Génétique 11: Déficience intellectuelle Flashcards
qu’est ce que la déficience intellectuelle?
- limitations substantielles dans le fonctionnement actuel
* fonctionnement intellectuel sous la moyenne
DI est caractérisé par l’existence concomittante de limitations dans deux des sphères;
communication, autonomie, habilités sociales, santé et sécurité, utilisation de ressources sociales, apprentissage scolaire, loisirs et travails
tous ses symptômes doivent être diagnostiqués quand?
avant 18 ans
combien de cas de DI en occident?
1-3%
- problèmes socio économique le plus important dan les pays de l’Occident
- 1 millions par individu
causes de 20% des cas de DI
environnementaux
- alcool foetal
- prématurité
- anoxie
- infection
Quelle est la cause de 50% des cas de DI
cause génétique identifié
à partir de quand peut ton dire que c’est un DI
4-5 ans
*avant; on parle de retard global de développement
quel QI correspond a une déficience légère
55-70
quel QI correspond a une déficience modérée
40-55
quel QI correspond a une déficience sévère
en bas de 40
comment différencier une forme syndromique de non syndromique?
*syndromique=présence anomalies structurales ou métaboliques additionnelles
NS=pas d’anomalies additionnelles
à quel autre syndrome est relié le DI?
autisme et épilepsie!
50% sujets autistes ont aussi DI
20% autistes sont épileptiques
20% personnes avec DI sont épileptique
quelles sont les allèles rares?
- effet important sur le phénotype
- mendéliennes; maladies monogamiques, autosomique dominant et récessif, lié à X
- très rare et va donner un phénotype précis (NLGN1, syndrome de Miller)
quelle sont les allèles intermédiaires?
-low frequency
-multifactorielle; donc pas un seul gène qui l’explique(1 variation n’est pas suffisante)
(déficience complexe I de la chaine respiratoire)
quelles sont les allèles communes?
- effet modeste sur le développement d’un phénotype
- plusieurs gènes impliqués
la DI est une maladie de type…
commune!
autour de 1000 gènes impliqués dans DI
connaissons nous outes les maladies rares?
NON!
connaît que 3000 gènes
-3500 gènes inconnus et 4500 maladies monogéniques présumées (donc environ 8000 maladies sous la surface)
comment identifier les mutations affectant le nombre de copies?
- 5% par le caryotype
- 14% par hybridation génomique sur micropuces
les mutations affectant le nombre de copies arrivent le plus souvent…
de novo
*peuvent aussi être transmises
la cause génétique la plus fréquente de DI
trisomie 21
qu’est ce qui différencie l’autisme du reste de la population?
excès mutation de novo (10-14% vs 1-2% dans la population normale)
nommer les 2 types de mutations ponctuelles
- lié x
- autosomique
quel est la cause monogénique de DI la plus fréquente?
syndrome du X fragile
*2% des garçons avec DI
combien de gènes lié a DI sur chromosome X
plus de 100
*explique 10% des cas de DI chez garcon
mutations ponctuelle autosomique peut être de type..
récessif ou dominante (de novo ou transmise)
*plus de 250 gènes connus
combien de gènes au total associés à DI? et sont de quel type?
800
autosomique
quelles sont les types de mutations ponctuelles de novo?
faux sens et non sens
quel est le taux de mutations des mutations ponctuelles de novo?
1x10-8
combien avons de nucléotides?
6 milliards
combien avons nous de mutations de novo par génome diploïde?
60
exome correspond à quel portion du génome?
2%
combien de mutations de novo par exome?
1,2
quel site est associé à un taux de mutation 10x plus grand?
site CpG
CNV de grande ampleur peut être détecté par
- CGH standard
- exome (moyen)
- génome
CNV de faible ampleur peut être détecté par
- exome (moyen)
- génome
un réarrangement équilibré peut être détecté par
- carytoypes
- génome
une mutation ponctuelle sur une région codante pour être détectée
- exome
- génome
une mutation ponctuelle sur une région non codante pourrait y être détectée
-génome
une expansion de triplets peut être détecté par
- exome (moyen)
- génome
qu’est ce que le syndrome de Schinzel-Gideon
à partir de 4 familles avec phénotype très semblables on trouve le gène muté!= SETBP1
(de novo)
(bébé grinch)
qu’est ce que le principe du séquençage de l’exome en trio?
-analyse mère père et enfant (cas index) voir quelle mutation est présente chez lui et non chez les parents
=excès de mutation de novo
=excès de mutation délétère de novo
*beaucoup de mutations missense
quelle est la cause principale du DI?
mutations de novo touchant 1 seul gène
(trouver grâce au séquençage des exodes trios parents-enfants)
(explique environ 30% des cas)
comment différencier une mutation bénigne d’une mutation pathologique?
