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Pharmacologie-PHL2100 > Pharmacogénique > Flashcards

Pharmacogénique Flashcards

1
Q

variants génétiques influençant la pharmacogénétique

A

CYP2C9/VKORC1

CYP2D6

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Q

Exemples de l’approche des « gènes candidats » en pharmacogénétique

A
  • Le warfarine et les variants génétiques du CYP2C9/VKORC1
    • Le CYP2D6 et les bêta-bloquants
    • Le CYP2D6 et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
      - Le CYP2D6 et le codéine
    • Le CYP2D6 et le tamoxifène
    • La pharmacogénétique de la leucémie lymphoblastique aiguë chez l’enfant (pharmacogénétique de la 6- mercaptopurine et du méthotrexate)
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3
Q

La variabilité de la réponse thérapeutique

A

présence/absence de bénéfice et/ou toxicité pour le même diagnostic et traitement

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4
Q

effets secondaires

A

sévères ou fatal (moins)

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5
Q

nécessaire d’identifier les facteurs associés à la sensibilité différentielle aux médicaments : pq

A

afin d’améliorer les thérapies : approche traditionnelle peu efficace

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6
Q

facteurs associés à la réponse variable aux médicaments

A

facteurs génétiques

facteurs environnementaux : Médicament(s) administré(s), maladie, etc

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7
Q

Solution à l’échec de “la même posologie pour tous”

A

Ajuster le traitement en fct génétique du patient : individualisé

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8
Q

Pharmacogénétique

A
  • Un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
  • relation entre les variations héréditaires et variabilité interindividuelles dans la réponse aux médicaments.
  • relation entre génotype et phénotype
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9
Q

Histoire de la pharmacogénétique : Découverte CYP2D6

A

Reconnue il y a de nombreuses années
Pratique clinique
Différence dans la réponse/réaction au médicament contre l’hypertension : débisoquine
- vertige, baisse marquée tension : l’incapacité à former métabolite = métaboliseur pauvre car déficience en CYP2D6
- aucun effet secondaire : d transformée en mét inactifs et él ds urine = métaboliseur rapide

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10
Q

But pharmacogénétique

A
  • maximiser l’efficacité du traitement en ciblant certains médicaments seulement à des patients qui vont en toute probabilité répondre.
  • identifier des individus qui pourraient être à plus haut risque de subir les effets secondaires - > changer les modalités de traitement en utilisant un médicament différent ou une dose de médicament différente (posologie)
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11
Q

L’ajustement du traitement

A

En se basant sur les différences au niveau des gènes dont les produits agissent sur les effets des médicaments, il serait possible d’identifier les individus qui répondent bien ou non au traitement

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12
Q

Approche traditionnelle/conventionnelle

A

tlm dose standard

rép non favorable +/- élevée : un pourcentage des patients résistants répond mal ou ne répond pas du tout au traitement

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13
Q

Médecine de la précision/traitement individualisé

A

dose diminué, standard ou élevée, ou méd alternatif => C comparables -> rép non favorable dim, toxicité dim

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14
Q

Polymorphismes

A

Différences génétiques inter-individuelles, variations des séquences de l’ADN
Variabilité génome (malgré haut % pb identique)

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15
Q

Types polymorphismes

A

Single nucleotide polymorphism (SNP)
Short indels : insertion ou deletion
Polymorphisme de répétions ou de longueur

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16
Q

Impact des polymorphismes

A

impact la réponse à
Médicaments
Maladies
Agressions environnementales (ex : produits chimiques, les agents pathogènes)

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17
Q

variants fonctionnels

A

variations des séquences de l’ADN associées à une fonction altérée : modifier la quantité ou la qualité de produits du gène -> mod la réponse au traitement.
- polymorphisme ds région codante ou régulatrice

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18
Q

variants dans région codante

A

Peut modifier ou non AA -> structure de la protéine

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19
Q

variants dans région régulatrice

A
  • site de liaison du facteur de transcription : mod taux transcr (aucun changement, augmentation liaison, diminution liaison, aucune liaison, nouvelle liaison)
  • intron : mod épissage
  • 3’UTR : mod stabilité ARN
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20
Q

