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R Génétique 9 : Effet fondateur (FULL KIT AVEC MATIERE PAS A L'EXAMEN) Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que l’équilibre de Hardy-Weinberg?

A

*Dans une population qui répond à certaines conditions, la fréquence des allèles et des génotypes va être en équilibre. *

Quand on connaît la fréquence allélique, on peut déduire la fréquence génotypique, et vice-versa. **Quand on additionne la fréquence des 2 allèles, ça doit donner 100%. **

Conditions : **
- Population infiniment nombreuse.
- Pas de nouvelles mutations.
- Pas de migration (pcq ça introduit une nouvelle allèle).
- Pas de sélection naturelle.
- Unions aléatoires (pour pas que certains génotypes soient plus présents que d’autres).

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2
Q

Quel exemple est le plus étudié de l’effet fondateur?

A

Saguenay Lac saint Jean.

Effet fondateur = perte de variabilité génétique suite à la création d’une nouvelle pop. à partir d’un petit nombre d’individus provenant d’une population de départ. Certains allèles seront sureprésentés.

Au Québec :
- La population canadienne française actuelle est issue de 8500 premiers colons français.
- Mvt migratoires successifs entraînent des effets fondateurs locaux dans certaines régions.

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3
Q

qu’est ce que la dérive génétique?

A

Modifications des fréquences géniques dans une population attribuable au hasard de la transmission.

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4
Q

qu’est ce que l’endogamie?

A

Se dit des unions au sein desquelles les deux partenaires proviennent de la même population.

*Ex : Isolement de la population canadienne française à cause de la langue, religion, situation soco politique et certaines contraintes géographiques. *

*C’est la perpétuation de certaines allèles dans une populaton qui a tendance à se repopuler entre elles. Important de distinguer ceci de la consanguinité. *

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5
Q

endogamie=cosanguinité?

A

NON!!

**Endogamie est comme plus large et consanguinité bcp plus précis.
**
13% immigrants avaient de la famille en Nouvelle-France.
Consanguinité étroite (<= 5 générations) rare.
Consanguinité éloignée augmente avec les générations, à cause du nombre limité de fondateurs et de la mobilité réduite.

Unions consanguines sont aussi fréquentes en Europe qu’en Nouvelle- France :
* populations « juxtaposées »: peu de mobilité géographique ou sociale

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6
Q

nombre de membres des premières nations à l’arrivée des colons?

A

20 000 -25 000 (16e siècle)

-puis descend à 12 000 -16 000 au 17e-18e siècle

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7
Q

De nos jours, quelle est la proportion des Premières Nations au Québec?

A

2.5%

205 010 de la pop. de la province (Recensement 2021).

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8
Q

Quelles nouvelles arrivantes arrivent de 1663 à 16743?

A

Filles du Roy

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9
Q

Combien de colons se sont établis en arrivant en Nouvelle-France?

A 
Seulement 8 500 
(dont environ 1600 femmes)

Alors que 25 000 colons arrivent en Nouvelle-France entre 1608 et 1759.

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10
Q

la majorité des immigrants en NF venait de?

A

France (mais aussi d’autres pays européens)

*régions sureprésentés=cote atlantique et région parisienne

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11
Q

après 1680; la croissance naturelle surpasse…

A

l’immigration.

En effet, les 2 600 colons arrivés avant 1680 représentent environ 2/3 du pool génétique de la population actuelle. Donc l’effet fondateur est bcp plus puissant que l’immigration au Québec.

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12
Q

Est-ce que la population française s’est mélangée avec la population anglophone?

A

non, peu de mélange avec la population anglo.

  • religion catholique; garde l’endogamie
  • revanche des berceaux= église veut beaucoup d’enfants!!
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13
Q

Combien de % de la population actuelle du Québec descend des immigrants français?

A

Plus de 8,7 millions d’habitants dans la province de Québec, dont 60-65% descendent des immigrants français.

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14
Q

Canadiens français hors Québec.

A

Acadiens
Explorateurs, coureurs des bois, voyageurs, etc.
**Émigration massive vers la Nouvelle-Angleterre au tournant du 20e siècle **(500 000 – 900 000 Canadiens français).
* 2.1 millions d’Américains se disent de descendance canadienne française (U.S. Census, 2010), soit 0.7% de la population.

