Réactions de conjugaison: Phase II Flashcards
De nombreux médicaments sont de nature lipophile, ce qui améliore leur____ et _____ leur action biologique (diffusion membranaire, liaison à des protéines de transport, etc…).
Par contre cette caractéristique _____ la capacité du corps humain à ____ leur activité et à les _____ sous leur forme _____.
rappel: membrane = hydrophile
stabilité, facilite
réduit, stopper, éliminer, active
Lorsque des Rx (liposolubles) ont des longs temps de demie-vie, ils doivent être ___ sous risque d’accumuler jusqu’à une ___ ____
métabolisé
dose léthale
Nommer les deux (2) buts du système métabolique.
- Favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique de la molécule
- Rendre la molécule hydrosoluble pour faciliter son élimination
Apprendre
good
Fonctionnalisation
Les réactions de phase I incluent 3 processus. Lesquels?
hydrolyse
oxydation
réduction
Fonctionnalisation
Les réactions de Phase I introduisent un ___ _____ qui rend la molécule ______ plus ____ et qui servira de groupement a______ pour les enzymes de phase II
groupement fonctionnel
légèrement plus hydrosoluble
accepteur
Fonctionnalisation
Donner des exemples de groupements fonctionnels introdduit sur la molécule lors de la phase I.
OH, -NH2, -SH, -COOH
Fonctionnalisation
V/F. Les réactions de phase I sont catalysées principalement par les UGT
Faux, CYP450
CYP 3A4 surtout
V/F. Tous les métabolites hydroxylés deviennent très hydrosolubles.
Faux, de nombreux métabolites hydroxylés restent faiblement solubles dans l’eau et sont difficilement éliminables dans l’urine ou la bile.
V/F. Certains métabolites des P450 conservent une activité pharmacologique.
Vrai
- Puisque certains métabolites des P450 conservent une
activité pharmacologiqu, un processus additionel est donc souvent nécéssaire pour ____ l’____ et ____ l’activité pharmacologique des médicaemnts - Comment se nomme ce deuxième processus?
- améliorer l’hydrosolubilité, réduire
- conjugaison
Le système P450 A UN RÔLE MAJEUR. Décrire celui-ci (2)
- Déstabilisation de la structure moléculaire,
- Fonctionnalisation de sites accepteurs pour les conjugués
Où retrouve-on des métabolites du CYP450?
dans les urines
V/F. Certains médicaments ne nécessitent pas de préparation par les P450 pour être conjugués.
Vrai
donc peuvent être directement conjugués
CONJUGAISON
.
Concernant la conjugaison:
La conjugaison PERMET DE:
- Changer la ___ ____ des composés: ______ stérique et propriétés pharmacologiques altérées
- Augmenter la______ : Faciliter l’_____ biliaire et/ou urinaire.
- Rendre la molécule plus _____: limiter la ____ ____.
- Cependant, l’augmentation de l’______ empêche ….. alors il y a un ____ _____ nécessaire pour l’excrétion cellulaire.
La conjugaison PERMET DE:
- Changer la structure chimique des composés: encombrement stérique et propriétés pharmacologiques altérées
- Augmenter la solubilité : Faciliter l’élimination biliaire et/ou urinaire.
- Rendre la molécule plus grosse: limiter la réabsorption rénale.
- Cependant, l’augmentation de l’hydrosolubilité empêche une diffusion à travers les membranes alors il y a un système d’efflux nécessaire pour l’excrétion cellulaire.
Phase III: les ______
transporteurs
Les produits de la phase II sont généralement _____ ils doivent donc être transportés à _____ la _____ pour _____de la cellule.
hydrsolubles, travers, membrane, sortir
QSJ? protéine membranaire qui possède plusieurs segments transmembranaires (TM) regroupés en domaines transmembranaires (MSD).
Transporteurs
C’est quoi la différence entre glucorinadation et glucorono-conjugaison?
même chose c’est juste que glucorinadation est un anglicisme
C’est quoi la Glucurono-conjugaison?
Transfer d’un groupement glucuronide à partir du co- substrat Acide Uridine DiPhosphate (UDP)-glucuronique vers une molécule acceptrice.
Quels sont les caractéristiques d’un médicament-glucoronide?
biologiquement inactif
hydrosoluble
excrété dans la bile ou l’urine
apprendre
Quel est l’autre nom de l’acide UDP-glucuronique?
UDPGA
L’UDPGA est un dérivé hydroxylé du _____
glucose
V/F. L’UDPGA est peu abondant dans le cellules.
Faux, très abondant
V/F. L’UDPGA est un facteur limitant pour la glucuronidation des médicaments lors de haute concentrations de celui-ci.
