Induction et inhibition --» Done Huss Flashcards
Quelles sont les trois (3) façons d’influencer l’activité pharmacologique d’un médicament avec la BIOTRANSFORMATION?
- inactivation
- activation
- potentialisation
Lorsque la biotransformation INACTIVE un médicament:
- C’est la ____ qui est entièrement reponsable de l’activité pharmacologique. En d’autre mots, le métabolite est _____
- Donc dans ce cas-ci, la biotranformation représente une voie ____ et ______ du Médicament
- molécule mère, inactif
- d’élimination, d’inactivation
V/F. Les métabolites inactifs ne causent pas d’effets indésirables.
Faux, même s’ils sont inactifs, ils peuvent s’accumuler et être toxique pour le corps,
mais la majorité du temps ils sont éliminés
surtout si patient en IR (prurit, etc)
C’est quoi un pro-médicament?
Médicament d’origine doit être biotransformé en métabolite actif qui, lui, possède l’activité pharmacologique
Médicament d’origine n’a pas d’activité pharmaco
Comment calcule-t-on la BioD d’un pro-médicament?
Il n’y a pas de consensus (pas de méthode universel), des fois c’est inclu dans les monographies, des fois non
mesuer ASC en fonction d’une dose iV
C’est quoi la potentialisation?
Lorsque le Rx possède une activité pharmacologique et que le métabolite (Actif) a aussi une ctivité pharmacologique
V/F. Lors d’une potentialisation, le métabolite est plus actif que la molécule mère.
Faux. pas nécessairement, peuvent avoir la même activité ou une activité différente
Voir
effet de potentialisation
Comment appelle-t-on le mécanisme qui permet de diminuer la toxicité d’un médicament par la biotransformation?
Détoxification
V/F. La nicotine est moins toxique que son métabolite (Nicotine N-oxyde)?
Faux, la lethal-dose 50 (LD-50) de la nicotine est de 43 et celle du Nicotine N-oxyde est de 940.
nicotine tue en moins de temps / dose les souris
C’est quoi la réactivation?
Processus par lequel le métabolite formé par biotransformation est plus toxique que le Médicament administré.
réactivation = contraire de détoxification
Lors de réactivation les métabolites réactifs sont des ____ ____ ce qui les rend extrêmement toxique et réactif.
radicaux libres
Lire: Les radicaux libres sont des molécules ou des atomes qui possèdent un ou plusieurs électrons non appariés, ce qui les rend extrêmement réactifs.
Quelles types de métabolites réactifs sont les plus impliqués dans les complexes avec les macromolécules biologiques? (2)
époxydes
hydroxylamines
Quelles macromolécules biologiques peuvent former des liens avec des métabolites réactifs? (4)
ADN
ARN
protéines membranaires
hémoglobine
À quel réactions toxiques sont associées la liaison des métabolites réactifs (radicaux libres) aux macromolécules? (4)
nécrose hépatique
dyscrasie sanguine (trouble des élments figuérés dans le sang)
carcinogénèse
réactions hypersensibilité
tylenol à haute dose sur longue période de temps peut causer nécrose hép
Voir
…
V/F. Lorsqu’une molécule (médicament) est biotransformé, il va garder 50% de ses propriétés PHARMACOCINÉTIQUE et PHYSICOCHIMIQUES.
Faux, modification de la structure du médicament = TOUTES les propriétés PK et physicochimique sont moidifiés.
Quelles sont les modifications qui ont le plus d’importance dans la PHARMACOCINÉTIQUE d’un Rx? (2)
pKa
Solubilité
La modification de quel paramètre de la molécule mère promouvoit l’ionisation du métbolite au pH physiologique?
pKa
En général, la molécule est (ionisée/non ionisée) à la suite de sa biotransformation.
ionisée = polaire = hydrosoluble = plus facile à être éliminée dans urine
métabolite + hydrsoluble donc moins liposoluble que molécule mère
En général, les molécules conjuguées (phase 2) sont _____
inactives
Où se situent principalement les enzymes qui métabolisent les médicaments?
F I R P
Foie
intestin
reins
poumons
Le ____ est celui qui est le plus important, étant donné qu’il
est le plus ______ et qu’il contient plus de ______ par
gramme de tissu que n’importe quel autre organe (activité
spécifique).
foie
volumineux
protéines
À quoi est associé et dans quoi est impliqué le RE rigueux?
