Élimination, Pharmacocinétique Flashcards
- prise nouveau méd
- effets méd annulés
Induction mét -> augmentation Cli : méd él -> diminution Cmax, SSC -> diminution efficacité
Codéine aucun effet
Inhibition mét codéine car polymorphisme : reste inactive (métabolites actifs mais substance mère inactive)
- prise nouveau méd
- nouveaux symptomes (non liés maladie)
Intoxication au méd car inhibition par intéraction méd (inhibe CYP450)
Polarité des méd
Maj non polaires car pénètre membr c
Élimination méd polaires
Pas besoin de transformation/d’être mét
Polarité substances ds lequel méd él
Aqueuse=polaire : bile, urine
Élimination méd très lipophiles
Phase I et II -> polaire
Élimination méd peu lipophiles
Phase II -> polaire
Phase I + types
- Médié par le cytochrome P450
- Oxydation, hydroxylation, hydrolyse, déamination
Résultat : Méd plus polaire souvent inactivé (peut être activé/inchangé)
Métabolite
Structure chimique provenant du mét E d’une substance mère par catabolisme
Codéine
Prodrogue : Codéine (inactive) -CYP450->Morphine (active)
Cytochrome P450
- Longueure d’onde de 450 lorsque combiné à CO (allure spectrophotométrique)
- Partout
- Complexe d’oxydoréduction ds couche lipidique RE
- Couplé à NADPH
- Contient hème (Fe)
- Cycle catalytique
- Polymorphisme important
- Bcp substrat
Cycle catalytique du CYP450
- Liaison S au site cat
- Réduction par Flavoprotéine réductase (et NADPH) : élément déclencheur
- Liaison O2 au fer réduit pour former un complexe SH-Fe-O2
- Libération S oxydé et 1 H2O et retour à l’état basal du CYP450
Membre d’une famille CYP450
Plus de 40% de similarité
Membre d’une même sous-famille CYP450
Plus de 55% de similarité
Sous-familles CYP450
Entre 40 et 55% de similarité
Implication relative CYP450 (décroissant)
CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19
Rôle CYP450
Biotransformation des composés exogènes (méd, toxines, pollution, etc)
Biotransformation/catabolisme des composés endogènes (hormones, produits dégradation, etc)
Synthèse de composés endogènes
Biotransformation des composés exogènes par CYP450
Chaque isoforme biotransforme plusieurs substrats via plusieurs réactions
Chaque substrat peut être biotransformé par plusieurs isoformes
Métabolites inactifs ou actifs
prodrogues
substance dont mét actifs
Exemple intox lorsque doses élevées : tylénol
- Mét par CYP3A4 en métabolite toxique
- Détoxifié/récupéré/biotransformé par mol = syst de protection
- Liaison covalente cellules foie -> nécrose
- Si doses élevées + activité CYP3A4 élevée + peu de mol détoxifiante -> syst de protection dépassé -> intox (nécrose)
Mode de fonctionnement du CYP450 (Régulation de l’expression des isoformes du CYP450)
Régulation de l’expression des isoformes du CYP450 : S (méd, maladie, produit naturel) induit ou inhibe synthèse CYP450 en se liant à R
Exemple de l’effet du polymorphisme CYP2D6 ds pop (décroissant)
- Ratio métabolique en fct pop
- Mét codéine
- Métabolisme normal, lent, ultra rapide
Ratio métabolique
Proportionnel métabolisme
Substance mère/métabolites
Effet d’un métabolisme lent du CYP2D6
Augmentation [ ]max et SSC
- Substance mère active : intox
- Métabolites actifs : perte effet
Types d’inhibition de l’expression des isoformes du CYP450
Directe (substrat) ou indirecte (métabolite)
Réversible ou irréversible
Inhibition réversible de l’expression des isoformes du CYP450 + dépend de quoi
Compétition pour la même enzyme de 2 S ayant différents affinités
Dépends de la demie-vie de l’inhibiteur : augmentation du t1/2 de la substance ayant la plus haute affinité -> augmentation inhibition de la substance avec une basse affinité
Inhibition irréversible de l’expression des isoformes du CYP450
Plus rare
Dépends de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme
Inactivation plus longue : attendre la synthèse d’E
principaux inhibiteurs du CYP450
même que transp
Des médicaments (Interactions médicamenteuses) : bcp
Pathologies
Produits naturels : pamplemousse, etc
Induction de l’expression des isoformes du CYP450 : intéractions
Induction : augmentation de l’activité transcriptionnelle