Génotype

A

Combinaison des allèles d’un ou plusieurs gènes

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21
Q

AA

A

Homozygote pour allèle majeur

*1

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22
Q

Aa

A

Hétérozygote

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23
Q

aa

A

Homozygote pour l’allèle mineur

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24
Q

Allèle mineur

A

Moins fréquemment rencontré ds pop

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25
Q

Single nucleotide polymorphism (SNP)

A
  • Le plus fréquent
  • variation génétique existant sous forme de deux allèles ds pop
  • 3 génotypes : AA, Aa, aa
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26
Q

Polymorphisme de répétitions ou de longueur

A

1 segment d’ADN est répété plusieurs fois

  • court (microsatellite, minisatellite) ou large
  • variation génétique existant sous forme de multiples allèles dans la population
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27
Q

Bases de données

A

Entrez SNP : fréquence allélique, génotypes, etc

PharmGKB : maladies, voies d’action, formations sur gènes, variations sur gènes, etc

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28
Q

Consortium

A

CPIC
transposer les résultats des recherches pharmacogénomiques en recommandations spécifiques pour des médicaments donnés
- publie recommandations gènes-médicaments

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29
Q

approches en pharmacogénétique

A
  1. Approche des « gènes candidats »

2. Dépistage génomique

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30
Q

Approche des « gènes candidats »

A

Nécessite de connaître le gène candidat

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31
Q

Dépistage génomique

A

Trouve région du génome ayant les gènes sans connaître les gènes
Ex : approche pan génomique

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32
Q

Gènes candidats

A

Les gènes qui codent pour les déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des effets des médicaments

33
Q

Gènes analysés dans les études pharmacogénétiques

A
  • gènes influençant l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (pharmacocinétique)
  • gènes influençant les cibles (pharmacodynamique)
    => influence la réponse
34
Q

Cyt métabolisant 1/4 des méd

A

P4502D6

35
Q

Gènes influençant l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion

A

Influence la concentration -> effet gènes contrôlant

  • enzymes métabolisant des médicaments et leurs produits
  • transporteurs
36
Q

Gènes influençant les cibles des médicaments

A

Les médicaments doivent se lier à leurs cibles (les récepteurs ou les enzymes), afin de moduler leurs fonctions ->gènes influence effet méd

37
Q

Réponses possibles au traitement

A
  • optimale
  • échec
  • effets secondaires
38
Q

Méthodologie de la pharmacogénétique

A

Comparer la fréquence génotypique/allélique d’un SNP chez :

Sujets répondants vs. non-répondants

Patients avec toxicité vs. patients sans toxicité

Paramètres pharmacocinétiques, la dose de médicament
->association avec maladie
fréquence comparable = pol pas influence efficacité méd

39
Q

Études d’association

A

Compare non répondeurs et rép en fct

  • rapport de cotes : valeur de risque de ne pas rép au traitement
  • p : significatif (petit)
40
Q

Effet polymorphisme E métabolisant sur [méd circulant] et rép (PM : diminution activité E, mét non actif)

A

augmentation copies allèles mut -> augmentation C : augmentation allèles mut -> diminution efficacité E -> augmentation C -> augmentation effets secondaires/risques toxicité
et inverse UM : thérapie moins efficace
s’applique à CYP2D6 : ISRS, métoprolol

41
Q

Effet polymorphisme affinite récepteur sur [méd circulant] et effet

A

augmentation copies allèles mut -> diminution effet : augmentation allèles mut -> diminution affinité R -> diminution efficacité méd -> échec traitement

42
Q

Génotypage

A

PCR
PCR-RFLP
ASO

43
Q

PCR (polymerase chain reaction)

A

Amplifie région cible

  1. Dénaturation
  2. Hybridation de sondes complémentaires des extrémités de la séquence cible
  3. Extension
  4. Plusieurs cycles
44
Q

PCR-RFLP

A

Observe patron gel en fct digestion par E

45
Q

ASO

A

Coloration/marquage spécifique à allèles en fct individus

  • Homo : pt une coloration
  • Hétéro : pt deux colorations
46
Q

Le warfarine

A
  • Fct warfarine : prescrite pour prévenir et contrôler la thrombo-embolie
  • effets sec : inhibition de la réductase de l’époxyde de la vitamine K -> limite la quantité de la vitamine K réduite disponible comme le cofacteur pour la synthèse des protéines essentielles impliquées dans la cascade de la coagulation
  • dose RIN requis varie : efficacité plus faible ou toxicité (saignements)
47
Q