à des ribosomes et impliquée dans la synthèse de protéines
Où (a/n cellulaire) retrouve-ton la majorités des enzymes
responsables des biotransformations médicamenteuses?
REL
REL est comme un boule de spaghetti
QSJ? La partie la plus LIPOPHILE du REL.
membrane
V/F. La lumière du REL est liposoluble comme la membrane.
Faux, la lumière est hydrosoluble
Où est intégré le CYPP450 dans le REL?
Dans sa membrane
dans membrane du REL
Donc, si la membrane du REL est liposoluble, comment est-ce que les molécules liposolubles se rendent vers le CYPP450?
Les molécules liposolubles voyagent donc dans ses « murs » de lipides directement vers le système CYP450.
Dans le REL, les molécules liposolubles sont transformées en molécules _____ , ces dernières sont donc rejetées dans la ______ du REL ou dans le _______ (milieu aqueux).
hydrosolubles
lumière ou cytoplasme
Qu’est-ce qui continue è faire entrer les molécules liposolubles dans le REL?
gradient de concentration entre les molécules hydrosolubles qui sortent par la lumière ou cytoplasme et les molécules liposolubles qui entrent via la membrane
Le CYP450 est une sorte de quoi?
hémoprotéine dont le site actif contient une structure de type porphyrine (groupement héminique) dans lequel est incorporé un atome de fer.
Cette structure est la colonne vertébrale ou le noyau de l’enzyme qui catalyse l’oxydation des substrats.
Qu’est-ce qui est incorporé dans la structure porphyrine des CYP450?
atome de fer
Quels sont les cinq (5) atomes qui maintiennent le fer dans le CYPP450?
4 atomes d’azote en horizontal
1 atome de soufre sur le plan vertical
Quel groupement du CYPP450 est CRUCIAL?
groupement héminique du site actif qui contient le fer
Pourquoi dit-on que le groupement héminique du site actif qui contient le fer (groupemet crucial) représente la «partie conservée» des structure des CYPP450?
car il s’agit d’une structure commune et stable/RIGIDE dans toutes les enzymes de la famille des cytochromes P450
La région rigide du CYP450 est entouré par des parties beacoup plus (rigide/flexible). Ces parties flexibles permettent au site actif de ___ différentes molécules.
flexible
recevoir
V/F. Chaque CYP contient 1 site de fixation.
Oui, mais peut en avoir plus qu’un
1 ou +
Différents CYP ont différents nombre de sites de fixations. Qu’est-ce que cela implique?
ceci constitue la source majeure de leur variabilité et de leur habilité à métaboliser les groupes de médicaments.
Qu’est-ce qui permet de catalyser l’oxydation ou réduction des substrats par les CYP?
La capacité du fer a gagner ou perdre des électrons
Les CYPs sont toujours associés à quels partenaires
«REDOX» (oxydoréduction)
soit des P450 oxydoréductase (POR) et cytochrome B5
V/F Le POR est relié au CYP.
Faux, c’est une entité entièrement séparé, mais qui est indispensable
Quelle est l’activité du POR?
réduction du NADPH
POR = RÉDUCTASE NADPH
À quoi sert le POR?
transfert électrons
Le NADPH est formé par quoi?
Consommation de glucose
Le NADPH sert à quoi?
améliorer (to power) les réactions de réduction du CYP.
La réductase est un complexe de ______ qui se lie à quelles deux composantes. Lesquelles?
flavoprotéine
FAD et FMN
Où se trouve le système POR?
dans la membrane près du CYP
Le FAD est (oxydé/réduit) par le NADPH, qui lui devient ______.
réduit
NADP+
Combien d’électron transporte de FAD?
2 –» sous forme de FADH2
À qui sont transférés les électrons du FADH2
FMN
qui devient FMNH2
À qui sont transférés les électrons du FMNH2
au CYP
Plus le système est effiace à transférer des _____, plus les CYP sont ___ et ____
Important
électrons
efficaces et puissants
= plus la capacité est grande
QSJ? 2eme partenaire REDOX
Cytochrome B5
Le cytochrome B5 est quel type de protéine
hémoprotéine
Quel est le rôle du cytochrome b5?
transporteur d’électrons
ressemble bcp au CYP
La structure du cytochrome b5 est AUSSI faite atour d’un groupement _____
Héminique
Où se trouve le cytochrome b5?
dans la membrane du REL
À quel système le cytochrome b5 est-il associé et quelle est sa participation à la biotransformation?