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15
Q

Quelles sont les autres communautés ethniques au Québec?

pas vrm savoir ça, mais infos générales.

A

Premières Nations
Anglophones, Italiens, Juifs, Allemands, Haïtiens, Chinois, Grecs, etc.

Cas particulier des Irlandais :
* immigration massive 1846-1851 (Great Potato Famine)
* en 1871, 10-15% de la population est d’origine irlandaise.
* Unions avec Canadiens français favorisées par religion commune.

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16
Q

V ou F : la distribution géographique du Québec en ce qui concerne les maladies génétiques est homogène.

A

FAUX!!!!!!!

La distribution géographique est hétérogène. Ex du SLSJ vs MTL.

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17
Q

Concepts à savoir avant de rentrer dans les détails.

A
  • Prévalence élevée d’une condition peut justifier un dépistage populationnel.
  • Pour maladies sévères, gènes souvent identifiés via apparentés ou cas décédés.
  • Hétérogénéité génétique peut être présente même dans une population issue d’un effet fondateur.
  • Mutation peut témoigner du lien vers une population d’origine ou une population descendante.
  • Effet fondateur peut avoir un impact sur le taux de porteurs de maladies récessives.
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18
Q

le fardeau actuel de conditions génétiques au SLSJ est du à quoi?

A

conséquence d’effets secondaires

ET NON consanguinité!!!

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19
Q

quelle est l’organisme visant à prévenir les maladies héréditaires en misant sur la sensbilisation, information et éducation?

A

CORAMH (Corporation de recherche et d’action sur les maladies héréditaires)

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20
Q

nommer les 5 conditions autosomique récessives du SLSJ

A
  • tyrosinémie de type I
  • ataxie spathique autosomique récessive de Charlevoix Saguenay (ARSACS)
  • neuropathie périphérique avec ou sans agénésie du corps calleux (NSMH+/-ACC)
  • syndrome de Leigh type canadien français (acidose lactique par déficit en cytochrome oxydase)
  • fibrose kystique
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21
Q

Quelles sont les deux maladies neurodégénératives autosomiques récessives que l’on retrouve chez les Cris de la Baie James?

A

Luecoencéphalopathie crie (CLE) et encéphalite crie (CE).

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22
Q

Comme les différences sont moindres entre CLE et CE, comment décrire ces maladies?

A
  • Symptômes apparaissent peu après la naissance.
  • Retard de dév., retard moteur.
  • Mort dans l’enfance.

CE SONT TOUTES LES DEUX DES MALADIES SÉVÈRES ASSOCIÉES À UNE MORT PRÉCOCE (that’s it that’s all).

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23
Q

À quels gènes est associé la CLE?

A

Allélique à CACH/VWM.
Une seule mutation dans EIF2B5.

Taux de porteur est estimé à 1/10 (à la Baie-James).

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24
Q

À quels gènes est associée la CE?

A

Allélique au syndr. d’Aicardi-Goutières.
Une seule mutation dans TREX1.

Taux de porteur est estimé à 1/30.

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25
Q

Discuter du programme d’information et de dépistage de porteur de CE-CLE.

A

Mise sur pied d’un programme géré par Conseil cri de la santé et des services sociaux de la Baie James (CCSSSBJ). Soutien de la Fondation Eeyou Awaash

Premiers individus dépistés en décembre 2006.

Deux populations ciblées:
* ** Femmes enceintes**
 Référées par médecin traitant au 1er trimestre
 Rencontrées individuellement pour conseil génétique et consentement si désirent test
* Adolescents dans écoles secondaires
 Rencontrés en groupe pour information sur CE/CLE et hérédité
 Rencontrés individuellement pour conseil génétique personnalisé et consentement si désirent
test

Tous les résultats sont divulgués directement à la personne testée (conseil génétique post- test pour porteurs).

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26
Q

Pourquoi est-ce que le SLSJ est encore affecté par des maladies génétiques de nos jours?

A

C’est le fardeau actuel des effets fondateurs séquentiels.

Population actuelle : Environ 279,949 (2021). Encore relativement isolé géographiquement.

La fréquence actuelle de maladies génétiques au SLSJ n’est PAS due à une consanguinité plus fréquente. Le niveau de consanguinité à moins de 5 degrés au SLSJ n’est pas plus important qu’ailleurs.

