Absorption, Pharmacocinétique Flashcards
Absorption dans l’estomac
Faible car peu de transporteurs et petite surface
Absorption dans l’intestin grêle
La plus grande car bcp de transp et grande surface (villosités)
Absorption dans le colon
Si le méd est enrobé
Facteurs modulant l’absorption des médicaments par le tube gastro-intestinal
- Désintégration (estomac)
- Dissolution (estomac)
- Vitesse de la vidange gastrique : estomac->intestin grêle
- Mise en contact
- Absorption (intestin, colon si enrobé)
- Perfusion intestinale
(transport : ionisation)
loi des masses acides
pH-pKa=log[A-]/[AH]
loi des masses bases
pH-pKa=log[BOH]/[B-]
Influx
Rentre
Principalement SLC
Efflux
Sort
Membrane basolatérale
Sang (veine porte)
Vitesse d’absorption
dA/dt=kA*D
Vitesse d’élimination
dE/dt=kel*C
Concentration de méd ds sang dépend de
Vitesse d’absorption et d’élimination
kA
- reflète les caractéristiques des membranes à traverser, les propriétés physicochimiques du Rx et les différents facteurs modulant son absorption
- cte pour chaque individu et méd
Administration par la bouche
*t=0
- Dose max -> dA/dt max
- C nulle -> dE/dt nulle
=>dA/dt»>dE/dt
*D diminue->dA/dt diminue + C augmente -> dE/dt augmente =>dA/dt=dE/dt à Cmax (effet max)
*tout diminue
*D nulle->dA/dt nulle -> diminution C selon dE/dt -> calcul t1/2
Effets diminution kA (augmentation inverse)
- dA/dt diminue -> méd pénètre plus lentement ds sang -> C max diminue
- tmax augmente car :
- qté méd ds intestin D* diminue plus lentement -> dA/dt diminue plus lentement
- qté X ds sang augmente plus lentement -> dE/dt augmente plus lentement
- SSB et t1/2 ne change pas
- diminution Emax
Effets augmentation fraction dose absorbée FD (diminution inverse)
- augmentation Cmax
- augmentation SSB
- tmax et t1/2 ne changent pas
- augmentation Emax
Effets des variations des vitesses de désintégration, dissolution et vidange gastrique sur les Cp
- Médicaments à prise unique (l’effet est étroitement lié à la Cmax)
- Médicaments à prise multiples (l’effet est moins affecté par des variations de vitesses : SSB ne change pas -> Cmoyenne +/- identique)
Médicaments à prise unique
Analségique et sédatifs
Médicaments à prise multiples
Antibiotiques
La vitesse d’absorption d’un médicament est modifiée dans différentes situations:
- Ralentissent : aliments, vieillissement et grossesse, pathologies (diminuant la vidange ; hypothyroïdie, gastroparésie, IC), médicaments
- Accélèrent : pathologies et médicaments (stimulant la vidange)
Transport passif
Diffusion passive=suivant le gradient électrochimique
- minime
- la forme non ionisée diffuse mieux, dépend
- pH du milieu
- pKa mol
Transport actif
=contre le gradient électrochimique
- Utilise transporteurs
- Plus commune
Symport
Même sens
Antiport
Pas le même sens
Transport actif primaire
ATP dépendante : Hydrolyse ATP pour É
transport contre gradient
Transport actif secondaire
Secondaire à pompe Na/K ATPase
L’entrée de Na+ entraîne d’autres molécules
Concentrations ioniques K+ et Na+
K+ : int>ext
Na+ : ext>int
Transporteur actif primaire + rôles
ABCB : ATP binding cassette Prot
- principalement efflux
- découvert par résistance ds cellules cancéreuses à traitements
- types : multidrug resistance (MDR), multidrug resistance protein (MRP), breast cancer resistance protein (BCRP)
- rôles :
- défense : syst gastro intest en contact avec ext ->rejette tox
- transfert transépithélial : micronutriments de diète
Transporteur actif secondaire
SLC : solute carrier
- influx ou efflux
- types : transportent anions (méd acides) ou cations (méd basiques)
Emplacements transporteurs
Intestin (absorption), poumons, cerveau (protection), placenta (protection), foie (absorption/élimination), rein (absorption/élimination)
Types de transporteurs
- influx ou efflux
- absorption ou sécrétion (selon organe)
- ABC ou SLC
Type de transport
- Actif ou passif
- apical ou basolatéral
(- influx ou efflux - absorption ou sécrétion)
MDR1
Glycoprotéine P
- ABC
- efflux apical : bloqué->augmente méd
Efflux basolatéral
->Veine porte->coeur droit->circulation systémique
ABC ou SLC
Transporteurs favorisant l’absorption
influx (OATP, OAT et OCT)
- Biodisponibilité max au duodénum/intestin grêle, peu dans le colon
- Bloqués -> qté méd absorbé diminue->Cmax et SSB diminuent ; ne change pas tmax, pente déclin, ka, kel
Transporteurs diminuant l’absorption
efflux (favorise élimination) : MDR1 (P-gp) et BRCP et MRP
- Biodisponibilité min au duodénum/intestin grêle car bcp transporteurs
