regulación del ciclo proliferativo Flashcards

1
Q

Hay importantes cambios estructurales en la célula cuando se encuentra en la etapa

A

M

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2
Q

Proliferación

A

Es fundamental en toda nuestra vida, es fundamental en el desarrollo embrionario, y permite el crecimiento del organismo

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3
Q

Las neuronas y las células ciliadas del oído son ejemplos de células que

A

ya no sufren proliferación

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4
Q

Una desregulación de la proliferación puede generar, por ejemplo

A

melanomas y enanismo

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5
Q

Antes de llegar a mitosis, la célula ha pasado por

A

la interfase

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6
Q

En la etapa S hay replicación del DNA, pero también

A

duplicación de centriolos y centrosomas, y el aumento de transcripción de histonas

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7
Q

El ciclo proliferativo tiene puntos de salida

A

puede detenerse en cualquier parte, pero luego solo puede continuar o morir

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8
Q

Existen puntos determinados de salida del ciclo, los cuales pueden ser definitivos como

A

la senescencia o la diferenciación terminal

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9
Q

No todas las células con algún grado de diferenciación dejan de proliferar. Las células terminalmente diferenciadas son las que

A

no proliferan como los mocitos, las neuronas, células ciliadas del oído, etc.

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10
Q

Hay puntos en G1 y G2 donde las células salen, pero pueden volver a ingresar al ciclo

A

estado de quiescencia

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11
Q

las células que estaban en reposo proliferativo G01 y G02 salen al estado de quiescencia

A

solo como un reposo proliferativo. Son células metabólicamente activas, pero que no están proliferando

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12
Q

Frente a señales proliferativas como factores de crecimiento, la célula dejará el estado de quiescencia y volverá a

A

proliferar

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13
Q

Los receptores que responden ante factores de crecimiento son los de

A

tirosina quinasa

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14
Q

Las células siguen un camino determinado, hay mecanismos moleculares que provocan que la célula siga un trayecto

A

unidireccional

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15
Q

El comienzo del ciclo proliferativo no ocurre de forma espontánea, sino que requiere de un impulso que permita el ingreso de la célula desde

A

G0 a G1, una vez logra ingresar, ya no necesita de más impulsos para mantenerse

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16
Q

El impulso corresponde a los

A

factores de crecimiento

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17
Q

Hay una serie de eventos moleculares que dan lugar a las siguientes fases, pero además, esto permite que ocurran los procesos

A

propios de la fase

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18
Q

en fase S ocurre la

A

replicación del DNA, la transcripción de histonas y duplicación de centriolos

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19
Q

Un evento molecular podrá gatillar más de un evento, algunos son los procesos propios de cada fase, y otros que tienen que ver con el avance a

A

la fase siguiente

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20
Q

reguladores positivos

A

son las moléculas claves que permite que pase lo que ocurre en la fase y el avance hacia la siguiente fase

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21
Q

Hay 4 complejos moleculares, y todos ellos son complejos moleculares que están compuestos por

A

2 proteínas

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22
Q

Unas de estas proteínas son ciclinas y existen 4 tipos de ciclinas distintas, mientras que la otra proteína corresponde a

A

CDK la cual es una ciclasa dependiente de ciclina

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23
Q

Se encuentra la CDK4, 2 CDK2, pero cada una acompañada por

A

distintas ciclinas

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24
Q

Las CDK son las moléculas que tienen una actividad enzimática como quinasas

A

son una serie de enzimas que fosforilan sustratos distintos, ya que cada ciclina fosforila distintas proteínas

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25
Q

reguladores negativos

A

que son el p53, RB y p21

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26
Q

Los reguladores negativos detienen el avance del ciclo proliferativo, pero

A

no las sacan del ciclo

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27
Q

hay un bolsillo en rojo que contiene el sitio activo y se encuentra entre la ciclina y la ciclasa, en ese bolsillo se encuentra el

A

ATP

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28
Q

a este mismo bolsillo ingresa el sustrato que va a ser fosforilado y la actividad catalítica de

A

la ciclasa va a transferir el fosfato gama desde el ATP hacia el sustrato que va a ser fosforilado

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29
Q

cuando no está la ciclina, hay un bucle que impide la entrada al sitio activo, y cuando ciclina se une a la ciclasa

