Prolifération cellulaire et oncogènes - 2 et 3 Flashcards
Quelle est la différence entre la thérapie ciblée et la chimiothérapie conventionnelle?
- Thérapie ciblée: dirigé contre des cibles moléculaires impliquées dans des voies de signalisations importantes dans la transformation en cellules cancéreuses
- Chimiothérapie: cible des mécanismes globaux de la cancérisation des cellules
Qu’est-ce qu’une mutation driver et une mutation passenger?
- Driver: Rôle causal dans la progression tumorale des cellules
- Passenger: pas de rôle à jouer, conséquence de l’instabilité génétique et nourrit la progression tumorale
Nomme 4 hallmarks du cancer
- Autonomie du signal de prolifération/autonomie proliférative
- Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
- Capacité de reproduction/division non limitée par les télomères
- Évasion de l’apoptose
Les oncogènes sont __ par des mutations __ de __ de fonction.
- Activés
- Dominantes
- Gain
Les suppresseurs de tumeurs sont __ par des mutations __ de __ de fonction.
- Inactivés
- Récessives
- Perte
Vrai ou faux: les tumeurs humaines sont hautement hétérogènes
Vrai, cela cause un problème pour les traitements
Quelle est l’étape limitante dans l’autonomie proliférative?
La liaison du ligand à son récepteur.
L’activation d’une cellule normale dépend des signaux de son environnement.
Vrai ou faux: les oncogènes sont des gènes qui ne sont pas présents dans les cellules normales
Faux, ils ont une fonction dans les cellules normales (proto-oncogènes), mais lorsque suractivés, ils participent à la tumorogenèse.
Quelles sont les barrières de la cellule contre la prolifération inappropriée?
1- Sénéscence réplicative (télomérase raccourcit)
2- Apoptose
Quelle est la différence entre immortalisation et transformation?
- Immortalisation: réactivation de la télomérase, donc capacité de se diviser indéfiniment
- Transformation: division cellulaire non contrôlée et indépendance du signal de prolifération
Vrai ou faux: une cellule immortalisée n’est pas nécessairement transformée et vice-versa
Faux (pas vice-versa), une cellule transformée est souvent immortelle.
Quelles sont les caractéristiques phénotypiques qui distinguent les cellules normales des cellules transformées?
Les cellules transformées peuvent…
a) Se diviser en l’absence de facteurs de croissance
b) Perte d’inhibition de croissance « au contact » = empilement
c) Perte d’organisation structurale
d) Indépendance d’ancrage (sans attachement au substrat)
e) Tumorigéniques (tumeurs lorsqu’injectées dans des souris)
Vrai ou faux: une seule mutation driver n’est pas suffisante pour transformer une cellule
Vrai, environ 2-7 mutations
Pourquoi les cellules de souris sont plus facilement immortalisées que les cellules humaines?
- Télomères plus longs
- Expriment plus la télomérase
Nommes 2 modèles utilisés pour étudier l’action oncogénique ou anti-oncogénique des gènes humains
- Souris nues: immunodéficientes (pas de thymus), donc tolèrent les greffes
- Organoïdes: reproduction de la cellule cancéreuse et son micro-environnement, permet la médecine spécialisée
Que détermine le point de restriction G1/S et par quoi est-il définit?
Il détermine l’engagement irréversible de la cellule dans le cycle cellulaire.
Il est définit par l’hyperphosphorylation et l’inhibition de RB, ce qui libère le facteur de transcription E2F.
Quelle protéine la cellule doit-elle inhiber pour acquérir l’autonomie du signal de prolifération?
La protéine Rb, pour que E2F ne soit jamais séquestré et que l’entrée en phase S soit toujours possible.
Quelles sont les classes de mutations/altérations génétiques requises pour la transformation cellulaire?
- Celles qui agissent en court-circuitant le besoin en facteurs mitogénétiques (TKOS, Ras, myc), qui permettent une activation constitutive des voies de signalisation mitogéniques
- Celles qui ciblent le point de restriction en phase G1 (cyclines G1, CDK, Rb)
Si p16 inhibe les cdk4/6, s’agit-il d’un oncogène ou d’un suppresseur de tumeur?
Un suppresseur de tumeur, car il inhibe des oncogènes (les cdk participent à la progression du cycle cellulaire)
Quelles sont les 3 stratégies communes pour acquérir une autonomie du signal de prolifération (Hallmark #1)?