Faux, jamais limitant peu importe
Donner des exemples de médicaments glucurono-conjugués?
Opiacés: Morphine
Fibrates: Fénofibrate
AINS: Ibuprofène
Lorazepam
Zidovudine
Apprendre
ok
Nommer un médicament pour lequel la glucuronidation est essentielle?
Tamoxifen
utiliser pour traiter cancer du sein
Juste chek
Avec 1 seul Rx, on va se retrouver avec différentes types de métabolites
.
Nommer deux fibrates qui subissent des réaction de glucuronidation.
gemfibrozil et fénofibrate
Le gemfiborzil et le fibrate sont les deux glucuronidés en _____
Acyl O-glucuronide
Nommer un agent bloquant canaux K-ATP qui se fait glucuronidés et dire en quoi celui-ci se transforme.
HMR1098
Thiol-glucuronide
Par quelles enzymes sont glucuronidés les fibrates (gemfibrozil et fénofibrate) et l’HMR1098? Tamoxifen?
UGT
(pour tamoxifen aussi)
Nommer les tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments.
foie
oesophage
estomac
tissu biliaire
rein
intestin grêle
colon
check one time
Résumé
.
LIRE
.
Les UGT sont des protéines liés à la …
membrane du RE (fraction microsomale)
Où se situent le site actif des UGT?
à l’intérieur du réticulum
Puisque le site actif est à l’intérieur du réticulum, l’accès aux produits de la phase I est _____
direct
Nommer les quatres (4) superfamilles des UGT?
-UGT1
-UGT2
-UGT3: Rôle inconnu
-UGT8: Non actifs sur les médicaments
UGT1 veut dire qu’il a combien de famillle?
UNE DONC UGTA
Combien d’enzymes actives UGTA sur les médicaments y-a-t’il?
8 : UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 et UGT1A10
pas de 3 et de 5
L’UGT2 a combien de familles?
2 donc UGT2A ET UGT2B
L’UGT2A interviennent dans quoi?
l’inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium nasal
L’UGT2B a __ isoformes, mais seulement ____ jouent un rôle dans le métabolisme des médicaments.
7 et 4
Nommer les 4 UGT2B qui sont impliqués dans le métabolisme des Rx
UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17
V/F. Chaque enzyme possède un spectre de substrats qui lui est spécifique, mais un médicament peut être glucurono- conjugué seulement par une enzyme.
Faux, plusieurs enzymes
Apprendre
.
V/F. Chaque enzyme est retrouvée dans un groupe de tissu qui lui est spécifique, mais chaque tissu peut contenir plusieurs enzymes.
Vrai
Nommer un UGT présent dans l’estomac
UGT1A7
V/F. Les, UGT1A7, UGT1A8 ,UGT1A10 sont pas présent dans l’intestin.
Vrai
Voir
Résumé UDP- glucuronosyltransférases
.
Nommer des facteurs qui influencent la glucuronidation. Expliquer birèvement
- Inhibiteurs: Certains médicaments sont d’excellent inhibiteurs de la glucuronidation: ex Immunosuppresseurs
- Inducteurs: Certaines drogues peuvent agir sur l’expression des gènes UGT et induire la glucuronidation
- Mutations génétiques
Une mutation génétique désigne la _______de plusieurs allèles pour un gène ou locus donnés, dans une population. Il explique qu’une espèce présente des individus aux caractères _______ différents au sein d’une même population.
coexistence
phénotypiques
Nommer une mutation génétique sur un UGT.
UGT1A1
Qsj? Enzyme pour l’élimination de la bilirubine
UGT1A1
Ou est exprimée l’UGT1A1? (4)
Foie
Intestin
Rein
tissus périphériques
Les médicaments conjugués par l’UGT1A1 sont les suivants: Acétaminophène, Burprenorphine, Ethynilestradiol,
Irinothecan (SN-38), Ezetimibe, Morphine(3-O-glucuronide),
Naltrexone, Acide Mycophenolique, Troglitazone, Fénofibrate.
En effet, l’UGT1A1 ajoute l’_____, A___, ____ ET N-_____
Ether-, Acyl- et Aryl-O, N-glucuronide
Nommer DEUX (2) polymorphismes connus dans la famille UGT1A128
Syndrome de Gilbert
Métabolisme de l’Irinothecan.
Lire:
.
La ______ induite par les _____ est l’une des causes les plus f______ de neutropénie. Elle peut être la conséquence d’une diminution de la production des ______ par des mécanismes _____ , ______ ou d’______ ou d’une _____ de la destruction des ______ par des mécanismes immunologiques.
