R Génétique 7 : Polymorphisme et pharmacodynamiques Flashcards
La variabilité génétique est elle toujours néfaste? Les individus sont unique pouR?
- La variabilité génétique n’est pas nécessairement néfaste… Elle peut être bénéfique ou neutre
- Unique dans leur apparence, leur réponse à l’environemement et leur susceptibilité à la maladie
Différences génétiques inter-individuelles ( cb de pb, % entre individu, combien de pb de différence, % de différence avec des primates
- Génome: 3 milliards de pb
- 99,8% identique entre 2 individus
- 0,2% de différences ~ 6M de différences (correspond au nombre de variations chez un individu p/r au génome de référence)
- Humains ont ~50% de la variation observée chez plusieurs autres primates (chimpanzés, gorilles) malgré une population plus grande
La plupart des SNP fréquents avec une fréquence d’allèle mineur (MAF) >5% se retrouvent chez qui, cela reflète quoi?
- La plupart des SNP fréquents avec une fréquence d’allèle mineur (MAF) >5% se retrouvent dans des populations de plusieurs continents
- Ceci reflète la migration et le flux génétique entre les populations, et l’origine relativement récente de l’espèce humaine
Combien de % de variations pouvons nous constater entre les certaines individus et quelle population a le plus gros % de différence
- 85-90% de la variation inter-individuelle s’observe à l’intérieur d’une population et à peine un 10-15% supplémentaire de variation inter-individuelle est observé lorsque la population humaine globale est prise en compte
- Les populations africaines tendent à avoir une plus grande variation que les autres, où la variation retrouvée tend généralement à être un sous- groupe de la variation africaine
Explications de la variation fréquente dans une seule population
- Apparition récente d’une variation quelconte (e.g. hémochromatose)
- Sélection naturelle dans un environnement spécifique (e.g. persistance de l’activité de la lactase)
Types de polymorphismes + fréquence
CNV (variation de copies)
Microsatellites : 1 à chaque quelque kb
SNP: 1 à chaque 100pb
Types de SNP
- rSNP (régulateur et au promoteur)
- cSNP (coding, dans un exon)
- iSNP (non-codant, dans un intron)
- gSNP (génome)
Rôle de SNP non-codant
Un SNP non-codant peut influencer l’expression génique
Voir figure sur l’évolution de la fréquence d’une variation
Dans le fond, la fréquence de variation dans le génome à augmenté lorsque les populations ont grandit dans différents continent.
À cause qu’il avait des nouvelles mutations et une sélection naturelle.
Décrit la résistance au VIH
- Infection virale nécessite récepteurs cellulaires: CXCR4 et CCR5
- > 20 variations connues de CCR5
- 10% des européens sont hétérozygotes pour del32 (dans CCR5)
———– Ralentit l’évolution de la maladie (protection) - 1% des européens sont homozygotes
——- — —– Résistent à l’infection au VIH (n’ont pas de récepteurs)
Donc, ils ont un avantage sur le reste de la population
Décrit l’apparition sur la planète de del32CCR5 pour la résistance au VIH
- Allèle mutant s’étend dans le nord de l’Europe depuis 700 ans, car les porteurs avaient une résistance accrue à la peste et la variole (important d’avoir une résistance à l’infection)
- Asie et Afrique ont peu ou pas cette mutation, car pas exposés aux mêmes épidémies et donc ce qui explique la rareté/l’absence de la variation dans ces populations
Haplotype
Groupe de SNP liés sur un même segment chromosomique qui ont tendanc à être transmises ensemble
Génotype
Combinaison des allèles d’un ou de plusieurs gènes
Allèle majeur
Allèle le plus fréquent dans la population
Allèle mineur
Allèle le plus rare dans la pop
Résumé de Haplotypes, génotypes, allèles
Première population vient de où
Ascendance provient de L’AFRIQUE
Rôle des épidémies
- Chaque populations à ses propres épidémies
- Epidemies survenues reduisent diversite genetique à cause de tous les décès
- Les survivants se reproduisent et transmet cette protection
Généalogie génétique (tu dois avoir quoi pour qu’elle fonctionne, première offres commerciales?)
- Si un nombre suffisant de marqueurs est analysé, la généalogie génétique (ancestry) peut être inférée (conclue) approximativement
- Premières offres commerciales 2000
Utilisation généalogie génétique + les enjeux
Récréative:
- Fournir une estimation des origines ethniques/biogéographiques
- Déterminer des relations entre des individus et permettre le contact
- Accéder à de données brutes pour analyse par le client avec des outils autres
Enjeux:
- La Validité clinique et analytique sont des enjeux
Maladies monogéniques
1 gène cause la maladie
Mode de transmission clairement identifiable lié à l’X ou autosomique dom, récéssive (XD, XR, AD, AR)
Maladies rares:
- FK
- Chorée de Huntington
- Tyrosinémie
- DMD
- Anémie falciforme
Traits complexes
Le Gène modifie le risque, mais ne cause pas directement la maladie
Plusieurs gènes +/- environnement
Pas de mode de transmission clairement identifiable
Maladies fréquentes:
- Maladie cardiovasculaires
- Diabète
- Asthme
- Obésité
- Taille
Étude d’association gène candidat
- Basé sur une hypothèse
- Faible besoin de génotypage
- Correction statistiques moindre, car il y a peu du génome qui est analysé
- Pour étudier les traits rares et dominants
- Peu de faux positif, mais plus de cible manquées
Étude d’association via un pangénomique - Genome-wide association study (GWAS)
- Hypothèse préalable pas requise
- Grand besoin de génotypage ($)
- Correction stats pour analyses multiples
- Pour étudier les traits communs
- Plusieurs faux +, mais moins de cibles manquées
Que permettent les études d’association
Détection d’une association entre les variations génétiques et la maladie:
- Cas-contrôles
- Cohortes
- Trio (TDT)
- Benefits of GWAS
- Pas besoin d’hypothèse initiale
- L’utilisation de données digitales signifient que l’ont peut toujours additionné de la nouvelle information et être plus précis
- Encourages la formation de collaboration pour étudier le génome
- Réduit les association génétiques superflus (Exemple, seulement ces allèles communes peut donner l’Alzeimer)
- Donne des donnés de l’histoire généalogique de chaque patient avec un matching avec des cas contrôlés
- Fonctionne avec des séquence et des CNV
Décrit l’association avec caract physiques (c quoi, exemple, et utile pour?
- On associe la position du génome et du trait, cela nous donne pas le gène causal
- Ex: On asocie le Système Hiris-Plex qui formule des prédictions de pigmentation, de couleur des yeux et de couleur des cheveux basés sur 41 SNP
- Implications en archéologie/étude de spécimens anciens et en médecine légale
Développement d’un PRS
- GWAS
- Replication de SNPs avec association de plusieurs PRS
- Ensuite, tous les PRS se font tester et ils prennent le plus adéquat
Utilité PRS maladie coronarienne (MCAS)
Prédition du risque = stratégie de prévention
- Identification plus précoce pour modification des habitudes de vie
- Potentiellement ajout de statines si PRS haut
- Dépistage plus précoce des MCAS sub-cliniques
- Facteur de risque pour ajuster prévention primaire si risque 10 ans ASCVD limite-intermédiaire
Gènes candidats pour la Pharmacogénomique
Gènes codant pour des déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (l’effet du médicament)
Que sont les allèles star + génotype pour décrire les 2 allèles
Lorsque la fct du gène dépend de l’haplotype
*1 Enzyme sauvage: activité normale
*2 Enzyme inactive: sans activité résiduelle
