células madre y terapia celular Flashcards
Las células adquieren un compromiso de linaje y se continúan dividiendo, siguen proliferando y llevan una diferenciación paulatina hasta llegar a
un estado terminal, en la cual ya no proliferan
Estos procesos son muy largos, con duración de semanas, y cuyo evento inicial es el compromiso de linaje, que depende de
de la señal que llegue a la stem cell, depende de los receptores que se activen y depende de los genes que se transcriban
En esta etapa del compromiso de linaje, los genes que se activan en respuesta a una señal extracelular son factores de transcripción, y estos factores de transcripción dependiendo del tipo celular son distintos, ya que los factores de transcripción que comienzan el compromiso del linaje empiezan la
transcripción de un grupo de genes que son característicos del tipo celular, y estos genes se denominan genes del fenotipo celular específico
En la piel hay un sistema de stem cells que permite la
regeneración de la piel
Los epitelios internos también mantienen stem cells donde se encuentran las vellosidades intestinales, y en cuya base se encuentran las
stem cells que tienen un compromiso claro de linaje
Las células proliferan y luego mueren por un efecto
físico-químico
La vellosidades intestinales reciben gran cantidad de movimientos, enzimas, ácidos, etc. que implican
una pérdida de células
en la médula hay una reserva de
stem cells
osteoclastos y osetoblastos están en constante
diferenciación, y tiene que haber regeneración de los tipos celulares para permitir la constante homestasis del calcio
Las stem cells hematopoyéticas dan origen a
todos los tipos celulares linfoides y mieloides
La stem cell avanza en la diferenciación, y al ser multipotente, se divide en una
stem cell que tiene un menor potencial porque da células de fenotipo linfoide o mieloide
Se encuentran los osteocitos que forma matriz ósea, y las stem cells mesenquimáticas que dan origen a
osteoblastos, adipocitos
La osteoporosis se produce por un cambio en el perfil de diferenciación de las stem cells. En el proceso osteoporótico, las células se comienzan a
diferenciar en adipocitos y menos en osteoblastos, por lo que hay deficiencia en la formación de matriz ósea
En la estructura de hueso largo se encuentran las células
hematopoyéticas y mesenquimáticas
Las células mesenquimáticas se comprometen con un linaje, luego la célula se diferencia
se forma más RER y aparato de Golgi por ser una célula secretora
En las primeras etapas de la formación de este esqueleto ocurre el proceso de
diferenciación
En el mesoderma se encuentran las stem cells
mesenquimáticas
Cuando las extremidades se comienzan a desarrollar, hay aglomeración de
stem cells mesenquimáticas
Hay condensación de un grupo de células que da origen a tejido cartilaginoso, que es un
modelo óseo cartilaginoso
Ocurre una vascularización que comienza a ocurrir en una etapa muy temprana, e ingresan más stem cells mesenquimáticas, y esas stem cells se comienzan a diferenciar a
osteoblastos en células óseas
las células que conforman el cartílago son del tipo
indiferenciada
Stem cells reciben señalización d
FGF-2, TGF beta (señales extracelulares)y vitamina D (señal intracelular)
la vitamina D es permeable a la membrana, puede ingresar al núcleo para asociarse a
factores de transcripción para iniciar la expresión de genes del fenotipo óseo durante la diferenciación del osteoblasto
Las señales iniciales de las células madre son la BMP es el gen Runx2, el cual es
un factor transcripcional. Este es un marcador de compromiso de linaje ya que su expresión es muy inicial
Este factor de transcripción genera una cascada que resulta en la transcripción de otros genes que hace que la célula vaya progresando en la
diferenciación celular, en los cambios morfológicos y moleculares
Los precursores que están comprometidos con el linaje de osteoblastos siguen proliferando hasta una etapa avanzada de la diferenciación, que es la
diferenciación terminal, donde dejan de proliferar, lo cual hace más eficiente el sistema y permite que a partir de una stem cell, se originen varios osteoblastos
Los factores transcripcionales están posicionados sobre los promotores de los genes del fenotipo ostoblástico, y de esta forma
pese a que este silenciado, se transmite de generación en generación celular durante el proceso de expansión comprometidas con el linaje
Se transmiten a los promotores de genes del fenotipo óseo los factores transcripcionales para que la célula luego de iniciar G1 mantenga su
identidad genética
El factor de transcripción permite la expresión de genes que se expresan de forma
secuencial
Está ALP que es de los primeros genes que inducen la transcripción de
Runx2, luego se suman Osx en un proceso de maduración de la matriz