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27
Q

est-ce que l’effet fondateur touche un type de transmission particulière?

A

NON!

en touche plusieurs

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28
Q

Nommer 5 conditions autosomiques récessives.

A

1) Tyrosinémie de type I.
2) Ataxie spastique autosomique récesive de Charlevoix-Sagueney (ARSACS).
3) Neuropathie périphérique avec ou sans agénesie du corps calleux (NSMH+/-ACC).
4) Syndrome de Leigh type canadien français (acidose lactique par déficit en cytochrome oxydase).
5) Fibrose kystique.

FANTS (ants with an F in front).

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29
Q

Discuter du dépistage de porteurs chez des individus originaires du SLSJ.

A

Projet pilote débuté en 2010 au SLSJ.
Évaluation par l’INSPQ en 2014.
Offre de tests élargie partout au Québec en janvier 2018, disponible via site web.

Dépistage de porteurs offert pour :
* NSMH+/-ACC
* ARSACS
* Tyrosinémie type I
* Acidose lactique congénitale (syndrome de Leigh, type CF).

Destiné aux adultes qui planifient une grossesse, qui vivent au SLSJ et qui ont au moins un grand-parent venant du SLSJ ou de Charlevoix.

30
Q

Quels enjeux ont été soulevés par le dépistage au SLSJ?

A

Besoin de résultats disponibles rapidement (laboratoire).

Décision de ne pas dépister la fibrose kystique :
* Condition fréquente dans toute la province, enjeu d’équité d’accès si pas offert dans autres régions.
* Moins de consensus sur pertinence du dépistage de porteurs (associations de patients en faveur du dépistage néonatal).

*POURQUOI ON NE DÉPISTE PAS LA FK? Pcq cest un problème partout et ce serait trop compliqué de l’offrir à tous. *

31
Q

Quels sont les 2 exemples de maladie sévères?

A
  • Atrésies intestinales multiples héréditaires.
  • Mucolipidose type II.

Effet fondateur suggère cause commune à tous les cas, avec nombre limité de gènes/mutations. Donc, possible d’identifier gène en cause avec petit nombre de cas.

32
Q

exemple de maladie sévère; gènes identifiés via apparentés ou cas décédés

Effet fondateur suggère cause commune à tous les cas.

A

Atrésie intestinale multiples héréditaires;
- obstruction intestinale néonatale avec calcifications intra abdominales.
- décès avant 4 mois.
- Transmission autosomique récessive suggérée par; récidives familiales, présence d’ancêtres communs, consanguinité de certains parents.

33
Q

Quel est le gène ayant été identifié comme étant à la cause des artrésies intestinales multiples héréditaires?

A

**TTC7A. **

2 mutations :
- Délétion 4pb exon 7 (site d’épissage).
- p.L823P.

34
Q

Autre exemple de maladie sévère, dont le gène a été identifié par apparenté ou cas décédé?

A

Mucolipidose type II :
- Maladie de surcharge lysosomale causées par un déficit en N-acetylglucosamine-1- phosphotransferase.
- Taux de porteurs estimé à 1/39 au SLSJ.
- GNPTAB séquencé chez 27 parents de 16 enfants décédés connus comme ayant été atteints
de MLII.
- Une mutation c.3503_3504delTC retrouvée chez tous les porteurs obligatoires (pas retrouvée chez 50 contrôles).
- Trois couples identifiés comme ayant potentiellement introduit cette mutation dans cette population.
- Présent ailleurs dans le monde (plus rare ailleurs?).

35
Q

Pourquoi peut-on affirmer que l’hétérogénéité génétique existe malgré des populations issues d’un effet fondateur?

A

Effet fondateur mène à diminution de la variabilité génétique dans la population, mais il peut persister une certaine hétérogénéité génétique. On ne peut pas présumer que la cause d’une condition identifiée dans la population est homogène chez tous les cas..

36
Q

qu’est ce que la génétique des populations?

A

étude de la structure génétique des populations

*sous influence des lois de Mendel, de mutations, de migrations, délections et du hasard

37
Q

quel est l’équilibre de Hardy Weinberg?

