Gorlin-Goltz-Syndrom

Question 1

Allgemeines

Answer 1

• seltenes Fehlbildungs- und Tumorsyndrom
• Ursache: Mutation in Tumorsuppressorgenen PTCH1 oder SUFU
• Prävalenz: 1:31.000
• vollst. Penetranz (Ausnahme: SUFU-Varianten
• Intra- und interfamiliäre Unterschiede in der Ausprägung -> variable Expression
• durchschnittliche LEW

Question 2

Genetik

Answer 2

• 70-80% aut. dom.
• 20-30% de novo
• Möglichkeit des Keimbahnmosaiks
• Erkrankter Elternteil -> 50% Risiko für Nachkommen, pathogenes Allel zu erben

Question 3

Symptome - allgemein

Answer 3

A) Kiefer-Keratozysten: Hohlräume im Kieferknochen, evtl. maligne Transformation
B) Basalzellkarzinom (weißer Hautkrebs): klar begrenzte Tumore im Gesicht, sensitiv auf Strahlung (UV, Röntgen, Tumorbekämpfung,…)
C) Skelettale Anomalien des Kopfes: Makrozephalie, Kalzifikationen, markante Fazies, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
D) Skelettale Anomalien des Körpers: Gabelrippen, abfallende Schultern, ektopische Kalzifikation, Polydaktylie
E) Fibrome: BGW-Wucherung (Herz, Ovarien)
F) Medulloblastome

Question 4

Symptome - Medulloblastome

Answer 4

• v.a. im Kleinkindalter
• Ursprung in Cerebellum -> Ausbreitung in beide Hirnhälften, Ventrikel IV, Meningen, Hirnstamm, Liquorräume, extraneurale Metastasen selten
• Folgen: Ataxie, Intentionstremor, Druckerhöhung (Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen), Gang- und GG-Störungen, Wesensveränderungen, Krampfanfälle
• meist desmoplastisch = BGW-bildend
• hohe Proliferationsrate
  -> symptomatische Behandlung (Achtung: Strahlentherapie wirkt stark mutagen!!)

Question 5

Diagnostik - Klinisch - Voraussetzung zur Sicherung

Answer 5

2 Hauptkriterien + 1 Nebenkriterium
ODER
1 Hauptkriterium + 3 Nebenkriterien

Question 6

Diagnostik - Klinisch - Hauptkriterien

Answer 6

1) Verwandte 1. Grades mit NBCCS
2) lamellare Verkalkung der Falx oder deutliche Anzeichen von Verkalkung (<20 y)
3) Kieferkeratozysten
4) >= Palmar/Plantar Pits
5) mehrere Basalzellkarzinome (> 5 im Leben) oder ein BCC vor dem 30. LJ

Question 7

Diagnostisch - Klinisch - Nebenkriterien

Answer 7

1) Medulloblastom im Kindesalter
2) Makrozephalie
3) Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
4) Lymphomesenterische oder pleurale Zysten
5) Wirbel-/Rippenanomalien
6) Prä-/Postaxiale Polydaktylie
7) Ovarial-/Kardialfibrome
8) Augenanomalien

Question 8

Diagnostik - molekulargenetisch

Answer 8

• unschlüssige klinische Merkmale -> molekulargenetische Tests zur Identifizierung einer heterozygoten pathogenen Keimbahnvariante von PTCH1 oder SUFU
• pränatale Diagnostik möglich
• Methoden:
  
  • serielle Einzelgentests (Sequenz und gezielte Deletions-/Duplikationsanalyse von PTCH1 & SUFUU; RNA-Analyse von PTCH1)
  • umfassendere genomische Tests (Genom/Exomsequenzierung)
  • Multigen Panels (PTCH1/SUFU/andere)

Question 9

Diagnostik - Differenzialdiagnostik

Answer 9

• Makrozephalie: Soto- oder Beckwith-Wiedemann-Syndrom
• BCC: Brooke-Spiegler-/Basex-/Rombo-Syndrom

Question 10

SHH-Pathway - PTCH1

Answer 10

• Protein Patched Homolog 1
• Chr 9q22.3
• bindet extraellulär den Hedgehog-Liganden

Question 11

SHH-Pathway - SUFU

Answer 11

• Suppressor Of Fused Homolog
• Chr. 10q24.32
• bindet Gli im Sonic Hedgehog-Pathway -> inhibiert SHH-Pathway