- Production de facteurs de croissance mitogénique (stimulation autocrine)
- Dérégulation des récepteurs qui reçoivent les signaux (on ne veut plus avoir besoin des ligands pour activer)
- Dérégulation des circuits internes qui transmettent les signaux (Hubs)
Donc (1) Ligands (2) Récepteurs et (3) cascades de signalisation
Quels sont les 3 principaux mécanismes d’activation d’oncogènes cellulaires dans le cancer (mutation gain de fonction)?
- Amplification génique
2a. Mutation ponctuelle/délétion de séquences codantes
2b. Mutation ponctuelle dans séquences régulatrices - Translocations chromosomiques
Quelles sont les fonctions des tyrosines kinases oncogéniques (récepteurs ou cytosoliques)?
- Contrôlent la prolifération de cellules épithéliales (carcinomes)
- Permettent de proliférer en absence de facteurs mitogéniques
- Résistance à l’apoptose en absence de facteurs de survie
- Stimulent invasion et métastases
Nomme un oncogène dans la famille tyrosine kinase EGFR
Récepteur Erb2: sa surexpression est un marqueur d’agressivité dans le cancer du sein
- Sert de cible en thérapie
Quels mécanismes d’activation d’oncogènes sont utilisés par les RTK?
Les 3 stratégies:
1. Amplification génique (surexpression des RTK = dimérisation même sans ligand)
2. Mutation gain de fonction (ponctuelle)
3. Réarrangement chromosomiques
Quels sont les 2 circuits internes transmetteurs de signaux mitogéniques qui sont les plus dérégulés?
Ras et PI3K
Quel est l’oncogène le plus muté dans les cancers humains?
K-Ras
Explique le mécanisme d’activation oncogénique pour Ras
Stratégie: mutation ponctuelle dans le site catalytique
Cette mutation affecte le cycle GTP-GDP et diminue l’activité GTPase, ce qui fait en sorte que Ras est presque toujours liée à du GTP (activation constitutive) et devient indépendante des facteurs d’échange (GAP et GEF)
Quelles fonctions effectuent les effecteurs de Ras?
Elles dépendent du contexte et du type de cellule
- Surive de la cellule
- Transcription oncogénique
- Croissance cellulaire
- Motilité et migration cellulaire
Comment la voie PI3K peut être dérégulée?
Stratégie: mutation perte de fonction de PTEN, ce qui conduit à une suractivation de la voie PI3K
PTEN est un suppresseur de tumeur qui régule négativement la voie PI3K en enlevant un phosphate de PIP3 (phosphatase).
La voie PI3K permet la stabilisation de la cycline D et l’inhibition de l’apoptose.
Nomme un type d’oncogènes nucléaires
Facteurs de transcription de la famille Myc
Vrai ou faux: seulement les oncogènes de la famille Ras sont capables d’induire l’expression de la télomérase (donc l’immortalisation)
Faux, tous les oncogènes majeurs en sont capables
Est-ce que tous les oncogènes sont des inhibiteurs d’apoptose?
Non, certains (Myc) sont des inducteurs d’apoptose même si cela semble contradictoire
Sachant que l’expression de Myc est finement régulée par les mitogènes, quel mécanisme d’activation oncogénique devrait être utilisé?
L’amplification génique, car cela rend Myc indépendant des mitogènes et des contrôles du cycle cellulaire en induisant une expression constitutive de Myc.
Quelles sont les mutations drivers de la voie RAS - MAPK dans le cancer du poumon et dans le mélanome?
- Poumon: mutation du RTK EGFR
- Mélanome: mutation de Ras
Qu’est-ce que la dépendance oncogénique?
Un état où les cellules cancéreuses sont dépendantes d’une seule voie de signalisation oncogénique pour leur prolifération et leur survie
Quelles sont les conséquence de l’inhibition de la voie Ras pour une cellule normale et pour une cellule cancéreuse dont la lésion initiale était dans cette voie?
- Normale: Peu dommageable, car la cellule a d’autres mécanismes back-up pour pallier
- Cancéreuse: catastrophique, car elle a reprogammé ses voies de signalisation en fonction de la voie Ras, donc elle est dépendante de cette voie et l’inhiber pourrait causer sa mort.
Pourquoi les succès des thérapies ciblées sont temporaires?
En raison de l’apparition de résistance acquise (les cellules cancéreuses émergentes acquièrent des nouvelles propriétés)
Quel type de cellule pourrait être en cause de l’incurabilité de certains cancers?
Les cellules souches
Elles sont moins sensibles aux médicaments. Ils ne sont pas capables de les tuer.
Nomme un mécanisme de résistance thérapeutique chez les cellules cancéreuses du poumon
Activation de Ras quand on inhibe le récepteur RTK
(Activation d’intermédiaire de signalisation, hub, en amont ou en aval de la cible)