A

pour un locus autosomique; on a 2 allèles A et a

38
Q

f(A)=

A

p

39
Q

f(a)=

A

q

40
Q

p+q=

A

1

41
Q

f(AA)=

A

p2

42
Q

f(aa)=

A

q2

43
Q

f(Aa)=

A

2pq

44
Q

quelles sont les conditions ciblées par le dépistage de porteurs?

A
  • tyrosinémie de type 1
  • ARSACS
  • NSMH+/- ACC
  • acidose lactique (déficit en cytochrome oxydase)
45
Q

v ou f: l’effet fondateur n’a pas seulement un effet sur la prévalence des conditions récessives

A

VRAI

par tous les modes de transmission; autosomique dominant, lié à X, mitochondrial

46
Q

comment identifier les gènes pour des maladies sévères?

A

via apparentés ou cas décédés

47
Q

il peut y avoir une hétérogénéité dans une population issue d’un effet fondateur?

A

oui

48
Q

une mutation peut témoigner quoi?

A

lien vers une population d’origine ou une population descendante

49
Q

effet fondateur peut avoir un effet sur…

A

taux de porteurs de maladies récessives

50
Q

Quelle maladie peut témoigner d’une hétérogénéité génétique malgré une population issue d’un effet fondateur?

A

JOUBERT!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

51
Q

qu’est ce que le syndrome de Joubert?

A

C’est un exemple d’hétérogénéité génétique malgré effet fondateur.
- malformations SNC typique, apraxie oculomotrice, apnée centrale, retard de développement.
- condition hétérogène (17 gènes)
- fréquence plus élevée dans le bas saint Laurent.

52
Q

décrire les 11 familles testées pour le syndrome de Joubert

A

11 familles testées pour 17 gènes;

  • 7 familles avec mutation C5ORF42 (3 mutations)
  • 2 familles avec mutation CC2D2A (2 mutations)
53
Q

syndrome de joubert a permis l’identification quel nouveau gène?

A

TMEM231
pas de porteurs du 385 contrôlés avec
atteinte neurologique sévère

54
Q

Qu’est-ce qu’une mutation témoignant du lien vers population d’origine et/ou descendante?

A

Certaines mutations sont associées à des populations spécifiques et peuvent témoigner :
* du lien avec une population d’origine (France, Irlande, etc).
* d’unions entre individus de différentes populations sur le territoire (eg. Irlandais et Canadiens français, Premières Nations et Canadiens français, etc).

55
Q

Quelles sont les maladies témoignant du lien vers populations d’origine et/ou descendantes?

A
  • Hyperornithinémie-Hyperammoniémie- Homocitrullinurie.
  • Cystinose.
  • Neuropathie optique héréditaire de Leber.
  • Phenylcétonurie.
56
Q

Qu’est-ce que l’hyperornithinémie-hyperammononiémie-homocitrullinurie?

A
  • Retard de développement, retard de croissance, vomissements cycliques, spasticité.
  • Hyperornithinémie est l’anomalie la plus constante.
  • Mutations dans ORNT1, retrouvé d’abord chez cas CF: F188del dans 19/20 cas.
  • Surtout dans le sud du Québec.
  • Même mutation retrouvée chez des cas dans populations de Premières Nations en Saskatchewan.

Exemple de mutation témoignant du lien vers population d’origine.

57
Q

Qu’est-ce que la Cystinose?

A
  • Gain de poids insuffisant, photosensibilité oculaire (moins chez cas CF), rachitisme, acidose tubulaire rénale proximale, insuffisance rénale progressive.
  • 1/6237 nouveau-nés au SLSJ (taux porteurs 1/39)
  • Mutations dans CTNS: 5 mutations comptent pour 90% des allèles CF.
  • W138X (21/40) aussi retrouvées chez cas irlandais

Cystéamine peut aider à contôler la maladie.

Le traitement rénal est un traitement de support.

58
Q

qu’est ce que la neuropathie optique héréditaire de Leber?

A

*ex de mutation témoignant du lien vers les populations d’origines ou descendantes
-perte de vision centrale aigue, atrophie optique
=cas d’origine CF plus susceptibles de récupérer une acuité visuelle partielle ou complète
=fondatrice unique (hollandais?)

59
Q

quelle est la mutation principale de la neuropathie de Leber d’issue CF vs reste du monde?

A

CF= T14484c
reste monde=G11778A

60
Q

Qu’est-ce que la phénylcétonurie?

