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Pharmacologie-PHL2100 > Élimination, Pharmacocinétique > Flashcards

Élimination, Pharmacocinétique Flashcards

1
Q
  • prise nouveau méd

- effets méd annulés

A

Induction mét -> augmentation Cli : méd él -> diminution Cmax, SSC -> diminution efficacité

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Q

Codéine aucun effet

A

Inhibition mét codéine car polymorphisme : reste inactive (métabolites actifs mais substance mère inactive)

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3
Q
  • prise nouveau méd

- nouveaux symptomes (non liés maladie)

A

Intoxication au méd car inhibition par intéraction méd (inhibe CYP450)

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4
Q

Polarité des méd

A

Maj non polaires car pénètre membr c

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5
Q

Élimination méd polaires

A

Pas besoin de transformation/d’être mét

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6
Q

Polarité substances ds lequel méd él

A

Aqueuse=polaire : bile, urine

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7
Q

Élimination méd très lipophiles

A

Phase I et II -> polaire

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8
Q

Élimination méd peu lipophiles

A

Phase II -> polaire

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9
Q

Phase I + types

A
  • Médié par le cytochrome P450
  • Oxydation, hydroxylation, hydrolyse, déamination
    Résultat : Méd plus polaire souvent inactivé (peut être activé/inchangé)
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10
Q

Métabolite

A

Structure chimique provenant du mét E d’une substance mère par catabolisme

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11
Q

Codéine

A

Prodrogue : Codéine (inactive) -CYP450->Morphine (active)

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12
Q

Cytochrome P450

A
  • Longueure d’onde de 450 lorsque combiné à CO (allure spectrophotométrique)
  • Partout
  • Complexe d’oxydoréduction ds couche lipidique RE
  • Couplé à NADPH
  • Contient hème (Fe)
  • Cycle catalytique
  • Polymorphisme important
  • Bcp substrat
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13
Q

Cycle catalytique du CYP450

A
  • Liaison S au site cat
  • Réduction par Flavoprotéine réductase (et NADPH) : élément déclencheur
  • Liaison O2 au fer réduit pour former un complexe SH-Fe-O2
  • Libération S oxydé et 1 H2O et retour à l’état basal du CYP450
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14
Q

Membre d’une famille CYP450

A

Plus de 40% de similarité

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15
Q

Membre d’une même sous-famille CYP450

A

Plus de 55% de similarité

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16
Q

Sous-familles CYP450

A

Entre 40 et 55% de similarité

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17
Q

Implication relative CYP450 (décroissant)

A

CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19

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18
Q

Rôle CYP450

A

Biotransformation des composés exogènes (méd, toxines, pollution, etc)
Biotransformation/catabolisme des composés endogènes (hormones, produits dégradation, etc)
Synthèse de composés endogènes

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19
Q

Biotransformation des composés exogènes par CYP450

A

Chaque isoforme biotransforme plusieurs substrats via plusieurs réactions
Chaque substrat peut être biotransformé par plusieurs isoformes
Métabolites inactifs ou actifs

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20
Q

prodrogues

A

substance dont mét actifs

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21
Q

Exemple intox lorsque doses élevées : tylénol

A
  • Mét par CYP3A4 en métabolite toxique
  • Détoxifié/récupéré/biotransformé par mol = syst de protection
  • Liaison covalente cellules foie -> nécrose
  • Si doses élevées + activité CYP3A4 élevée + peu de mol détoxifiante -> syst de protection dépassé -> intox (nécrose)
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22
Q

Mode de fonctionnement du CYP450 (Régulation de l’expression des isoformes du CYP450)

A

Régulation de l’expression des isoformes du CYP450 : S (méd, maladie, produit naturel) induit ou inhibe synthèse CYP450 en se liant à R

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23
Q

Exemple de l’effet du polymorphisme CYP2D6 ds pop (décroissant)

A
  • Ratio métabolique en fct pop
  • Mét codéine
  • Métabolisme normal, lent, ultra rapide
24
Q

Ratio métabolique

A

Proportionnel métabolisme

Substance mère/métabolites

25
Q

Effet d’un métabolisme lent du CYP2D6

A

Augmentation [ ]max et SSC

  • Substance mère active : intox
  • Métabolites actifs : perte effet
26
Q

Types d’inhibition de l’expression des isoformes du CYP450

A

Directe (substrat) ou indirecte (métabolite)

Réversible ou irréversible

27
Q

Inhibition réversible de l’expression des isoformes du CYP450 + dépend de quoi

A

Compétition pour la même enzyme de 2 S ayant différents affinités
Dépends de la demie-vie de l’inhibiteur : augmentation du t1/2 de la substance ayant la plus haute affinité -> augmentation inhibition de la substance avec une basse affinité

28
Q

Inhibition irréversible de l’expression des isoformes du CYP450

A

Plus rare
Dépends de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme
Inactivation plus longue : attendre la synthèse d’E

29
Q

principaux inhibiteurs du CYP450

A

même que transp
Des médicaments (Interactions médicamenteuses) : bcp
Pathologies
Produits naturels : pamplemousse, etc

30
Q

Induction de l’expression des isoformes du CYP450 : intéractions

A

Induction : augmentation de l’activité transcriptionnelle

Processus plus lent (plus complexe) : prend plus de temps à s’installer et disparaîtres car produit prot de novo