A

esta asa se abre, y así queda abierta la entrada al sitio activo

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30
Q

cuando ciclina está unida a ciclasa, el loop se abre

A

puede ingresar al sitio activo el sustrato, y lo que hará la actividad catalítica es transferir el último fosfato al aa serina (en este caso), y de esta forma se libera el sustrato ya fosforilado

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31
Q

la quinasa cuando no está unida a ciclina tiene cerrada su entrada al sitio activo

A

por lo que se encuentra inactiva, y para estar abierta requiere la unión de ciclina

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32
Q

la quinasa se activa cuando está unida a

A

ciclina

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33
Q

factores de crecimiento

A

Son los que estimulan la entrada de la célula al ciclo

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34
Q

Las células troncales de la piel que están en G0 la mayor parte de su vida

A

muchas más de ellas serán activadas para proliferar, lo que permite que se reepitelice la lesión

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35
Q

Durante el proceso de reparación de tejidos, hay diferentes células que liberan a la zona dañada de la herida factores de crecimiento, lo que hace que

A

se reclute un número mayor de células que están en G0 en la piel

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36
Q

Lo primero que ocurre en la reparación de heridas es

A

la formación de un coágulo inicial por la acción de plaquetas

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37
Q

Las plaquetas liberan su contenido, hay muchas cosas en ese contenido incluyendo factores de crecimiento como TGF-beta, PDGFs

A

También liberan otras sustancias que atraen desde la circulación a numerosos leucocitos, y cuando estos llegan a la zona de la herida también liberan muchas cosas, y entre ellas, factores de crecimiento

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38
Q

Los factores de crecimiento atraen a fibroblastos que se encuentran en la MEC

A

y a su vez liberan otros factores de crecimiento

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39
Q

En el sector de la herida hay una gran cúmulo de factores de crecimiento que son

A

atraídas a esa zona

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40
Q

Las células troncales o células madre que se encuentran en este epitelio están en G0, y cuando las células que están en G0 reciben y unen a sus receptores de superficie a los factores de crecimiento

A

estas células van a responder a los factores de crecimiento entrando a G1 en el sitio proliferativo

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41
Q

A microscopio no se puede distinguir si la célula se encuentra en G0 o G1, para hacer la distinción se deben utilizar marcadores moleculares, es decir

A

identificar moléculas que son propias de G1 y que no están en G0

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42
Q

el receptor tirosina quinasa en el cual se une un factor de crecimiento, y una vez estas se unen al receptor

A

lo dimerizan, se fosforilan cursadamente, se activa Ras al obtener GTP, Ras une a Raf, que es la primera quinasa de esta vía, Raf se activa y nuevamente se encuentran proteínas de andamiaje que determinan o permiten que las estén las distintas quinasas unidas a ella

43
Q

vía de las MAP quinasas

A

Raf fosforila a MEK, a su vez fosforila a ERK, ERK fosforilada se activa y fosforila a otros sustratos

44
Q

El marcador específico de G1 sería, por ejemplo

A

la presencia de ciclina D o la ciclasa CDK4. Las células en G0 no tienen presentes estas ciclinas, por lo que, si no se encuentra la ciclasa, la ciclina tampoco está activa

45
Q

ERK activada ingresa al núcleo y fosforila en un enhancer

A

a una proteína que está unida a ese enhancer y es un factor transcripcional específico de una serie de genes, lo cual activa la transcripción

46
Q

ERK entra al núcleo y fosforila a un factor de transcripción que está unido al enhancer, pero al estar unido con RB

A

se encuentra inactivo, por lo que no está ocurriendo la transcripción

47
Q

Cuando ERK ingresa al núcleo, este factor de crecimiento se activa

A

y se activa una ronda de transcripción de genes que codifican para una proteína denominada MYC

48
Q

Las transcripciones para MIC salen del complejo de poro hacia los

A

ribosomas del citosol, y se traduce

49
Q

MYC

A

factor de transcripción

50
Q

MYC ingresa al núcleo

A

se une a los enhancer o potenciadores de otro gen

51
Q

Al unirse MYC

A

se atraen los factores de transcripción basales y se transcribe el gen de la ciclina