L’efficacité de l’anticoagulothérapie

A

mesurée par le rapport international normalisé (RIN) : le rapport entre le temps de coagulation du sang du patient et le temps standardisé de coagulation
RIN<2 : sous-efficacité, risque thrombose
RIN>3 : risque toxicité (saignements)

48
Q

Le warfarine et les variants génétiques du CYP2C9

A
  • Gène candidat : gène codant pour CYP2C9, E mét
  • 2 SNP en fct position mod acide nucl
  • mod acide nucl -> mod AA -> mod act E -> mod C méd
  • stabilisés faible dose : porteurs de variant de CYP2C9 plus nombreux : porteurs de l’allèle CYP2C9*2 ont besoin de doses de warfarine réduites pour atteindre le RIN requis + probabilité plus élevée de développer de complications majeures (saignements), si traités avec les doses standards
49
Q

Le warfarine et les variants génétiques du VKORC1

A

Gène candidat

SNP : site de liaison pour un facteur de transcription -> reduction d’ARNm -> dim prot/cibles -> sol : dim dose

50
Q

approche pan génomique

A

GWAS
Obsv présence SNP selon dose en fct chromosome -> très présents gènes significatifs
Correction test multiple car bcp SNP : p

51
Q

*1

A

majeure, non mutant

52
Q

Polymorphismes du CYP2D6

A

Métaboliseur pauvre (MP)
Métaboliseurs extensifs (ME) :
Métaboliseurs intermédiaires (MI)
Métaboliseurs ultrarapides (MU)

53
Q

Métaboliseur pauvre (MP) dû au CYP2D6

A
  • Des allèles non-fonctionnels ou nuls causés par (à différentes positions sur le gène) :
    Sites d’épissage modifiés
    Mutation du cadre de lecture
    Délétion du gène
    Codon d’arrêt prématurée
  • 2 allèles NF
  • act E : 0
  • ration mét ou ration urinaire : élevé (méd>mét)
  • C élevé, inactivé plus tard : effets secondaires
54
Q

méd influencés par CYP2D6

A

bêta-bloquants, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, codéine, tamoxifène

55
Q

Métaboliseurs extensifs (ME)

A
  • *1 : 2

- fct diminuée et *1 : 1,5

56
Q

Métaboliseurs intermédiaires (MI) de act E 1,0

A

réduction d’activité enzymatique causée par la substitution de la séquence d’acides aminés
- NF et *1 ou fct dim et fct dim

57
Q

Métaboliseurs ultrarapides (MU)

A

duplication génique

  • 1 allèle *1 et 1 allèle 2 *1
  • > 2,0
  • ration mét ou ration urinaire : faible (méd pas effet : C échec traitement
58
Q

Métaboliseurs intermédiaires (MI) de act E 0,5

A

réduction d’activité enzymatique causée par la substitution de la séquence d’acides aminés
- NF et fct dim

59
Q

mesure de l’activité du CYP2D6

A

Le rapport entre la récupération urinaire du composé d’origine (débrisoquine) et celle de son métabolite après avoir utilisé une dose orale unique du médicament (rapport métabolique)

60
Q

Bêta bloqueurs

A
  • thérapie pour les maladies cardio-vasculaires : réduction de morbidité et de mortalité à la suite de l’hypertension, de coronaropathie ou d’insuffisance cardiaque chronique
  • ex : métoprolol = agit contre les récepteurs bêta 1 adrénergique, mét par par CYP2D6
61
Q

Les différences interindividuelles dans la réponse au métoprolol

A

MP : C élevées-> thérapie plus efficace ou effets toxiques secondaires (bradycardie, aggravation de l’insuffisance cardiaque)

62
Q

concentration plasmatique du métoprolol par rapport aux génotypes CYP2D6

A

augmentation allèles mutées -> augmentation C

63
Q

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

A

traitement dépression

  • neurotransmetteur sérotonine (5-HT) : modulation de l’humeur et des émotions
  • transporteur de la sérotonine (5-HTT) : terminaison de la neurotransmission de la 5-HT; représente une cible pour les ISRS.
64
Q

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et CYP2D6

A 
CYP2D6 Inactivation de ISRS
Recommandations CPIC ISRS et CYP2D6 :
UM : augm M -> dim C -> R : échec traitement
PM : dim M -> augm C -> R : ES
=> méd alternatif
65
Q