La neutropénie induite par les médicaments est l’une des causes les plus fréquentes de neutropénie. Elle peut être la conséquence d’une diminution de la production des neutrophiles par des mécanismes toxiques, idiosyncrasiques ou d’hypersensibilité ou d’une augmentation de la destruction des neutrophiles par des mécanismes immunologiques.
V/F. La glucuronidation est généralement considérée comme un mécanisme d’inactivation des médicaments, il existe des exceptions. Explique
Vrai, exemple d’exception: morphine et ezetimibe
.
Lire
Voir
.
Les dérivés glucuronides sont dans leur ____ ____ ____ stables dans le ____. Cependant, il existe des ______. C’est notamment le cas des _____-_____
Les dérivés glucuronides sont dans leur très large majorité stables dans le temps. Cependant, il existe des exceptions. C’est notamment le cas des acyl-glucuronides
effets indésirables de acyl-glucuronides = idiosyncrasiques
Lire
Concernant Les acyls glucuronides:
1. Décrire les réanragements intramoléculaires
2. Décrire les réarangements intermoléculaires
- Hydrolyse systémique: Isomérisation = Acyl migration et Ouverture du sucre.
- Formation d’aduits: Transacylation et glycation
C’est quoi l’hydrolyse systémique?
Perte spontanée du glucuronide (en plus du cycle entérohépatique): Les acyl glucuronides sont instables à pH physiologique
Que représente le PKs
???
Prédiction du métabolisme très difficile
Réarrangements intramoléculaires: Hydrolyse systémique
.
.
.
Décrire l’isomérisations (isomères).
Sous estimation du métabolisme
- propriétés physico- chimiques différentes
- sont moins facilement détectables
Isomères peuvent être résistants au b- glucuronidases.
Ouverture du sucre:
.
Décrire les réarrangements intermoléculaires:
1. C’est quoi la transacylation?
2. C’est quoi la glycation?
- Déplacement nucléophile du COOH du médicament du glucuronide vers les groupement NH 2, SH ou OH des acides aminés: Lysine (NH2), Cystéine (SH) ou Lysine (OH).
- Dans ce cas le glucuronide sert de lien entre le Rx et la protéine. Requiert l’isomérisation et l’ouverture du sucre.
Nommer des conséquences des réarrangements intermoléculaires.
Réactions immunitaires
Toxicité Hépatique, Rénale, Intestinale (ulcères).
Concernant la réaction immunitaires (conséquence du réarrangement intercel.)
La protéine modifiée est considérée par le système _____ comme un _____, ce qui cause une activation du _____ ____, et provoque des ______ (Leucopénies, thrombocytopénies, anémie hémolytiques, etc…).
Ces pathologies sont dues à l’_____ du ______ avec des ____ _____ produisant un antigène reconnu par le système immunitaire qui détruira les _______
La protéine modifiée est considérée par le système immunitaire comme un antigène, ce qui cause une activation du système immunitaire, et provoque des immunocytopénies (Leucopénies, thrombocytopénies, anémie hémolytiques, etc…).
Ces pathologies sont dues à l’interaction du Rx avec des protéines membranaires produisant un antigène reconnu par le système immunitaire qui détruira les cellules
Lire one time
DONC, les réarrangements MOLÉCULAIRES ont des conséquences importantes. Les Nommer/décrire
Conséquences:
ADUITS AUX PROTÉINES
PHARMACODYNAMIQUES/CINETIQUES
La glucuronidation ajoute un ____ (acide _____) sur le corps tandis que la sulfatation ajoute un ___ (groupement ____)
sucre (acide glucuronide)
sulfate (groupe sulfate
Voir
…
QSJ? je suis souvent un facteur limitant pour la sulfatation des médicaments.
Concentration de PAPS
PAPS = 3’-phosphoadenosine- 5’-phosphosulfate
Le PAPS est un _____
co-substrat
sulfatation
Voir les groupements accepteurs des substrats
…
Où sont localisées les sulfotransférases?
cytoplasme des cellules
Puisque les sulfotransférase sont localisées de le cytoplasme des cellules, ceux-ci sont ________
cytosolubles
Il existe ___ sulfotransférases (enzymes) humaines dont 3 familles. Nommer les familles
11
SULT1, SULT2 et SULT4
Quelle enzyme a un rôle dans la métabolisation des médicaments?
SULT1A
Où retrouvent-on les sulfonotransférases? (4)
foie
rein
intestin grêle
cerveau
V/F. La sulfatation est seulement une voie d’élimination.
Faux, parfois, elle aboutit parfois à la production de toxines hépatiques.