Processus plus lent (plus complexe) : prend plus de temps à s’installer et disparaîtres car produit prot de novo
Induction E des isoformes du CYP450 (étapes)
- Activation des récepteurs nucléaires par différents ligands
- Synthèse ARNr
- Synthèse CYP et migration au SRE
Élimination
Disparition du méd ds circulation sanguine
Phase II
- Conjugaison : Glucuronidation Acétylation Methylation Sulfonation (sulfation) Glutathione Acides aminés - Résultat : Méd plus polaire souvent inactif - Plusieurs isoformes de chaque enzyme - Peuvent être inhibées ou induites
Glucuronidation
- Rx endogène : UDP glucorinic acid
- Transférase : UDP glucuronosyl-transférase (microsomes : proximité CYP450)
- Plusieurs types substrats, ex : morphine
Acétylation
- Rx endogène : Acetyl-CoA
- Transférase : N-Acetyltransferase
Méthylation
Transmethylase
Inhibition/induction de phase II
Médicaments
Produits naturels
Polymorphisme (surtout)
Pathologies
Rôles phase II
Impliquées dans la détoxification des endo et des xénobiotiques
Impliquées dans l’apparition de pathologies
Impliquées dans l’apparition de cancer : manque E->on ne peut se débarasser de carcinogènes
UGT1A1
Enzyme de phase II
- Métabolisme : Conjugaison de la bilirubine (provient hème->contient Fe) avec l’acide glucoronique
- Mét morphine, méd contre cancer
- Multiples variants
- Maladies génétiques
- Défaut complet: mortel
- Défaut partiel: Gilbert
Maladie de Gilbert
Méd contre le cancer mét par UGT1A1
- Métabolite actif et toxique et mét par UGT1A1
Défaut UGT1A1 : métabolisme lent -> intoxication (diarrhée, neutropénie de la moelle osseusse)
Lieu biotransformation
Foie (intestin, reins, etc)
Biotransformation par le foie importance
- La plus importante : grand débit
- Métabolisme de premier passage : grand débit de la veine porte
- Métabolisme systémique : débit artère hépatique grand mais inférieur
Clairance
V sang totalement épuré d’un méd/unité t : clairance urinaire/rénale (Clr), métabolique/biotransformation (Clm)
- Reflète capacité d’organisme/organe à él méd
- en fct dE/dt (direct) et Cp (indirect) : dE/dt proportionnel à Cp->Cl=cte
Clairance intrinsèque
Capacité max E d’un syst E à épurer une substance en l’absence de facteurs limitants
Facteurs qui modulent l’élimination métabolique
L’entrée du substrat dans la cellule : transporteurs
Le débit à l’organe
La liaison aux protéines plasmatiques
L’activité enzymatique (clairance intrinsèque)
Facteurs qui modulent la biotransformation d’un médicament
- débit à l’organe (Q) : augmentation Q->Augmentation qté méd
- liaison du médicament (M) aux protéines plasmatiques (PP) : seule la fraction libre peut être transportée donc él
Activité des enzymes
Clairance héptatique (Ch) en fct
En fct Q, Cli, fp
Médicament débit-indépendant
Q»Cli : Ch=Cli*fp
- Biodisponibilité élevée : SSC orale ≈ SSC i.v.
- Effet induction et inhibition enzymatiques
- Effet changement liaison aux protéines plasmatiques
- Pas d’effet changement débit
- Effet polymorphismes génétiques
Médicament débit-dépendant
Q
Facteurs qui influencent la clairance métabolique (Clm)
Facteurs qui vont influencer les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques
- Produits naturels
- Interactions médicamenteuses
- Génétiques : polymorphismes
- Pathologies
Effet diminution Clm sur Cmax, tmax, t1/2, pente déclin, SSC, Emax/toxicité
Diminution kél->diminution él
- > augmentation Cmax
- > augmentation tmax
- > augmentation SSC
- > augmentation t1/2->diminution pente déclin
- > augmentation Emax/toxicité si associé à substance mère
Élimination
Rein et foie
Élimination par le foie
Sécrétion biliaire Surtout mol moins hydrosoluble Veinule efférente Surtout sang veineux Entre par veine porte
Méd à fort taux extraction hépatique (faible=inverse)
Élimination biliaire élevée
Forte captation par l’hépatocyte
Biotransformation importante
Concentration systémique faible
Élimination biliaire
Clairance totale en fct extraction et débit
Extraction=1 : sensible débit
E=0 : insensible débit
Extraction
Capatation par l’hépatocyte
En fct fraction libre et clairance intrinsèque
