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Pharmacologie-PHL2100 > Récepteurs couplés au protéines G et récepteurs-canaux > Flashcards

Récepteurs couplés au protéines G et récepteurs-canaux Flashcards

1
Q

Grandes familles R membr

A
  • R 7 passages transmembranaires/R couplés aux protéines G (RCPG)
  • R canaux
  • R activité E
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2
Q

R couplés prot G

A
  • prot qui passent 7 fois membr plasm
  • plus grande famille R membr
  • ciblés par 50% méd
  • clé et serrure
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3
Q

Concentration hormones/agents stim et conséq (RCPG)

A

faible -> grande affinité

sauf nt -> faible affinité

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4
Q

ds une cellule : R, messager, réponse (RCPG)

A
  • Chaque cellule possède plusieurs types de récepteurs pour le même messager.
  • Chaque R peut induire une réponse spécifique.
  • Plusieurs types de récepteurs, par l’activation de différents messagers, peuvent induire la même réponse biologique.
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5
Q

Chaque RCPG possèdent

A

o Spécificitédeliaison

o Spécificité de réponses biologiques

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6
Q

activation des RCPG

A

changement de conformation tridimentionnel -> activation de protéines G hétérotrimériques -> prot G alpha lie GTP : catalyse, réorganise bêta gamma, active -> effecteur

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7
Q

activateur RCPG

A
  • Énergie/lumière
  • Ca2+
  • Mol odorantes (AA, petits peptides)
  • Mol grande taille
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8
Q

Famille R

A

Adhésion, Sécrétin, Glutamate, Frizzled/Taste, Rhodopsin

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9
Q

R rhodopsin like

A
  • DRY : reconnait prot G
  • ponts disulfures cyst séquence ext 1-2
  • 7e dom : int prot
  • queue COOH : ancre acide palmitique
  • L lie R int (petit), boucles extra cellulaire et int et queue COOH, ext boucle et queue (grand)
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10
Q

R secretin like

A
  • ressemble R rhodopsin

- pas de séquence DRY

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11
Q

R glutamate like

A
  • grand dom extra c NH2

- se replie sur lui-même

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12
Q

R adhesion

A

queue NH2 extra c intéragit avec prot struct et matrice ext

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13
Q

Comment les RCPG produisent-ils leurs effets

biologiques?

A

principalement via act protéines G

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14
Q

Propagation signal/rép

A

Prot G

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15
Q

Prot G

A

Sous-unités alpha et bêta gamma

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16
Q

Sous-unité alpha

A

Gs, Gi/Go, Gq, G12/13

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17
Q

Sous-unité bêta gamma

A

o Contrôle l’interaction du récepteur avec Ga
o Contrôle directement l’activation de certains effecteurs
o Contrôle l’interaction des molécules régulatrice des
récepteurs

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18
Q

Gs

A

Production de seconds messagers via l’activation de l’Adénylate Cyclase (AC) : stimulation formation AMPc

  • L se lie RCPG -> alpha échange GDP pour GTP -> active AC -> formation AMPc à partir ATP
  • > active PKA -> rép bio
  • > dégradé en AMP par phosphodiestérase -> arrête signal
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19
Q

Adénylate cyclase

A

plusieurs isoformes en fct nature c

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20
Q

Protéine kinase A

A
  • Structure : Hétérotétramère (plusieurs gènes) : 2 sous-unités régulatrices et 2 catalytiques
  • plusieurs isoformes, substrats, combinaisons
  • mode activation :
  • taux AMPc bas = PKA lié à dimère su régulatrice
  • taux AMPc haute-> changement conformation -> libération su catalytique -> su cat phosphorylyse S
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21
Q

Gi/Go

A
  • Inhibition de l’activation de l’AC

- mesure : L activant AC -> ATP converti en AMPc -> L activant R Gi -> obsv baisse AMPc

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22
Q

Gq

A

Production de second messagers IP3 via l’activation de la Phospholipase C
L se lie RCPG -> alpha échange GDP pour GTP -> active PLC -> découpe PIP2 en DAG et IP3 ->
IP3 -> act R canaux Ca2+ sensibles IP3 sur RE -> sortie Ca2+ de Re ds cyt
DAG -> PKC
- plusieurs isoformes PLC et PKC (1 gène)

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23
Q

G12/13

A

Signalisation vers la petite protéine G Rho

L se lie RCPG -> active prot G -> active RhoGEF -> active RhoA en échangeant GDP pour GTP -> act ROCK -> remodelage cs

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24
Q

Grosse prot G

A

hétérotrimère

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25
Q

Petite prot G

A

su alpha

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26
Q

Transduction signal par RCPG

A
  • principalement via act protéines G

- voies indépendantes des prot G

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27
Q

Transduction signal par RCPG : voies indépendantes des prot G

A
  • activation RCPG -> prot lie R et échangeur au niveau AA -> inactive échangeur Na+/prot du rein
  • activation mGlu -> Homer lie R au niveau COOH et canal -> active canal IP3
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28
Q