POR
fournit 1 électron au cycle catalytique
Pourquoi est-ce que l’électron transféré au cycle catalytique par le cytochrome b5 est-il important?
Il serait l’étape limitante de la vitesse à laquelle le CYP450 fait sa réaction
V/F. Le CYP b5 transfert son électron plus lentement que le système POR/NADPH
Faux, pourrait probablement le faire aussi rapidement et peut être meme plus rapidement que le système POR/NADPH
Qu’arrive-t-il a la biotransformation si je n’ai pas de POR ou de Cytochrome b5 (système de transport d’électron) ?
Diminution de la vitesse
Est-ce que les systèmes de transfert d’électrons sont spécifiques envers les substrats?
NON
Quel est LE SEUL CRITÈRE pour être transformé par un cyp450?
liposolubilité
Étant donné que la plupart des médicaments sont des composés organiques plus solubles dans les lipides que dans l’eau, ils sont donc préférablement métabolisés par ces enzymes
Concernant les microsomes hépatiques:
1. Existent-ils vraiment?
2. C’est quoi les microsomes hépatique?
3. V/F. Les microsomes hépathiques sont des organites cellulaire.
4. De quoi sont composés les microsomes?
5. V/F. Le microsome ne constitue PAS une enzyme pure, ni même un système enzymatique pur.
6. Que retrouve-t-on dans les microsomes?
- Non
- Particules de réticulum endoplasmique (lisses et rugueuses) obtenues par centrifugation différentielle d’homogénats d’organes.
- Faux
- de matières protéiques et de phospholipides à parts égales, et les deux fractions doivent être associées ensemble pour l’activité enzymatique
- Vrai
- La plupart des systèmes enzymatiques dégradant les médicaments.
Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450
Quels sont les deux (2) éléments essentiels au CYP450 pour catalyser les réactions d’OXYDATION
- Apport en NADPH (cofacteur enzymatique)
- oxygène atmosphérique
Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450
Flemme d’expliquer ça frl:
Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450
Suite
…
Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450
Bilan des schémas
…
test
Le substrat interagit avec la forme _____ du CYP450 pour former un complexe avec dont l’atome de fer est _____ par le transfert d’électron provenant du ______
oxydée
réduit
NADPH+
test
Quelle molécule réagit ensuite avec le complexe formé par le CYP450 et le substrat?
O2
test
Qu’arrive-t-il au complexe qui a réagit avec le O2
autre réduction au niveau de l’atome d’oxygène par le cypb5
test
La dernière étape de la métabolisation implique successivement:
- l’incorporation de quelle molécule
- la formation de la forme oxydée de quoi
- la formation d’un substrat …
- atome d’oxygène dans une molécule d’eau
- NADP (NADP+)
- hydroxylé
test
La dernière étape est faite de façon …
spontanée
Plus un médicament est _____ , plus il est métabolisé RAPIDEMENT.
liposoluble
En quoi le pKa influence-t-il la biotransformation?
influence la fraction du médicament qui est ionisé ou non (donc hydrosoluble ou liposoluble)
QSJ? Je permet de déterminer la nature des métabolites qui seront formés.
La structure chimique d’un médicament.
Un exemple du fait que la structure chimique d’un Rx déterminer la nature des métabolites qui seront formés est le métabolisme de la ______ (pour diabète) et la _____ chez l’homme.
tolbutamide
chlorpropramide
La tolbutamide est principalement métabolisé par quoi et comment?
Par oxydation (CYP 2C9) du groupement méthylique substitué sur le cycle aromatique pour donner l’alcool correspondant qui subit également une oxydation en acide carboxylique.
Le métabolites oxydé du tolbutamide sont ensuite conjugués à l’___ ____ et excrétés dans les ______.
acide glucuronique
urines
V/F. La tolbutamide et le chlopropramide sont métabolisée par les CYP.
tolbutmide: Oui , CYP2C9
Chlorpropramide: Faux, par Hydrolyse
Remplacer le groupement méthyle (tolbutamide) par un atome de _____ pour donner la chlorpropamide résulte en une modification du métabolisme de ce dernier, c’est-à-dire par ____ au lieu des CYP.
chlore
hydrolyse
Une caractéristique importante d’une enzyme est sa (spécificité/sélectivité) pour un substrat particulier.
sélectivité
À quoi est due la sélectivité des enzymes?
La configuration du site de fixation du substrat et du site actif de l’enzyme.
