beetroffen sein

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12
Q

Vererbung

A

aut. rez.
- meiste SCIDs
- de novo möglich
X-SCID: x-chromosomal rezessiv
- Männer: symptomatisch -> nur an Töchter
- heterozygote Frau: asymptomatisch
-> skewed X-Inaktivierungg
-> 50% Wkt. der Vererbung betroffenen Allels
- homozygote Frau: extrem selten, erkrankt
- Fälle maternalen Keimzellmosaiks bekannt

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13
Q

Genetische Beratung - Verdacht auf SCID - Anamnese

A
  • Symptome beobachtet, Ergebnisse des Neugeborenen-Screenings
  • Genetik: Testmethoden Gensequenzierung (Exom/Panel-Sequenzierung)
  • Stammbaum
  • Blutbild: Lymphozyten
  • Feststellung des Subtyps (IL2RG (X-SCID), aut. rez., atypisches SCID)
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14
Q

genetische Beratung - SCID bei Kind festgestellt und genetischer Defekt identifiziert

A
  • Untersuchung der Eltern -> Wiederholungsrisiko ermitteln
  • Pränataldiagnostik bei weiterer Schwangerschaft
  • Untersuchung weiterer Verwandter
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15
Q

Diagnose - Anlass für Verdacht

A

Symptomatik:
- Vulnerabilität gegenüber (opportunistischen) Krankheitserregern
- Durchfälle, Pneumonie, Candidiasis
- frühe Symptome (3.-6. LM), rapide Verschlechterung
- ohne Behandlung: Tod im 1. LJ
Vorkommen von SCID in Familie
Auffälligkeiten beim Neugeborenen-Screening
- Großteil unauffällig bei Geburt
- wenige Genotypen assoziiert mit angeborener Taubheit, Mikrozephalie

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16
Q

Diagnose - Schutz des Kindes

A
  • bis Bestätigung der Diagnose/Einsetzen der Therapie
  • Stillen vermeiden (nur wenn Mutter CMV-)
  • Isolation: Kinder, Kranke meiden
  • keine Lebendvakzine -> erst wenn Immunkompetenz durch Behandlung wiederhergestellt
  • Bluttransfusionen: bestrahlt, Leukozyten-reduziert, CMV-frei -> Vermeidung der Transfusions-assoziierten Graft-vs-Host-Reaktion
  • konstantes Monitoring
17
Q

Diagnose - Molekulardiagnostische Tests

A

1) Blutbild der Leukozyten: geringe Lymphozyten
2) Durchflusszytometrie: Phänotypisierung der Lymphozyten
- wenig T-Zellen
- je nach Genotyp: wenig B-/NK-Zellen
3) Test auf AK
- SCID: keine Bildung von AK möglich
- evtl. Verfälschung d. matern. IgG (2-6m p.p.)
- Lympohzyten-Profil: Indiz für genet. Defekt
4) Nachweis von T-Zell-Chimärismus über mat. spezifische DNA-Marker
- Chimärismus: perinatale Einwanderung mat. Lymphozyten in Blutkreislauf d. Kindes (bei gesunden Kindern schnell eliminiert)
- SCID: keine Eliminierung -> Proliferation
5) in vitro Proliferation von T-Zellen mit Phytohämagglutinin
- Phytohämagglutinin = mitogen: stimuliert Proliferation der T-Zellen
- Nachweis funktioneller Defekte: T-Zellen sprechen nicht auf Stimulus an -> <10% der normalen Proliferation
6) Nachweis zugrunde liegender Gendefekte
- Westernblot: Überexpression/Fehlen von SCID-Genprodukten
- Gensequenzierung: Identifizierung der Mutation

18
Q

Diagnostik - Neugeborenen-Screening bei SCID

A
  • seit 2019 in DE Teil des NGB-Screenings
  • ermöglicht frühe Behandlung (erfolgreicher) noch vor Einsetzen der Symptome
  • hoch-spezifischer und sensitiver Test: Fersenblut auf Filterpapierkarte
  • TREC-Quantifikation durch real-time PCR (immer Kontrollprobe)
    • T-cel receptor excision circles: kleine, ringförmige DNA-Fragmente
    • Marker für Zahl neugebildeter naiver T-Zellen
      - verringerte Zahl (wenige TREC): geringe T-Zell-Produktion
  • weitere Tests zur Bestätigung von SCID (gut zu diagnostizieren)
19
Q

Konventionelle Therapie - Management

A

vorläufige Behandlung (nicht kurativ)
- Umkehrisolation (Schutz vor Exposition)
- Vorbeugung und Behandlung von Infektionen
- Immunglobulin-Ersatztherapie, Antibiotika und Antimykotika
- Prophylaxe gegen virale Infektionen
- virale PCR-Testung, bei Nachweis: virusspezif. Therapie

20
Q

Konventionelle Therapie - Enzymersatztherapie (ERT)

