Resistência aos Antibacterianos Flashcards
Principais modos de ação das drogas antimicrobianas
- Parede celular (PC): Penicilina, bacitracina
- Disrupção da atividade da MC: polimixina
- Inibição da síntese proteica: Cloranfenicol, eritromicina, estreptomicina, tetraciclina
- Inibição da síntese dos ac. nucleicos: Rifamicina (transcrição), Quinolonas (replicação do DNA)
- Metabolismo do ac. fólico: Sulfonamidas, trimetoprim
Panorama das doenças infeciosas
- Aumento das populações de elevado risco associado ao estado de imunodeficiência
- Procedimentos cirúrgicos que aumentam drasticamente o risco das infeções pós-operatórias com a consequente utilização profilática de grandes quantidades de antibióticos
- Intervenções hospitalares consideradas altamente invasivas
Origem da resistência
A resistência aos antibióticos em bactérias patogénicas é uma resposta de adaptação após a exposição aos antibióticos, mas pode ser intrínseca. As bactérias gram-negativas são naturalmente resistentes á penicilina (pois interfere na parede de peptidoglicano, que é mais fina nas gram -) e vancomicina. Os enterococos são naturalmente resistentes às cefalosporinas devido à baixa afinidade das transpeptídades (PBPs). Os micoplasmas não possuem parece celular e por isso são resistentes à penicilina.
Quando as bactérias adquirem resistência, ocorre uma modificação ao nível do genoma que impede a função eficaz do antibiótico (mesmo que seja possível detetar atividade, esta não é suficiente para combater a infeção)
Sistema SOS
O LexA é repressor. Ele se liga ao DNA para impedir que haja transcrição do gene. Em situações de stress (antibióticos, mudança de pH, temperatura), o LexA se desprende do gene e o RecA se liga ao DNA de fita simples para permitir a transcrição, dando a resposta SOS. Esse processo é um meio de resistência já que pode ocorrer mutações durante a transcrição
Elementos celulares envolvidos no desenvolvimento das resistências
- Produção de enzimas, como as β-lactâmicos
- Modificações nos alvos celulares bacterianos que impedem a ação dos antibióticos
- Decréscimo da permeabilidade da membrana, mecanismo de transporte dos antibióticos que impedem que os antibióticos alcancem o citoplasma
- Maior produção do alvo
- Bombas de efluxo que movimentam o antibiótico para fora das célula
Resistência aos antibióticos do Staphylococcus aureus
No início dos anos 50 a penicilina torna-se ineficaz no combate às infeções por estafilococos por produção de penicilinase (origem plasmídica). Em 1960 é introduzido no mercado a meticilina (resistente às penicilinases). No entenato, ocorre o aparecimento de resistência à meticilina, o MRSA
As MRSA espalham-se rapidamente, atingindo proporções epidémicas no norte da Europa na década de 70. Quando o número de estirpes de MRSA diminui no norte europeu, uma nova onda destas estirpes invadiu a Europa meridional, EUA, Austrália e Extremo Oriente
Resistência à penicilina e meticilina em S. aureus envolve mecanismo diferntes
O principal mecanismo pelo qual o MRSA ganhou ascendência sobre a meticilina não foi uma enzima inativadora, mas sim a modificação da proteína de ligação à penicilina, a penicilin-binding protein 2A (PBP2A). O determinante genético PBP2 é o gene mecA (200bp). Antibióticos β-lactâmicos. agem pela ligação à PBP (presente na membrana plasmática bacteriana), a qual é necessária para o início da ligação cruzada entre peptidoglicanos e a formação da parede celular. Cepas de MRSA se tornaram resistentes porque desenvolveram uma PBP adicional, modificada. Contudo, a PBP adicional presente nas células mutante, embora se ligue francamente ao antibiótico, permite a síntese de uma parede celular adequada à sobrevivência do MRSA
Resistência Adquirida aos Antimicrobianos
Pode ocorrer via Transferência horizontal de genes (HGT): Além de poderem estar presentes no cromossoma, os genes de resistência também podem existir numa variedade de elementos genéticos móveis que podem ser facilmente transmitidos entre bactérias da mesma espécie ou de espécies diferentes
Transferência horizontal de genes — Transformação bacteriana
O DNA livre libertado por uma célula durante a lise pode ser incorporado por outra. As bactérias Gram+, Gram- e algumas espécies de Archae são naturalmente transformáveis. Apenas uma pequena proporção dos genes de uma célula podem ser transferidos para outra num único evento de transformação
Transferência horizontal de genes — Transdução
A transferência de DNA entre duas células pode ocorrer através de bacteriófagos. Os vírus podem transferir genes do hospedeiro de duas maneiras: transdução generalizada (qualquer parte do genoma do hospedeiro) ou transdução especializada (região específica do genoma do hospedeiro)
Transferência horizontal de genes — Conjugação
A transferência de DNA requer o contacto entre as duas células (dadora e recetora) e a existência de um plasmídeo conjugativo na célula dadora. Ocorre em células GRAM+ ou Gram- permitindo a transferência de DNA entre células intimamente relacionadas ou entre células mais distantemente relacionadas (ex: géneros diferentes)
Principais Mecanismos de Resistência aos Antimicrobianos
Sistema baseado na forma de inativação do antimicrobiano:
1. Redução da concentração do antimicrobiano na célula:
- alteração da permeabilidade da membrana
- sistema de efluxo hiper-expressos
2. Inativação do antimicrobiano
3. Alteração/proteção do alvo terapêutico do antimicrobiano
Principais Mecanismos de Resistência aos Antimicrobianos — Inativação do Antimicrobiano
Inativação por hidrólise:
As enzimas β-lactamases (metalo-β-lactamases, serina-βlactamases, cefalosporinases e oxacilinases) degradam o anel
β-lactâmico das penicilinas e outros membros da superfamília
dos β-lactâmicos
Inativação por impedimento estérico
Enzimas modificadoras podem inativar o fármaco antimicrobiano pela adição de um grupo químico (ex: fosfato, acetila) à molécula. A classe dos aminoglicosídeos, fenicóis e macrólidos são particularmente vulneráveis a estas enzimas
Principais Mecanismos de Resistência aos Antimicrobianos — Inibidores de β-Lactamase
A inativação das β-lactamases pode ser feita com os inibidores de β-lactamases, como o ácido clavulâncico, sulbactam e o tazobactam, quando são co-administrados com certos antibióticosβ-Lactâmicos (ex: Augmentin é uma combinação de amoxicilina + ácido clavulânico)
Os inibidores de β-lactamases têm na sua estrutura um anel β-lactâmico que çhes permite ligarem-se fortemente às enzimas β-lactamases » inibem a hidrólise do antimicrobiano administrado
Principais Mecanismos de Resistência aos Antimicrobianos — Redução da Concentração do Antimicrobiano na Célula
Redução ou eliminação da quantidade do antimicrobiano no citoplasma da célula para níveis inferiores aos da concentração mínima inibitória (CMI)