Nature intrinsèque du récepteur : variabilité génétique

A

Des mutations des récepteurs peuvent:
- conférer une activité constitutive (hyperfonction) ou perte de fonction
- élargir la spécificité des ligands
- augmenter la sensibilité du ligand
- retarder la désensibilisation des récepteurs
- gain de fonction
mutations pathogéniques ou non

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29
Q

Mécanismes de désensibilisation : déf

A

mécanisme de contrôle de la durée et de l’intensité du signal/rép suite à l’exposition soutenue d’un agoniste

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30
Q

Mécanismes de désensibilisation : étapes

A

1ère étape: Phosphorylation des récepteurs

2ième étape: Liaison des protéines arrestines

31
Q

Phosphorylation R (désensibilisation)

A

La stimulation soutenue d’un récepteur par un agoniste -> à sa phosphorylation par kinase
- mesure biochimie : act AMPc (radiochimie) ou gel (immunocystochimie)

32
Q

Kinases de désensibilisation

A
  • Kinases des récepteurs couplés aux protéines G: GRK

* Kinases des seconds messagers: PKA, PKC

33
Q

Kinases des récepteurs couplés aux protéines G

A
  • Serine/Threonine kinases
  • 3 classes, 7 types
  • rod outer segment : 2 types
  • maj tissu : 2,3
  • tissu spécifique : 4,5,6
  • domaine de recognition, domaine catalytique (milieu), domaine intéraction prot/prot
  • partenaires intéractions : G bêta gamma
34
Q

Désensibilisation : Liaison des protéines arrestines

A

recrutées aux récepteurs activés -> encombrent stériquement le côté intracellulaire du récepteur prévenant le couplage subséquent aux protéines G

35
Q

ßarrestines

A
  • protéines intracellulaires qui sont recrutées aux récepteurs activés.
  • plusieurs isoformes : cone et batonnets
  • spécificités : distribution et affinitié
  • exp : KO/KI
  • Désensibilisation et autres vds
36
Q

Rôle d’une prot : exp

A

KO/KI : obsv abs/présence

37
Q

MAPK

A

vds bêta arrestine
ERK
mitogen

38
Q

Internalisation R

A
  • majorité des récepteurs désensibilisés sont internalisés

- CCV, caveolae, NCCV : différentes taille et R

39
Q

Internalisation R utilité

A
  1. Pour être recyclés
  2. Pour être dégradés
  3. Pour être envoyés vers
    d’autres compartiments intracellulaires
40
Q

Rôle endocytose

A
  1. Transport intracellulaire de molécules
  2. Contrôle de la réponse cellulaire
  3. Resensibilisation
  4. Dégradation
  5. Transduction du signal
41
Q

Vésicules tapissées de clathrine (clathrin-coated vesicles)

A
  • La voie d’internalisation la plus utilisée
  • Implique le recrutement de protéines clés vers la membrane plasmique
  • Classe A : sans arrestin, rapide
  • Classe B : avec arrestin, lent
  • séq ds queue terminale (exp chimère)
42
Q

Voie des Caveolae

A

Vésicules formées à partir des lipides membranaires (cholestérol)

43
Q

Utilité signalisation biaisée/sélectivité fonctionnelle

A

Design meilleurs méd

44
Q

signalisation biaisée exemple

A

signalisation : conformation différentielle des bêta-arrestine dépendante -> recrute diff effecteur=biaisé-> diff rép

45
Q

Modulateur allostérique

A

biaise le signal
- activation des voies protéines G-dépendantes
- activation des voies ßarrestine-dépendantes
positive
négative
L lie site autre R

46
Q

Modulateur orthostérique

A

Modulation de toutes les voies de signalisation

47
Q

Modulateur allostérique pour biaiser la signalisation

A

ex : ajout du petite mol augmente la signalisation Gq-dépendante mais bloque la signalisation G12/13-dépendante (affinité)

48
Q

Modulation allostérique positive (PAM)

A

ajout mol augmente sensibilité R à L

49
Q

Comment ajouter de la texture à la réponse pharmacologique

A

Dimérisation des récepteurs à sept passages transmembranaires: homo et hétérodimérisation, plusieurs RCPG peuvent dimériser

50
Q

Dimérisation des récepteurs à sept passages transmembranaires : rôle

A
  • Mouvement vers la membrane plasmique

- Diversité de la pharmacologie

51
Q

Dimérisation fonctionnelle des récepteurs GABAB1/2: dimer obligatoire pour l’expression à la membrane