Nommer un médicament qui est un stéréoisomère.
Warfarine
Qu’est-ce qui fait que la WARFARINE peut être métabolisée par le 2C9 ou le 1A2/3A4?
stéréochimie
INR diminue (correction note en blEu dans la phoTo)
Bien analyser la photo
QSJ diminution plus ou moins drastique de la biotransformation d’un rx par un autre composé présent au MÊME MOMENT
inhibition
L’inhibition dépend de quels phénomènes? (2)
- Affinité du rx et de l’agent inhibiteur pour l’enzyme
- Concentration de l’inhibiteur au site actif
doses ont une importance = on occupe plus de place
V/F. L’inhibition n’est jamais voulu.
Faux
souvent indésirable tho
Pour quelle raison pourrait on vouloir une inhibition?
réduire la posologie d’un rx couteux
V/F. L’inhibtion de de la biotransformation d’un médicament cause une augmentation des concentrations plasmatiques de celui-ci..
Vrai
L’inhibition (réversible/irréversible) est celle la plus souvent impliquée lors d’interaction.
réversible
Les inhibitions sont souvent (permanentes/transitoires)
transitoires
Le fait que l’inhibition est transitoire implique quoi?
indice: enzyme (CYP)
La fonction normale de l’enzyme est restaurée après que l’inhibiteur ait été éliminé de l’organisme (5 à 7 demi-vies).
À quel moment débute l’inhibition?
dès le premier contact entre l’inhibiteur et l’enzyme
C’est quand que l’inhibition atteint son maximum?
Lorsque la concentration de l’inhibiteur est à l’équilibre
L’inhibition (effet de l’inhibition) se produit plus ou moins rapidement dépendement de quoi?
coefficient d’extraction (E)
Comment appelle-t-on l’affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme et quel symbole la représente?
potentiel inhibiteur
Ki
V/F. Le potentiel inhibiteur (Ki) est déterminé in vivo.
Faux, in vitro
Plus le Ki d’un médicament est petit (faible) plus le médicament est un ____ _____
inhibiteur puissant
Quelle est la valeur pour laquelle on considère qu’un inhibiteur est PUISSANT?
2 µM et moins
V/F. Il y a seulement présence d’inhibition compétitive lorsque 2 médicaments, dont un substrat et un inhibiteur, entrent en compétition pour le site d’action.
Faux, 2 médicaments peuvent être les deux des substrats
Quels facteurs peuvent influencer la compétition entre médicaments qui sont des SUBSTRATS du site d’acion?
affinité
concentration
V/F. Dans le cas de deux substrats, celui ayant la plus grande concentration jouera le rôle de l’inhibiteur.
Faux, celui qui a le plus d’affinité pour le site d’action
C’est quoi une inhibition non compétitive?
lorsque l’inhibiteur se lie à un autre site qu’on appelle site allostérique.
Lorsqu’un substrat se lie au site allostérique d’une eznyme, qu’arrive-t-il à celle-ci?
L’autre substrat se lie à son site actif, mais l’enzyme ne reconnaît pas ce dernier, il n’est donc pas métabolisé. DONC le complexe enzyme-substrat est TOTALEMENT NON PRODUCTIF.
C’est quoi une induction enzymatique?
augmentation de la concentration d’une enzyme impliquée dans une biotransformation.
V/F. L’induction enzymatique n’est pas immédiate. En effet, celle-ci prend du temps.
Vrai
c’est lent
Lorsqu’il y a une induction, la concentration plasmatique du Médicament (diminue/augmente) et son temps de demi vie (diminue/augmente).
On dit également que la clairance hépatique (diminue/augmente)
diminue
diminue
augmente
V/F. L’indcution prend des heures pour disparatire.
Faux, des jours à des semaines
Si j’ai un inducteur dans un dossier –» on monitore
ex:
Statine = faire prise de sang –» de 2 à 3 jours ad 2-3 semaines pour une induction
Quels trois (3) facteurs biochimiques peuvent être impliqués DANS UNE INDUCTION?
1-augmentation de la transcription du gène codant pour le CYP
2- stabilisation de l’ARNm
3-Diminution de la dégradation de l’ARNm ou du CYP
V/F. Lors d’une induction, la capacité intrinsèque de l’enzyme à métaboliser augmente.