Runx2 se posiciona en los promotores de algunos tipos de genes de colágeno, por lo que se empieza secretar una matriz madura que todavía no está mineralizada, y en una etapa posterior, Ranx2 activa el gen de
OC’’’ que codifica para una proteína que va en la vía de secreción al igual que el resto, y permite que, al estar en la matriz extracelular, OC’’’ acompleja calcio y otros minerales
Runx2 activa un grupo de genes y no otros, siendo solo de origen
osteoblásticos
Hay una interacción específica con Runx2 que corresponde a la secuencia
de base que se reconoce
Todos los genes que tienen esta secuencia en su región promotora codificarán para proteínas osteoblásticas
Tenemos la stem cell con un promotor de osteocalcina, que es un gen que se activa en una etapa
más avanzada del proceso de diferenciación del osteoblasto
A medida que avanza el proceso de diferenciación, Runx2 se posiciona sobre su promotor. Hay proteínas auxiliares que se asocian a las
histonas y las modifican para que pierdan afinidad con el DNA, lo cual permite la incorporación de complejos proteicos como los promotores basales de transcripción y la RNA polimerasa II
A medida que el proceso continuo, el promotor
se estructura cada vez más
En una etapa de osteoblasto inmaduro comienzan a llegar señalizaciones de
vitamina D
La vitamina D atraviesa la membrana y el núcleo, y se une a
un receptor que es soluble
Se forma un promotor 3D por
la afinidad que hay entre las proteínas
Se comienza una trascripción muy activa en una etapa más avanzada del proceso del gen de
de la osteocalcina
El promotor específico es la asociación entre
Runx2 y la vitamina D
ALP aparece y luego desaparece porque
cumple una función sobre la matriz inmadura
La expresión de genes es bastante
secuencial y regulada, y este dado por el factor de transcripción Runx2
Runx2 también regula el receptor de
vitamina D
El gen de receptor de vitamina D se da en la maduración de la matriz en una etapa preintermedia para que en una etapa más avanzada se una la
vitamina D y ayude a Runx2 a la transcripción de osteocalcina que se transcribe en una etapa más final
Los procesos celulares no dependen de una única proteína, sino que hay una sinergia que permite que el proceso sea gradual, y eventualmente frente a una mutación
el proceso se puede mantener por otras vías
El promotor de Runx2 está siendo señalizado de forma
múltiple
Runx2 cumple un rol fundamental en el proceso de
diferenciación
En los humanos se pueden tener defectos en el desarrollo del esqueleto
Las mutaciones de Runx2 están concentradas principalmente en las regiones en las que Runx2 es reconocido por
los promotores
Si hay un alelo mutado, no hay un defecto muy significativo en el desarrollo del esqueleto, pero si hay un defecto puntual, ya que afecta distintas estructuras óseas como
en los dientes, el cierre del cráneo es más enlentecido
Los osteoblastos mantienen la osificación de la trabécula gracias al proceso de diferenciación a partir de
stem cells mesenquimáticas que diferencian a osteoblasto y permiten mantener esto, porque también hay diferenciación de osteoclastos que degrada hueso
Los estrógenos son señales para mantener
baja la actividad de los osteoclastos
Luego, en la osteoporosis hay mayor actividad de osteoclastos, y las células mesenquimáticas se diferencian más en
células adiposas, ya que hay una alteración en las vías de señalización, que en este caso es la vía WNT
Para la diferenciación hacia adipocitos, el factor de transcripción implicado es
PPARgama, que activa los genes del metabolismo adiposo
En caso de recibir otra señal de diferenciación como MyoD que resulta en mioblastos. Se une a promotores con otras secuencias, y corresponden a genes del
citoesqueleto, particulares como la tropomiosina que generan proteínas del citoesqueleto que son mas especializadas para células que son contráctiles
Para los condroblastos se encuentra la señal de
Sox9 que tiene genes blancos que codifican para otros colágenos que son secretados y generan una matriz cartilaginosa
PPARgama es un factor de transcripción activado por
ácido graso, y se encuentra activando la diferenciación de los adipocitos
RUNX1 deja a
los mielobalstos en un estado inmaduro
RUNX3 se encuentra en las vellosidades intestinales, si hay una mutación en este
entonces se forma un sistema gastrointestinal más pequeño e hiperplasia del tejido gastrointestinal
hay buena regeneración del tejido gracias a
ICT y BMP
las células de la masa interna del blastocisto es pluripotencial,, ya que
puede dar origen a un embrión completo, pero no a anexos embrionarios
IPS son
pluripotenciales inducidas
Las hematopoyéticas y algunas neuronales son
multipotenciales
Las oligopotentes que dan origen a un linaje parcial está la stem cell
linfoide o mieloide
La unipotente son los
macrófagos
Hay una potencia de diferenciación que permite que no solo se diferencien a células del mesoderma, sino que también de otros tejidos como
el ectoderma (neuronas)
