Distribution, Pharmacocinétique Flashcards
Volume de distribution
Cp=D/Vd
constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée
Distributions possibles
- En grandes concentrations dans le sang : petit Vd
- Dans le sang et dans certains organes, les concentrations sanguines sont alors plus petites
- Dans le sang, dans de multiples organes, dans les muscles et dans le tissu adipeux, très peu de médicament reste alors dans le sang et les concentrations sanguines sont petites : grand Vd
Calcul de la distribution problème
suppose que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène comme s’il s’agissait d’un récipient -> non conciliable : volume apparent (=/=anatomique)
Trajet distribution
Absorption-> Plasma : Mp + Pp <=> PpMp selon Kp Diffusion : Mplasma<=>Mliquide interstitiel<=>Mt Cellule : *Mt + R->MR : réponse *Mt + Pt<=>PtM selon Kt Élimination : M et PtM
FACTEURS DÉTERMINANT LA DISTRIBUTION
Caractéristiques physicochimiques
Liaison aux protéines plasmatiques
Liaison aux protéines tissulaires
Perfusion tissulaire
Caractéristiques physicochimiques affectant la distribution
Poids moléculaires : inversement proportionnel
Liposolubilité : proportionnel
Rapport ionisé sur non ionisé à pH 7.4 : inversement proportionnel
Liaison aux protéines plasmatiques
fraction libre
M en équilibre avec MPp
Variation d’affinité détermine Vd : diminution MPp -> augmentation accès V2
Vrai ou faux. Seul le médicament libre peut diffuser
Vrai
Protéines circulantes
Albumine
Alpha1-glycoprotéine
Globulines
Lipoprotéines
Albumine
- lie les médicaments acides
- la plus importante
- plusieurs sites de liaisons (grosse molécule)
Alpha1-glycoprotéine
- Essentielle liaison méd
- Lie les médicaments basiques
Sites de liaisons des protéines plasmatiques
- plusieurs sites/protéine
- pas saturés aux doses thérapeutiques : cinétique 1er ordre
- certains médicaments peuvent saturer : augmente fraction libre non proportionnellement
- les sites de liaisons peuvent lier différents médicaments (non spécifiques) : intéractions possibles (selon affinités)
Dose thérapeutique
Dose donnant Cmax
Liaison aux protéines plasmatiques lorsque D
Majorité de méd lié
Clibre faible
Liaison aux protéines plasmatiques lorsque D>sites de liaison
Majorité des protéines sont liées
Clibre significant
Liaison aux protéines plasmatiques avec méds différentes affinités
Méd ayant affinité la plus haute déplace l’autre -> augmente effet méd basse affinité
Kp>Kt
- quantités MT et MT -PT sont petites et le volume de distribution est petit (acides)
- augmentation Mp-Pp
Kp
- quantités MT et MT -PT sont grandes et le volume de distribution est grand (basiques)
- augmentation Mp-Pp
Territoire à équilibre rapide (perfusion)
V1 Représente faible% du poids corporel Recoit grand% du débit cardiaque Reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin et cerveau : cte CV1~Csang
Territoire à équilibre lent (perfusion)
V2
Représente grand% du poids corporel
Recoit faible% du débit cardiaque : grand t diffusion
Muscles, peau, tissus adipeux et os : varie
perfusion tissulaire
Perméabilité
Méd pénètre ds sang -> distribué rapidement V1->
*élimination selon kel
*distribution vers V2
=>diminution rapide V1 et augmentation V2 -> V1=V2 -> passage V1 à V2 cesse -> V1 gradient C -> passage V2 à V1 (redistr)
Redistribution
- Passage méd V2 à V1 lorsque gradient inversé
- Cplasma diminue en fct vél (et retour vers V2)
RÉPERCUSSIONS DES CHANGEMENTS DE LA DISTRIBUTION sur la perfusion
volume de distribution change->V2 change - augmentation V2 : diminution C plasma -> diminution dE/dt + diminution redistribution -> augmentation t1/2 bref : - diminution Cmax - augmentation tmax car diminution dE/dt->diminution dA/dt - diminution pente déclin et inversement pour diminution - aucun changement SSB
RÉPERCUSSIONS DES CHANGEMENTS DE LA DISTRIBUTION sur Emax
- car si méd agit au niveau V2 : diminution Vdistr->diminution accès V2
- méd agit ds sang : Emax en fct Cmax
Facteurs modifiant le volume de distribution
Modifications de la liaison aux protéines plasmatiques
Modifications de V2 (territoire à équilibre lent) : la perte de muscle et de panicule adipeux diminue la quantité de médicament dans les tissus
Les interactions médicamenteuses affectant l’activité des transporteurs membranaires (qui permettent leur entrée dans les tissus) peuvent modifier le V des acides et des base car diminue entrée méd où transp nécessaire
Facteurs modifiant la liaison aux protéines plasmatiques
affecte principalement les acides car PpM bases est faible
- Diminution albumine : Le vieillissement/La grossese, Pathologies (hépatiques et rénales)
- Pathologies : Insuffisance rénale
- Interaction médicamenteuses
Médicaments dont la fixation protéique est modifiée dans l’insuffisance rénale
Dimuinution présente dans les acides
Interaction médicamenteuses modifiant la liaison aux protéines plasmatiques
interactions médicamenteuses au niveau de M-Pp peuvent modifier le V des acides
Agent déplacé
Plus faible affinité
Plus ils sont liés, plus la fraction libre diminue en présence d’agents déplaçants
Agent déplaçant
Plus grande affinité (et Cplasma)
Répercussion de la diminution de la liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques sur ses concentrations
Effet de la prise d’un méd acide déplaçant
- diminue Cmax total car augmente fraction libre -> augmente él
- augmente Cmax libre
- augmente réponse
Répercussion de la diminution de la liaison d’un médicament aux protéines tissulaires sur les concentrations plasmatiques
effet de la prise d’un agent déplaçant
- augmente Cmax total car augmente passage du tissu au sang
- réponse : selon lieu action méd
- tissu : diminue
- sang : augmente
Résumé effet liaison pp et pt sur Vd, rep, cin
- changements liaisons Pp : répercussion Vd méd avec petit Vd et très fixé à Pp mais peu pour mèd avec grand Vd
- changements liaisons Pt influence peu/pas cinétique méd avec petit Vd mais peut affecter rép, et modifie cin méd avec grand Vd
Volume de distribution et situations particulières
Poids et taille corporelle Population pédiatrique Vieillissement Pathologies Cerveau Placenta
Poids et taille corporelle : impact obésité sur Vd
- méd ne se distribuant pas dans l’excès de graisse : Poids corporel idéale ds calcul
- méd se distribuant dans les graisses : Poids corporel total ds calcul
Pathologies affectant Vd
Maladies hépatiques
Maladies rénales
Insuffisance cardiaque
Distribution ds cerveau
Barrière hémato-encéphalique=protection
- entre cerveau et cap
- pas de pores membranaires, vésicules de pinocytose
- jonctions serrées : méd pénètre si haute liposolubilité et peu liés
- bcp transp efflux : empêche/prévienne entrée méd
- sans transp efflux : Accumulation des médicaments
- Perméabilité varie avec âge (Activité Gp-P ↓)
- s’adapte
- normalement : pas antibiotiques ds cerveau
- méningite (infection) : augmentation antibiotiques ds cerveau
Distribution ds tumeur
Bcp P-gp exprimés -> peu méd qui rentrent
Distribution placenta
- Placenta protège foetus (tox, méd) : bcp transp pGP
- Mais pas vraiment une barrière aux médicaments : doit se débarasser de déchets, nutrition