Question 12

SHH-Pathway - Sonic Hedgehog

Answer 12

• Sonic-Hedgehog-Ligand bindet an PTCH1 -> Pathway gestartet
• in ZNS, Lunge, Zähnen, Verdauungsorganen und Haarfollikeln gefunden
• Pathway zwischen Zellmembran und Nukleus
  im Embyonalentwicklung, Wundheilung und Aufrechterhaltung des Stammzellpools
• Deregulation -> Tumore (Proliferation, Metastasierung, Invasion) -> BCC, Medulloblastom, Pankreas-, Brust-, Colonkarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom

Question 13

SHH-Pathway - Sonic Hedgehog Pathway

Answer 13

1. PTCH1 hemmt SMO (verhindert Translokation)
2. Sonic-Hedgehog-Factor bindet an PTCH1 -> SHH-PTCH1-Komplex wird internalisiert
3. Inhibition auf SMO aufgehoben -> Signal zum SUFU-Gli-Komplex
4. SUFU-Gli trennt sich -> Gli aktiviert Expression proliferierender Target-Gene

Question 14

Tumorgenese - PTCH1-Mutation - Verlust des PTCH1

Answer 14

Inhibition auf SMO aufgehoben -> SUFU-Gli-Komplex dissoziiert -> Aktivierung der Genexpression -> Proliferation/Tumorgenese
=> Aktivierung des Signalwegs v.a. mit BCC und Medulloblastomen assoziiert

Question 15

Tumorgenese - PTCH1-Mutation - PTCH1 pathogene Varianten

Answer 15

verkürztes Protein (40%)
Missense-Mutation (27%)
Splice-Stelle (20%)
Deletion/Translokation (13%)
tiefe intronische Variante (1%)

Question 16

Tumorgenese - PTCH1-Mutation - Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Answer 16

• frühere Diagnose
• Medulloblastom Risiko <2%
• 90%: multiple Keratozysten
• 60%: auffälliges Erscheinungsbild
• Ausnahme: PTCH1 Missense Varianten -> spätere Diagnose und > 10 BCC/Keratozysten weniger wahrscheinlich

Question 17

Tumorgenese - SUFU-Mutation - allgemein

Answer 17

• seltenere Mutation
• SUFU-Gli-Komplex nicht/nur fehlerhaft gebildet
  -> einfachere Dissoziation -> Aktivierung der Genexpression -> Proliferation/Tumorgenese

Question 18

Tumorgenese - SUFU-Mutation - Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Answer 18

• mildere klinische Merkmale mit subtileren Gesichtzügen
• weniger BCCs
• keine Kieferkeratozysten
• höheres Risiko für Medulloblastome (33%)
  -> oft keine Erfüllung der NBCCS Diagnosekriterien

Question 19

Studie

Answer 19

Inaktivierung von DS-Reparaturproteinen (Brca2, Xrcc2, Lig4) in p53-defizienten Mäusen -> Inaktivierung von HOmologer Rekombination oder Nicht-Homologe-Endverknüpfung -> schnelle Medulloblastomentstehung nach 14-16w

Question 20

Therapie - symptomatisch

Answer 20

A) Keratozysten - chirurgische Entfernung
B) BCC - frühe Entfernung, Kryotherapie, Laserbehandlung, Photodynamische Therapie, SHH-Inhibitoren, topische Behandlung
C) Medulloblastome - Strahlentherapie (BCC-Risiko!)
D) Ovarialfibrome - Chirurgische Entfernung, photodynamische Therapie
E) Herzfibrome - Überwachung

Question 21

Therapie - Sonic-Hedgehog-Inhibitoren

Answer 21

• Behandlung tiefer BCC (in Augenregion)
• relativ gute Erfolgsrate
• starke NW (Fatigue, Hypoatriämie, Hypokalzämie, Vorhofflimmern, Muskelspasmen)
• hohe Kosten
• HH-Bindungsinhibitor -> PTCH1 und SUFU müssen intakt sein
• SMO-Antagonisten -> SUFU muss inakt sein
• Gli-Inhibitoren

Question 22

Zusammenfassung

Answer 22

• aut. dom.
• Ursache: LOF im PTCH1-Gen
• Deregulierte Aktivierung des Sonic Hedgehog- Signalwegs (SHH-Signalweg)
• Massive Proliferation -> Tumorerkrankungen
• nicht heilbar -> Therapie symptomatisch + Prophylaxe