52
Q

Se sintetiza la ciclina, y esta se une a la

A

la CDK4 o CDK6, lo que corresponde al complejo quinasa ciclina de G1

53
Q

Cuando la quinasa está activa, entonces decimos que la célula ingreso a

A

G1

54
Q

La entrada a G1 depende de un cambio en la expresión génica

A

se regula a nivel de transcripción

55
Q

En G1 el complejo ciclina quinasa ya se encuentra

A

activa

56
Q

RB es un regulador negativo del avance hacia S

A

cuando sea fosforilado por la quinasa de G1 deja de impedir el avance del ciclo

57
Q

Se encuentran las ciclinas propias de la fase S, una de ellas se encuentra en la transición entre la

A

fase G1 y S, y la otra ciclina es propia de S

58
Q

La transcripción de todos estos genes es comandada por

A

por el factor de transcripción que se encuentra unido, sin embargo, RB inhibe a este factor

59
Q

Este bloqueo de RB ocurre hasta que

A

CDK4-6 lo fosforila y lo libera del factor de transcripción

60
Q

Cuando se sinteticen ciclina E y ciclina A se verá un aumento en la cantidad de la ciclina E

A

la ciclina A, y estas van a unirse a la quinasa 2 que es la de fase S, y la quinasa 2 va a estar activa

61
Q

RB es

A

el freno del ciclo proliferativo, y significa retinoblastoma

62
Q

El gen del retinoblastoma tiene una mutación que lo inactiva, por lo que

A

no puede bloquear el avance del ciclo

63
Q

Si el gen tiene un alelo normal y otro mutado, el alelo normal estará traduciendo la proteína retinoblastoma normal, y basta con que

A

haya un alelo activo para que frene el ciclo

64
Q

RB, p21 y p53 inhiben el avance de la proliferación, y para todos estos se necesita que ambos alelos se encuentren mutados para que se observe el fenotipo hiperproliferante

A

mutación inactivante

65
Q

La mutación en las ciclinas es activante

A

encuentra siempre presente o aumentando los niveles

66
Q

Todos los genes que son reguladores positivos del ciclo, cuando pierden el control

A

ven aumentada su actividad hablamos de estos genes como oncogenes

67
Q

Los genes que codifican para proteínas inhibitorias en el ciclo, las copias normales corresponde a

A

los genes supresores de tumor

68
Q

Al ser fosforilada la retinoblastoma por la primera quinasa

A

aumenta la transcripción de las ciclinas

69
Q

se activan las quinasas de G1 tardío, o el cambio de G1 a S, y entonces, estas quinasas activan la

A

replicación del DNA, la duplicación de los centriolos, el aumento de transcripción de los genes para histona, etc

70
Q

fosforila a la quinasa a un factor de transcripción, y cuando el factor de transcripción se encuentra fosforilado

A

se une a su promotor o a su enhancer (enhancer de ciclina), y promueve la transcripción de la última ciclina, y esto permite que posteriormente la célula pase a M

71
Q

No hay un complejo ciclina quinasa propio de

A

G2. Durante G2 siguen activas las quinasas de la fase S

72
Q

se activan las quinasas de fase M gracias al aumento de transcripción de

A

la ciclina

73
Q

La quinasa gatilla los procesos propios de fase S y también el paso a

A

fase M

74
Q

Complejo de fase M

A

MPF

75
Q

Cuando está activo el complejo ciclina quinasa de fase S, por un lado, deja andando las piezas para el posterior avance a

A

la fase M, y por otro lado gatilla la transcripción del DNA

76
Q

En G1, en las secciones de DNA que forman los orígenes de transcripción se encuentran

A

diversas proteínas que llevan a cabo la proliferación, pero no se encuentran activas

77
Q

Cuando se activa la quinasa de fase S

A

se fosforilan varios sustratos

78
Q

se gatilla que se active el origen de replicación y por tanto, ocurre la replicación del DNA, pero por otro lado, fosforila proteínas que se quedan en el origen de replicación, pero al estar fosforiladas impiden que se arme todo el complejo prereplicativo de nuevo, es decir

A

el DNA no se volverá a replicar una vez que terminó de replicarse, y por eso se replica solo una vez por ciclo

79
Q

La quinasa en fase S asegura que se active la

A

replicación del DNA, y por otro lado impide que se vuelva a activar

80
Q

Las fosforilaciones son mantenidas por las quinasas de fase M

A

cuando la célula pasa a G1 hay un periodo en el que no hay quinasa activa, por lo que priman las fosfatasas que van removiendo los fosfatos