A
  • nur Option für ADA-SCID (Adenosindesaminase-Mangel)
  • funktionierendes ADA (Polyethylenglykol-modifiziertes) 1-2x/w injiziert
21
Q

Konventionelle Therapie - allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (A-HSZT) - allgemein

A
  • KM-Transplantation als Standardverfahren seit 1968
  • Ziel: Wiederherstellung des IS
  • Vielzahl an Komplikationen möglich (graft-vs-host-disease, Organschäden, etc.)
  • evtl. WDH nötig
    -> Resultat bei 90% der SCID-Patienten Wiederherstellung der Immunität
22
Q

Konventionelle Therapie - allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (A-HSZ) - Prozedur

A
  1. Suche nach Donor: HLA-Match (humanes Leukozyten Antigen)
    - über Blut-/Speichelprobe bestimmt
    - Entnahme und Aufbereitung von Stammzellen
  2. Infusion gesunder Blut-formender Zellen (evtl. mit Konditionierung)
    - HSC teilen sich und bilden funktionelles IS
  3. Monate-langes Monitoring des IS (alle 6-12 M)
    - v.a. Wachstum und Immunfunktion
23
Q

Gentherapie - wann

A
  • HSZT nicht möglich (nicht erfolgreich/kein match)
  • autolog: Verwendung eigener hämatopoetischer Stammzellen -> somatisch
  • nur als Teil einer klinischen Studie möglich
  • klinische Studien für ADA-SCID, Artemis-SCID, Rag1-deficient SCID, X-linked SCID
24
Q

Gentherapie - genereller Ablauf

A
  1. Entnahme HSC des Kleinkindes (autolog)
  2. Einführung funktionierender Kopie der SCID-verursachenden Gene -> ex vivo Infektion über virale Vektoren (gamma-Retro- oder Lentiviren)
  3. Infustion korrigierter Zellen in behandeltes Kind (evtl. Konditionierung notwendig) -> Zellen replizieren und bilden funktionierendes IS
25
Q

Gentherapie - gamma-c Maloney Retrovirus Gentransfer - Resultate

A
  • deutliche Steigerung aller Zellen des IS
  • klinische Verbesserung beiderr Patienten
  • keine NW bekannt (heute: T-Zell Leukämie)
  • volle Korrektur Krankheits-Phänotyps (10m)
26
Q

Gentherapie - gamma-c Maloney Retrovirus Gentransfer - Limitationen

A
  • Transgen-Überexpression ungenügend zur Korrektur komplexer Genregulation
  • Frage: Persistenz der Regeneration von T und NK
  • Integration RV-Vektoren in HSPC: Transgenexpression in folgenden Zelltypen:
    • genomisches mixplacement: unberechenbar
    • Insertionsmutagenese: T-Zell-Leukämie
27
Q

Gentherapie - Base-Editing: CRISPR-Cas9-abgeleiteter Adenin-Basen-editor (ABE) - allgemein

A
  • Geneditierungsansatz seit 2016 bekannt
  • Gentherapie für monogenetische Erkrankungen -> neue Therapieoptionen
  • nur bei wenigen Erkrankungen angewendet (u.a. SCID)
    • CD3delta-Defizienz: seltene SCID (ca. 1%), nur T-Zell-Defizienz
    • Ursache: 202 C>T Nonsense-Mutation 11q23.3
28
Q

Gentherapie - Base-Editing: CRISPR-Cas9-abgeleiteter Adenin-Basen-editor (ABE) - Jurkat-Zelllinie Krankheitsmodell

A

Generierung immortalisierter zellinie menschlicher T-Lymphozyten
1. Gesunder Donor: HSC
2. Selektion CD34+ Zellen, modifiziert mit lentiviralem Vektor (ABE-Target)
3. Überprüfung: Generierung aller Zellen hämatopoetischer Linien

29
Q

Gentherapie - Base-Editing: CRISPR-Cas9-abgeleiteter Adenin-Basen-editor (ABE) - Base Editor (KEIN DS-Bruch)

A
  • 20 Nukleotid-RNA-geletiete Editoren aus modifiziertem nCas9-Enzym
    • erkennen PAM-Sequnez auf genomischer DNA
    • gezielter Einschnitt im komplementären Strang
  • Cytosin-/Adenin-Desaminase ENzym an nCas9 gebunden
    • konvertiert angepeilte Base (C -> T, A -> G)
    • mit Nukleotiden oder Protospacer Sequenz
30
Q

Gentherapie - Base-Editing: CRISPR-Cas9-abgeleiteter Adenin-Basen-editor (ABE) - Limitationen und Risiken

A
  • Bystander Editing: jedes target-Nukleotid im Bereich potentiell modifiziert
  • PAM-Sequenz Abhängigkeiten
  • off-target Modifikationen
  • aktive Nukleotid Desaminase: unüberwachte off-Target Deamination -> genomweit möglich DNA und/oder RNA

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