- impact mutation structure et activité de la protéine
- fréquence mutation dans population cible vs population générale
- fonction gène candidat
nommer les types d’impact fonctionnel des mutations dominantes?
- haploinsuffisance (amoprhique)
- dominant négatif (antimorphique)
- gain de fonction (néomorphique)
qu’est ce que l’haploinsuffisance?
- perte complète fonction protéines
- allèle nul
- sensibilité du gène à effet de dosage (sensible à la quantité de protéine produite
qu’est ce que la mutation dominante négatif?
- protéine est produite mais est mutante; agit de façon antagoniste sur la protéine sauvage = récepteurs devient non fonctionnels (75%)
- syndrome de marfan, ostéogenèse imparfaite de type II
qu’est ce qu’un gain de fonction?
-gain activité aberrante
*mutation FGFR3 achondroplasie, hypochondroplasie, dysplasie thanatophore
*peut être associé au cancer
=récepteur est activé même si pas de ligand
quels sont les troubles dans le spectre de l’autisme?
- altération qualitative des altérations sociales et communication
- caractère restreint, répétitif et stéréotypé des comportements, des intérêts et des activités
autisme: retard ou caractère anormal du fonctionnement commence quand?
avant 3 ans
dans au moins quels domaines?
- interactions sociales
- langage pour commincution
- jeu symbolique ou imagination
quel est l’impact des mutations de novo dans le TSA?
25% des cas!
dont missense, LGD (frameshift,nonsens, faux sens), et CNV
le taux de mutation de novo augmente selon l’âge du…
PÈRE!
(effet s’applique dans une fratrie)
*mais à l’échelle de l’individu; le risque reste quand même très faible…
si père et mère ont 45 ans=0,5%
pourquoi les mutations de novo germinales arrivent plus chez le père?
spermatogénèse=division constante!!!
-mutations de novo arrivent dans les divisons cellulaires
(donc explique le risque plus élevé chez l’homme)
nommer les types de mosaicisme?
- somatique
- germinale (plupart)
- somatique et germinale
quel est le risque de transmission d’une mutation de novo à un membre de la fratrie?
1.3%
quel est l’effet du “timing” de l’apparition de la mutation somatique?
effet phénotype différent
*si arrive plus tardivement= moins d’impact
qu’est ce que la pénétrance?
TOUT OU RIEN
proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant
qu’est ce que l’expressivité?
manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chromosomique
*question de degré
dans les maladies neuro développementale héritées, qui le transmet le plus?
la mère
expressivité réduite chez les parents pouvant se reproduire
expliquer le cas de la microdélétion 16p12.1
- enfants atteint de DI sont atteint de la microdélétion
- mais certaines personnes l’ont et exprime pas DI
- doit donc être accompagné d’un autre CNV de grande taille (pus de 500 kb)
est-ce que la microdélétion est souvent transmise par un parent avec un DI?
non dans 95% des cas!
*donc parent avait la microdélétion mais pas un autre CNV de grande taille donc n’a pas exprimé le DI
si la microdélétion a une grande pénétrance, avons nous besoin d’un autre CNV de grande taille pour exprimer le DI?
NON!
si pénétrance réduite oui
quels sont les facteurs à considérer dans l’évaluation de la pathogénécité d’un CNV?
- transmission de novo ou héritée
- données empiriques
- caractrésitque du CNV (plus est gros et plus est important + contenu en gènes)
est ce que CNV de novo est toujours pathogénique?
NON
2% des porteurs sont sans impact
un CNV hérité est toujours bénin?
NON (pas d’emblée)
dans le TSA; quels variant venant des parents peuvent avoir un impact sur autisme de l’enfant?
LGD (frameshift, faux sens, non sens)
est-ce que les CNV ou SNV hérités sont plus rares?
oui, on retrouve plus de novo (et plus venant du père!!!)
quelles allèles ont une pénétrance très haute?
les allèles rares
est-ce que la mutation du chromosome X explique pourquoi il y a plus de DI chez l’homme que la femme? (excès de 25%)
NON
explique seulement 10% des cas de DI chez les hommes
2% des garçons atteints de DI sont aussi atteints du …
syndrome du X fragile
1/6000
est-ce les hommes sont plus atteints de CNV rares?
NON
plus les filles!
=70% des cas sont héritée de la mère
*femmes sont protégées; ont besoin de plus de CNV pour avoir un effet
*si affecté= ne le ressent pas donc plus de chance de le transmettre!
quel est le taux de mutation de novo par génération pour les variations de structure (plus que 100 kb)
0.01-0.02
quel est le taux de mutation de novo par génération pour les variations de structure (plus que 20 bp)
0.16
quel est le taux de mutation de novo par génération par in/dels
3
quel est le taux de mutation de novo par génération pour les SNV
60-70 (1 SNV par exome)