31
Q

Induction E des isoformes du CYP450 (étapes)

A
  • Activation des récepteurs nucléaires par différents ligands
  • Synthèse ARNr
  • Synthèse CYP et migration au SRE
32
Q

Élimination

A

Disparition du méd ds circulation sanguine

33
Q

Phase II

A 
- Conjugaison : 
Glucuronidation
Acétylation
Methylation
Sulfonation (sulfation)
Glutathione
Acides aminés
- Résultat : Méd plus polaire souvent inactif
- Plusieurs isoformes de chaque enzyme
- Peuvent être inhibées ou induites
34
Q

Glucuronidation

A
  • Rx endogène : UDP glucorinic acid
  • Transférase : UDP glucuronosyl-transférase (microsomes : proximité CYP450)
  • Plusieurs types substrats, ex : morphine
35
Q

Acétylation

A
  • Rx endogène : Acetyl-CoA

- Transférase : N-Acetyltransferase

36
Q

Méthylation

A

Transmethylase

37
Q

Inhibition/induction de phase II

A

Médicaments
Produits naturels
Polymorphisme (surtout)
Pathologies

38
Q

Rôles phase II

A

Impliquées dans la détoxification des endo et des xénobiotiques
Impliquées dans l’apparition de pathologies
Impliquées dans l’apparition de cancer : manque E->on ne peut se débarasser de carcinogènes

39
Q

UGT1A1

A

Enzyme de phase II

  • Métabolisme : Conjugaison de la bilirubine (provient hème->contient Fe) avec l’acide glucoronique
  • Mét morphine, méd contre cancer
  • Multiples variants
  • Maladies génétiques
  • Défaut complet: mortel
  • Défaut partiel: Gilbert
40
Q

Maladie de Gilbert

A

Méd contre le cancer mét par UGT1A1
- Métabolite actif et toxique et mét par UGT1A1
Défaut UGT1A1 : métabolisme lent -> intoxication (diarrhée, neutropénie de la moelle osseusse)

41
Q

Lieu biotransformation

A

Foie (intestin, reins, etc)

42
Q

Biotransformation par le foie importance

A
  • La plus importante : grand débit
  • Métabolisme de premier passage : grand débit de la veine porte
  • Métabolisme systémique : débit artère hépatique grand mais inférieur
43
Q

Clairance

A

V sang totalement épuré d’un méd/unité t : clairance urinaire/rénale (Clr), métabolique/biotransformation (Clm)

  • Reflète capacité d’organisme/organe à él méd
  • en fct dE/dt (direct) et Cp (indirect) : dE/dt proportionnel à Cp->Cl=cte
44
Q

Clairance intrinsèque

A

Capacité max E d’un syst E à épurer une substance en l’absence de facteurs limitants

45
Q

Facteurs qui modulent l’élimination métabolique

A

L’entrée du substrat dans la cellule : transporteurs
Le débit à l’organe
La liaison aux protéines plasmatiques
L’activité enzymatique (clairance intrinsèque)

46
Q

Facteurs qui modulent la biotransformation d’un médicament

A
  • débit à l’organe (Q) : augmentation Q->Augmentation qté méd
  • liaison du médicament (M) aux protéines plasmatiques (PP) : seule la fraction libre peut être transportée donc él
    Activité des enzymes
47
Q

Clairance héptatique (Ch) en fct

A

En fct Q, Cli, fp

48
Q

Médicament débit-indépendant

A

Q»Cli : Ch=Cli*fp

  • Biodisponibilité élevée : SSC orale ≈ SSC i.v.
  • Effet induction et inhibition enzymatiques
  • Effet changement liaison aux protéines plasmatiques
  • Pas d’effet changement débit
  • Effet polymorphismes génétiques
49
Q

Médicament débit-dépendant

A

Q

50
Q

Facteurs qui influencent la clairance métabolique (Clm)

A

Facteurs qui vont influencer les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques

  • Produits naturels
  • Interactions médicamenteuses
  • Génétiques : polymorphismes
  • Pathologies
51
Q

Effet diminution Clm sur Cmax, tmax, t1/2, pente déclin, SSC, Emax/toxicité

A

Diminution kél->diminution él

  • > augmentation Cmax
  • > augmentation tmax
  • > augmentation SSC
  • > augmentation t1/2->diminution pente déclin
  • > augmentation Emax/toxicité si associé à substance mère
52
Q

Élimination

A

Rein et foie

53
Q

Élimination par le foie

A 
Sécrétion biliaire
Surtout mol moins hydrosoluble
Veinule efférente
Surtout sang veineux
Entre par veine porte
54
Q

Méd à fort taux extraction hépatique (faible=inverse)

A

Élimination biliaire élevée
Forte captation par l’hépatocyte
Biotransformation importante
Concentration systémique faible

55
Q

Élimination biliaire

A

Clairance totale en fct extraction et débit
Extraction=1 : sensible débit
E=0 : insensible débit

56
Q

Extraction

A

Capatation par l’hépatocyte

En fct fraction libre et clairance intrinsèque

Pharmacologie-PHL2100 (10 decks)

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