81
Q

Estos complejos también se inactivan, por lo que se observa que el complejo ciclina quinasa de G1 llega a una

A

activación máxima y luego comienza a disminuir su actividad

82
Q

El aumento de la actividad de la quinasa se explica por la

A

regulación de factores de transcripción que aumentan la transcripción de ciclinas

83
Q

La caída de la quinasa se debe a

A

retroalimentación negativa

84
Q

Este complejo activo fosforila a una proteína, la cual tiene actividad ubiquitina ligasa, y esta ubiquitina a

A

la ciclina

85
Q

La propia actividad del complejo activo la poliubiquitinación de su ciclina, y cuando esta ciclina se encuentra poliubiquitinada

A

llega al proteosoma y se degrada, y si se degrada, la quinasa deja de estar activa

86
Q

La activación de la ciclasa depende de la síntesis de la ciclina

A

que a su vez depende del aumento de su transcripción. Y la inhibición de la ciclasa depende de la degradación de su ciclina

87
Q

El complejo APC tiene actividad ubiquitina ligasa, y se activa en fase M. una de sus subunidades es fosforilada por el complejo ciclina quinasa de la fase M, y cuando está fosforilado se une a

A

la otra parte del complejo APC y poliubiquitina a la ciclina

88
Q

APC es complejo promotor de la anafase, porque además de tener actividad sobre la ciclina, tiene una actividad que permite indirectamente la degradación de las cohesinas que mantienen a las cromátidas hermanas unidas y que están siendo tiradas por

A

los microtúbulos, y cuando APC se activa indirectamente, se degradan las cohesinas y se separan las cromátidas

89
Q

Los puntos de control operan en momentos específicos del ciclo, donde se activan proteínas a través de distintas redes moleculares y llegamos finalmente a la activación de proteínas que van a detener la progresión, y tiene 2 opciones

A

continua o muere

90
Q

Hay una serie de variables que censa que ciertas variables que han sido seleccionadas estén presentes, ya que, si no lo están

A

el ciclo se detiene

91
Q

En el punto G1-S se censa que la célula tenga el

A

tamaño adecuado, si hay un entorno favorable en términos de nutrientes y si hay daño en el DNA, que pueden ser por mutaciones, por agentes físicos o químicos

92
Q

En el punto S se revisan posibles

A

alteraciones del DNA en el proceso de replicación

93
Q

En G2 vuelve a censarse si

A

el DNA está completamente replicado y si hay daño, también hay un censo sobre el tamaño de la célula

94
Q

En M hay un punto de control que censa si

A

todos los cromosomas se encuentran alineados en la placa ecuatorial, en la metafase

95
Q

Frente al daño del DNA hay 3 respuestas:

A
  • Detención del ciclo
  • Reparación del daño
  • Apoptosis
    Quien subyace estas 3 respuestas es p53
96
Q

P53 es

A

el guardián del genoma y se encuentra mutada en gran cantidad de los cánceres
P53 actúa como factor de transcripción

97
Q

Cuando hay un daño en el DNA, hay una serie de moléculas que

A

detectan el daño

98
Q

p53 es una proteína que siempre

A

se está sintetizando y degradando

99
Q

En condiciones basales, los niveles de p53 son

A

muy bajos e indetectables, pero cuando se activa la maquinaria, p53 deja de degradarse, y por lo tanto, sus niveles aumentan muy rápidamente

100
Q

Al aumentar los niveles de p53

A

actúa como factor de transcripción, se une a un enhancer y estimula la transcripción de un gen, que es p21, el cual es un regulador negativo del ciclo

101
Q

P53 y p21 se encuentran asociados entre sí, y son el fundamento de

A

respuesta al daño a la detención del ciclo proliferativo asociado al daño del DNA

102
Q

P21 se une al complejo quinasa ciclina que está activo en

A

G1 o que está en el limite G1-S, y lo abraza en el sitio activo de la quinasa, desactivando el complejo

103
Q

Si la quinasa que da origen a los cambios que ocurren en la fase S está inactiva

A

no ocurren los cambios, por lo que la célula quedó detenida en G1

104
Q

Checkpoint huso mitótico

A

cuando se realiza la anafase sin que todos los cromosomas lleguen al ecuador, se genera una repartición desigual de cromátidas lo cual se denomina aneuploidías