Codéine et CYP2D6

A

codéine (inactive) - activation CYP2D6 -> morphine active
MR : morphine produite en fct dose de codéine
PM : la morphine est absente -> R : échec traitement
UM : la production de morphine augmente -> R : ES (empoisonnement (+enfants)
polymorphisme => effet rép à traitements contre douleur
Recommandations CPIC ISRS et codéine : PM et UM évite codéine

66
Q

Tamoxifène

A

anti-oestrogène : inhibant la liaison d’oestrogène aux récepteurs d’oestrogène.

  • inhibe l’expression des gènes contrôlés par les œstrogènes, dont facteurs de croissance et d’angiogénèse impliqués dans la prolifération de la tumeur.
  • traitement du cancer du sein avancé et primaire (cancer du sein positif pour le récepteur d’œstrogène)
67
Q

Le CYP2D6 et

le tamoxifène

A

Tamoxifène -CYP2D6 -> Endoxifen=métabolite actif responsable de l’efficacité clinique
Recommandation CPIC IM et PM : méd alternatif

68
Q

Le CYP2D6 et

le tamoxifène : fréquence ds groupes ethniques

A

différente fréquence ds différentes pop
Caucasian : fct + fréquent
Asiatiques : fct réduite + fréquent

69
Q

CYP2D6 activation : effet polymorphisme PM

A

augmentation copies allèles mut -> diminution efficacité E -> dim C actif -> thérapie moins efficace
et inversement pour UM : risque de toxicité

70
Q

Le CYP2D6 et

le tamoxifène : arrêt progression cancer en fct t

A

CYO2D610/10 : plus de temps

71
Q

Méd/CYP2D6 ayant recommandations CPIC

A

ISRS, codéine, tamoxifène

72
Q

thérapie de la LLA

A
  • Amélioration remarquable du taux de survie
  • Les cas résistants de la LLA = cause principale de décès liés au cancer pédiatrique
  • Toxicité et morbidité de longue durée
  • 6-mercaptopurine et méthotrexate
73
Q

Pharmacogénétique de la leucémie lymphoblastique aiguë chez l’enfant (pharmacogénétique de la 6- mercaptopurine)

A

6-MP : composant importants de la thérapie de la LLA

  • E -> thioguanine nucleotides (TGN) actif
  • risque toxicité hématopoïétique sévère/myélosupression si 2 allèles à dose standard
  • thiopurine methyltransferase (TPMT) -> inactif
  • variant : dim act TPMT= E métabolisant
74
Q

Pharmacogénétique de la leucémie lymphoblastique aiguë/TMPT : recommandations CPIC

A

homo : réduire 10 fois

hétéro : réduire 20-50%

75
Q

TS (thymidylate synthase) et inhibition

A 
Thymidylate synthase
(TS) : E nécessaire aux cellules proliférantes car catalyse conversion dUMP - TS -> dTMP => cible importante agents chimiothérapeutiques

Inhibition : diminution de dTMP, augmentant de l’ incorporation de l’uracil dans l’ADN => altération chromosomique et la mort cellulaire par apoptose

76
Q

méthotrexate

A

Application thérapeutique étendue
Associé à la rechute et à la toxicité
Antagoniste du folate et inhibition du TS

77
Q

Pharmacogénétique de la leucémie lymphoblastique aiguë chez l’enfant (pharmacogénétique méthotrexate) : L’impact du polymorphisme dans le gène TS sur l’évolution de la LLA

A

Polymorphisme TS : augm récep -> augmente rechute p. r. non-rechute et dim survie sans rechute : + de cibles -> dose standard non suffisante

78
Q

Polymorphisme TS

A

Polymorphisme de longueur (répétition) dans le gène TS
- Site : 5’UTR
- Type : 28bp, répétition
=> 3R3R : Transcription augmentée, Niveaux de TS plus élevés -> expression cible élevée

79
Q

L’expression de la cible du médicament

A
  • Réduite : méd>cible : sat cible -> Effet du médicament satisfaisant
  • Élevée : cible>méd -> Saturation incomplète - la fonction résiduelle de la cible est préservée -> Effet du médicament diminué

Pharmacologie-PHL2100 (10 decks)

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