- bloqué -> qté méd absorbé augmente et élimination diminue -> Cmax et SSB augmentent ; ne change pas tmax, pente déclin, ka, kel
qté méd absorbé
qté méd se rendant dans le sang
t max en fct qté méd absorbé
Le tmax ne change pas car : dA/dt change proportionnellement à la qt absorbée + et dE/dt change proportionnellement à la quantité X dans le sang => t dA/dt = dE/dt (tmax) non affecté car X proportionnel à qté absorbé
Facteurs qui influencent la quantité de médicament absorbée
pH intestinal
Réactions avec aliments ou médicaments
Variations de l’expression des transporteurs type
Métabolisme dans la paroi intestinale
Facteurs qui influencent les transporteurs
Produits naturels (pamplemousse, etc)
Interactions médicamenteuses
Génétiques
Pathologies (IR)
Interactions médicamenteuses influencent les transporteurs
Peut bloquer P-gp
Génétique influençant les transporteurs
- mutations : modifie expression prot ->activité
- polymorphismes
Pathologies influençant les transporteurs : IR
Pas de rein ->clairance non reinale -> augmentation concentration
Augmentation absorption
augmente Cmax et SSB->Augmentation effets méd (parfois indésirables)
Diminution absorption
diminue Cmax et SSB->Récidives symptomes
Quantité absorbée : transport et métabolisme intestinal
Contact avec E CYP450 avec med -> augmentation de la dose de méd nécessaire
Pamplemousse
flavonoïdes - Inhibe P-gp : favorise sortie méd (lorsqu'oral) - Inhibe CYP3A4 intestinal augmente absorption => augmente C max => augmente réponse->effets indésirables => augmente SSB affecte bcp les méd peu biodisponibles et peu les méd très biodisponibles
Effet de premier passage
perte de médicament par métabolisme ou transport avant son arrivée dans la circulation systémique
- souvent : diminution absorption -> diminution des C méd et de son effet
- des fois : apparition métabolites actifs
- prévisible : selon caractéristiques chimiques, bêta-bloqueurs très métabolisés
- peut être atténué (et mené à une intox)
premier passage intestinal
- méd rejeté par ABC
- métabolisé
Administrations et trajet/effet du premier passage
1er passage pulmonaire ; inhalation
1er passage intestinal et hépatique : per os
pas de 1er passage (directement dans veine cave) : muqueuses nasopharyngées, sub-linguale, intramusculaire/sous-cutanée/intradermique, intra-rectale, intraveineuse, voie péridurale/intrathécale
Per os
Bouche->1er passage intestinal->veine porte->foie : 1er passage héptatique->veine cave supérieure->coeur->circulation systémique -> distribution
Muqueuse nasopharyngée
veine cave supérieure->coeur->circulation systémique -> distribution
Sub-linguale
veine cave supérieure->coeur->circulation systémique -> distribution
Intrarectale
Veine hémorroïdale inférieure->veine cave inférieure->coeur->circulation systémique -> distribution
Intramusculaire/sous-cutanée/intradermique
veine cave inférieure->coeur->circulation systémique -> distribution
Intraveineuse
veine cave->coeur->circulation systémique -> distribution
Voie péridurale, intrathécale
veine cave->coeur->circulation systémique -> distribution
Inhalation
Poumons : 1er passage pulmonaire->coeur->circulation systémique -> distribution
premier passage hépathique
- méd revient vers intestin
- métabolisé
- excrété ds bile
premier passage pulmonaire
métabolisé (contient CYP450)
biodisponibilité
fraction ou le pourcentage d’un médicamnet qui après son administration atteint la circulation systémique : SSC(oral)/SSC(injecté) *100%
Concentrations sanguines (SSB) en fct de la dose (effet 1er passage) iv vs per os
IV : linéaire, proportionnel
par la bouche : cinétique d’ordre 0 à hautes concentrations car sature absorption, concentration augmente fortement à double dose
Conséquences de la réduction du premier passage
Augmente la biodisponibilité
Augmente les concentrations sériques
Favorise l’apparition de toxicité
Mécanismes de réduction du premier passage
inhibe transp ou CYP450
- États pathologiques (insuffisance rénale, états inflammatoires ou septiques)
- Effets des médicaments
- Jus de pamplemousse
Effet du retrait du foie sur un méd ayant normalement un grand effet du 1er passage
Pas de foie->pas de 1er passage hépatique->concentration augmente bcp->effet augmente bcp
Libération prolongée
- moins de variations suivant une augmentation de l’absorption (mais présentes)
- Cmax moins élevé
- Cmin plus haut
- t max plus long
- Cplasma plus stable : diminue Csous-thérapeutique et toxicité