A
  • Microcéphalie and retard mental si non traité.
  • 1/25,598 naissances vivantes.
  • 34 mutations identifiées au Québec, mais seulement 6 retrouvées dans >5% cas:
  • M1V sur 15% des allèles dans l’est du Qc, mais seulement 6% en tout. Retracé jusque dans le nord-ouest de la France, où elle représente 1%
  • I65T sur 4% des allèles au Qc, retracé à des ancêtres d’origine celtique probable. Retrouvée chez des patients avec PCU en Irlande, Angleterre, Écosse et Pays de Galles.
  • Cinq mutations uniques au Qc.
61
Q

Quelles maladies témoignent de l’impact d’un effet fondateur sur taux de porteurs de maladies récessives?

A
  • Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II.
  • Hyperchylomicronémie familiale (ou déficit en lipoprotéine lipase).
  • Maladie de Tay-Sachs.

Effet fondateur peut mener à taux de porteurs de maladies récessives particulièrement élevé dans une population/région spécifique, via la perte de variabilité génétique due à l’effet fondateur à laquelle s’ajoute la dérive génétique.

62
Q

qu’est ce que la neuropathie héréditaire sensitive autonome de type II?

A
  • ex de impact effet fondateur sur taux de porteurs maladies récessives
  • perte sensibilité profonde des extrémités et dysfonctionnements du SNA
  • automutilation accidentelle
  • HSN2 (Lanaudière)
  • origine CF
63
Q

Qu’est-ce que l’hyperchylomicronémie familiale (ou déficit en lipoprotéine lipase)?

A
  • Douleur abdominale, pancréatite, xanthomes éruptifs, visceromégalie.
  • Causé par déficit en LPL
  • Taux de porteurs au Qc est 1/139 (1/85 dans l’est, 1/219 dans l’ouest du Qc).
  • Ailleurs dans le monde, taux de porteurs 1/500

Deux mutations principales chez CF:
P207L (72%; Est>ouest)
G188E (24%; Ouest> Est)

Traité par diète très faible en acides gras à longues chaînes.

64
Q

Résumé.

A
65
Q

Quelles sont les impacts sur la pratique clinique?

A
66
Q

la connaissance de la structure génétique est utile pour quoi?

A
  • cibler investigations.
  • élaboration de tests appropriés.
  • permet une interprétions juste ds résultats du test.

Ceci s’applique
* Non seulement aux Canadiens français, mais à toutes les populations soumises à un effet fondateur.
* Non seulement aux maladies monogéniques, mais aussi aux facteurs de prédispositions génétiques (maladies complexes, pharmacogénétique, etc.)

Cependant, ce qui est vrai pour une population ne vaut pas toujours pour un individu. Il ne faut pas présumer d’un diagnostic seulement sur la base de l’origine ethnique…

67
Q

l’effet fondateur s’applique seulement aux maladies monogéniques?

A

NON

aussi aux facteurs de prédisposition génétiques (maladies complexes, pharmacogénétique)

68
Q

À quels gènes est associée la CE?

A

Allélique au syndr. d’Aicardi-Goutières.
Une seule mutation dans TREX1.

Taux de porteur est estimé à 1/30.

69
Q

Qu’est-ce qu’une mutation témoignant du lien vers population d’origine et/ou descendante?

A

Certaines mutations sont associées à des populations spécifiques et peuvent témoigner :
* du lien avec une population d’origine (France, Irlande, etc).
* d’unions entre individus de différentes populations sur le territoire (eg. Irlandais et Canadiens français, Premières Nations et Canadiens français, etc).

70
Q

Qu’est-ce que la phénylcétonurie?

A
  • Microcéphalie and retard mental si non traité.
  • 1/25,598 naissances vivantes.
  • 34 mutations identifiées au Québec, mais seulement 6 retrouvées dans >5% cas:
  • M1V sur 15% des allèles dans l’est du Qc, mais seulement 6% en tout. Retracé jusque dans le nord-ouest de la France, où elle représente 1%
  • I65T sur 4% des allèles au Qc, retracé à des ancêtres d’origine celtique probable. Retrouvée chez des patients avec PCU en Irlande, Angleterre, Écosse et Pays de Galles.
  • Cinq mutations uniques au Qc.

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