La bioactivation par sulfatation peut aboutir à la production de tissus hépatiques. Élaborer et donner exemples de Rx
Formation de liaisons covalentes inactivantes aux protéines:
- Ex: Phenacetine-sulfate
Inhibition du transport hépatobiliaire résultant en cholestase
Formation de liaisons covalentes à l’ADN:
- Tamoxifen-sulfate
Bioactivation de prodrogues:
- minoxidil
Voir
…
Le cycle ____ se produit quand les sulfotransférases ajoutent un groupement sulfate à une molécule et les _____ retire ce groupement .
futiles
sulfatases
La sulfatation et la glucuronidation ont des ____ _____
rôles complémentaires
La sulfatation et la glucuronidation ont des RÔLES COMPLÉMENTAIRES. Cela veut dire quoi a/ des molécules?
Sulfatation a un rôle dans l’élimination de faibles doses
Glucuronidation a un rôle dans l’élimination des doses élevées
Décrire la sulfatation et la glucuronidation selon les aspects suivants:
- affinité et capacité
- réversible et irréversible
- type de cyle
- Limitant ou Non limitant
sulfatation: haute affinité et faible capacité / réversibe et cycle futile/ PAPS = Limitant
Glucuronidation: faible affinité et forte capacité / irréversible et cycle entérohépatique/ UDPGA non limitant
Voir
.
La SULTA11 a une ____ activité et l’UGT2B51 a une ____ activité
haute
faible
La SULTA11 a une haute activité et l’UGT2B51 a une faible activité ce qui a des conséquences pharmacologiques sur quoi?
PK/PD
Dosage
Les réactions de conjugaisons à la glutathione font quoi?
Protéger les macromolécules cellulaires des composés électrophiles
Concernant le gluthathione -S-Transférase:
- Il comporte plus de ___ enzymes humaines divisées en ___ sous familles
20
2
Quels sont les deux (2) familles de glutathione-S-transférase?
Cytoplasmiques et Microsomales
/Conjugaison intervient sur des _____ de type _____, ____ ,____ ou ______ .
Conjugaison intervient sur des électrophiles de type carbone, azote, oxygène ou soufre.
Il y a une très grande variété de molécules qui peuvent être conjuguées. nommer ces types de métabolites.
métabolites de phase I
parfois de phase II
parfois molécules inchangées.
La conjugaison de médicaments se fait par quelles sous familles de glutathione-S-transférase?
Cytoplasmiques
osirus trippin nocap
QSJ? Principale enzyme DES GLUTATHIONE-S-TRANSFÉRASE pour la conjugaison des médicaments.
GSTA1-1
Les GSTA1-1 sont des ____ ____ ___
petites molécules hydrophobes
Où retrouve-ton les GSTA1-1?
Rein, Intestin, Poumon, Foie et Testicule
Le s GST solubles peuvent fonctionner sous forme de _____: ____ ou ______
dimères
homodimères oy hétérodimères (a+u)
…
…
Le parkinson se caractérise par une perte de sécrétion de quel neurotransmetteur?
dopamine
QSJ Neurotransmetteur indispensable au contrôle des mouvements.
DOPAMINE
QSJ? Principal traitement des symptômes moteurs du Parkinson
levodopa
V/F. Avec le Levodopa, on traite le Parkinson.
Faux, ces symptômes
Nommer un inhbiteur de COMT disponnible au Canada.
Entacapone (Comtan®)
Comprendre les contraintes du métabolisme
Pourquoi est-il déconseillé de boire de l’alcool en prenant des médicaments?
alcool interfère avec les médicaments en modifiant leur métabolisme = affecte PK
Pourquoi le jus de pamplemousse doit être évité avec certains médicaments?
Car affecte les CYP 3A4
Pourquoi une femme sous antibiotique doit éviter les contraceptifs oraux?.
effet sur cycle entéro-hépatique et sur le métabolisme contraceptif du médicament
Quels sont les facteurs qui affectent le métabolisme?
- Age
- Sexe
- Alimentation: Jeun
- Alimentation: Richesse
- Tabac, alcool, caféine
- Pathologies (e.g, HIV, diabètes, maladies du foie)
- Obésité
- Pharmacogénomique (polymorphismes)
- Autre médicaments or produits de santé naturels
Nommer un PSN qui inhibe le métabolisme.
Dong Quai
Quels sont les facteurs qui stimulent le métabolisme?
- Certains médicaments: (Rifampine, phénobarbital)
- Produits de santé naturels (St. John’s wort)
- Consommation régulière d’alcool
- Tabac, Diète (ail; citron), Jeun