A
  • Les récepteurs GABAB1 et GABAB2 sont co-exprimés
  • GABAB1 est responsable de la liaison du GABA, sinon pas de signal
  • GABAB2 est responsable de l’expression membranaire du GABAB1 et médie l’activation de la protéine G, sinon bloqué ds RE -> pas de signal
52
Q

détection dimérisation

A

biochimiquement (gel) et microscopie (atomique)

BRET

53
Q

La diversité des voies de signalisation

A
  • Les ligands biaisés peuvent activer certaines voies de signalisation mais pas toutes comme le fait le ligand naturel
  • Les modulateurs allostériques (PAM et NAM) peuvent biaiser la signalisation des récepteurs activés par leurs ligands
  • La formation de dimères peut diversifier la signalisation induite par des ligands.
54
Q

R canaux

A
  • Famille de canaux ionique qui s’ouvrent en réponse à la liaison d’un messager chimique.
  • prot
  • Cations ou anions
  • souvent activés par des neurotransmetteurs.
  • Plusieurs s-u s’associent ensembre pour former pore
  • L s’associe ext pore -> l’ouvre
55
Q

Fonction biologique R canaux

A

Convertissent des signaux chimiques libérés du neurone pré-synaptique directement et très rapidement en un signal post-synaptique électrique puisque le passage d’ion change le potentiel membranaire.

56
Q

Classification des récepteurs-canaux

A
  • Selon structure
57
Q

Classification des récepteurs-canaux selon structure

A

Récepteurs à boucle Cys
Récepteurs ionotropiques du Glutamate
Les canaux activés par l’ATP

58
Q

Récepteurs à boucle Cys

A

-5 sous-unités protéiques
-un large domaine N-term et court C-term extracellulaire
-4 passages transmembranaires
-une grande boucle intracellulaire entre TM3 et TM4
Cations: nAChR, 5-HT3 Anions: GABAA, GlyR

59
Q

Récepteur prototypique Cys-loop cationique : Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR)

A
  • ex L : ACh, nicotine

- liaison du ligand -> une conformation -> à la désensibilisation des récepteurs-canaux

60
Q

Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR) : cible méd/drogues

A
  • curare
  • utilisation médicinal
  • cible de la nicotine
61
Q

Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR) : cible nicotine

A
  • Agoniste
  • effets addictifs : l’activation de récepteurs-canaux localisés dans le système lymbique dopaminergique -> augmente la libération de la dopamine -> effets gratifiants
  • stim -> up-régulation des récepteurs-> explication partielle de la dépendance.
62
Q

Récepteurs nicotinique de l’acetylcholine (nAChR) : utilisation médicinal

A

en anesthésie, assure le relâchement musculaire lors de l’intubation trachéale, intervention chirurgicale ou faciliter la ventilation mécanique.

63
Q

Récepteur prototypique Cys-loop anionique :

Récepteurs GABAA

A

Ligand: GABA, un neurotransmetteur inhibiteur Ion: Chlore (Cl-), hyperpolarisation des neurones
Plusieurs médicaments modulent la fonction de ces récepteurs-canaux

64
Q

Dérèglement Récepteur prototypique Cys-loop anionique :

Récepteurs GABAA

A

Propofol : anesthésiant général

sédation et d’anesthésiants par la modulation positive de la fonction inhibitrice du GABA sur le GABAA.

65
Q

Les récepteur-canaux « ionotropique du Glutamate »

A
  • Le Glutamate : neurotransmetteur majeur excitateur du SNC.
  • plasticité neuronale -> d’apprentissage et à la mémoire.
  • cibles d’Alzheimer
  • 4 sous-unités protéiques
  • un large domaine extracellulaire, 3 passages transmembranaires, un court domaine intracellulaire
  • NMDA, AMPA, Kainate
66
Q

Exemple des canaux de type NMDA

A

Hétérotétramère de 2 types de sous-unités différentes NR1 et NR2
- lie glycine (co-agoniste), glutamate

67
Q

Mode d’activation récepteur-canaux « ionotropique du Glutamate »

A
  • bloqués par un ion magnésium qui occupe l’entrée du pore, libérable en cas de dépolarisation (unique à ces récepteurs).
  • lie glycine (co-agoniste), glutamate (antagoniste)
68
Q

Les récepteurs canaux : mode activation

A

o Liaison du ligand
o Passage des ions
o Mode de régulation

69
Q

Mode d’activation R

A

Changement conformationnel induit par la fixation d’un ligand

70
Q

Effet de l’activation RCPG

A

Activation de protéines G, effecteurs et production de seconds messagers

71
Q

Effet R canal

A

Passage d’ions de part et d’autre de la membrane. Dans certains cas, recrutement de protéines de signalisation

72
Q

Contrôle du signal RCPG

A

Désensibilisation et internalisation

73
Q

Contrôle du signal R canal

A

Changement de structure 3D= État pore fermé

Pharmacologie-PHL2100 (10 decks)

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