Faux, elle reste la même
Qu’est-ce qui augmente lors d’induction enzymatique?
le nombre d’enzymes CYP
L’induction apparait (lentement/rapidement) sauf si …
exception
lentement
sauf si l’inducteur est administré en premier
L’induction est un phénomène (réversible/irréversible)
réversible
Que veut dire que l’induction est réversible?
elle s’atténuera et disparaîtra avec le temps en l’absence de la prise du médicament inducteur.
dépend du temps de demie-vie du rx
Dans l’organisme, la concentration des enzymes dans un site particulier est ______ pour un meme individu
constante
C’est quand que la réaction est d’ordre premier?
a/n enzymatique
Quand la concentration du médicament est inférieure à la concentration de l’enzyme, il y a donc suffisamment d’enzymes pour transformer le médicament
La cinétique enzymatique considère généralement qu’une ____ de ______ va interagir avec une mole d’______ pour former un complexe_____ : enzyme-médicament.
Ce complexe réagit pour donner un _____ et par la
suite il y a _______ de l’enzyme.
La cinétique enzymatique considère généralement qu’une mole de médicament va interagir avec une mole d’enzyme pour former un complexe intermédiaire: enzyme-médicament.
Ce complexe réagit pour donner un métabolite et par la
suite il y a regénération de l’enzyme.
Lorsque la concentration du médicament est supérieure à la concentration de l’enzyme, cette dernière devient ______
saturée (donc réaction d’ordre 0)
Lors de la saturation (ordre 0), chaque molécules d’enzyme ….
devient complexée à une molécule de
médicament.
Lors de saturation, les réactions deviennet d’ordre (0/1)
0
C’est quoi Km?
Affinité du médicament pour le récepteur et aussi
Concentration du médciament à la moitié de la Vmax (Vmax/2)
Km = constante de Michaelis
Plus Km est petit, plus l’affinité est (petite/grande)
grande
C’est quoi Vmax?
Vitesse de réaction maximale
- vélocité maximale (Vmax) correspond à la vitesse de réaction lorsque toutes les enzymes disponibles sont sous forme de complexe avec le médicament
Le Vmax et le Km déterminet le profil de la ______ de ___ ____ à différentes _____.
vitesse
réactions enzymatiques
concentrations
V/F. La relation entre Vmax et Km est décrite par l’équation de Michaelis-Menten.
Vrai
Quelle est la relation entre Km et Vmax?
Km = Vmax/2
Comment appelle-t-on le Km?
constante de michaelis
Cmment appelle-t-on l’équation qui relie Km et Vmax?
Équation michaelis-menten
Au Vmax, la concentration de médicament est en _____
excès
= saturation = ordre 0
Vmax est (directement/inversement) proportionnel à la concentration d’enzymes.
directement
Km est (directement/inversement) proportionnel à l’affinité du médicament pour l’enzyme.
Expliquer
inversement
car le plus l’affinité du Rx pour l’enzyme est basse, plus la réaction se fait lentement = le Km est plus grand
penser au graphique
C’est quoi la clairance intrinsèque?
capacité du foie à métaboliser un médicament
elle reflète donc l’activité des enzymes.
Quelle est la formule pour trouver la clairance intrinsèque pour les Médicaments qui suivent l’équation michaelis-menten?
suivre éqution micahelis menten = ordre 1?
CLint = Vmax / Km
Lors d’une inhibition compétitive, qu’arrive-t-il a Km et Vmax?
Km augmente
Vmax reste le meme
V/F. L’ors d’inhibition COMPÉTITIVE, une augmentation de la concentration du médicament inhibé peut renverser partiellement ou totalement l’inhibition.
Expliquer la réponse.
Vrai, car ils compétitionnent pour le même site actif et donc si t’augmente la concentration du Rx, il va «gagner le combat» pour le site d’action.
Qu’arrive-t-il a Km et Vmax lors d’une inhibition NON COMPÉTITIVE?
Km reste le meme
Vmax est diminué
V/F. Tout comme l’inhibition compétitive, l’inhibition non compétitive peut être renversé par l’augmentation de la concentration du médicament substrat.
Expliquer
Faux, elle ne peut pas
Ils ne se battent pas pour le même site d’action
V/F. Les effets d’une induction partent rapidement lors de l’arrêt de l’inducteur
Faux, ne disparaissent pas rapidement
Qu’arrive-t-il au Km et au Vmax lors d’induction?
Km reste le même
Vmax est augmenté
Si j’augmente le Km, (je diminue/j’augmente) la clairance.
Diminue
.
.
