Prolifération cellulaire et oncogènes - 2 et 3

Question 1

Quelle est la différence entre la thérapie ciblée et la chimiothérapie conventionnelle?

Answer 1

• Thérapie ciblée: dirigé contre des cibles moléculaires impliquées dans des voies de signalisations importantes dans la transformation en cellules cancéreuses
• Chimiothérapie: cible des mécanismes globaux de la cancérisation des cellules

Question 2

Qu’est-ce qu’une mutation driver et une mutation passenger?

Answer 2

• Driver: Rôle causal dans la progression tumorale des cellules
• Passenger: pas de rôle à jouer, conséquence de l’instabilité génétique et nourrit la progression tumorale

Question 3

Nomme 4 hallmarks du cancer

Answer 3

1. Autonomie du signal de prolifération/autonomie proliférative
2. Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
3. Capacité de reproduction/division non limitée par les télomères
4. Évasion de l’apoptose

Question 4

Les oncogènes sont __ par des mutations __ de __ de fonction.

Answer 4

• Activés
• Dominantes
• Gain

Question 5

Les suppresseurs de tumeurs sont __ par des mutations __ de __ de fonction.

Answer 5

• Inactivés
• Récessives
• Perte

Question 6

Vrai ou faux: les tumeurs humaines sont hautement hétérogènes

Answer 6

Vrai, cela cause un problème pour les traitements

Question 7

Quelle est l’étape limitante dans l’autonomie proliférative?

Answer 7

La liaison du ligand à son récepteur.
L’activation d’une cellule normale dépend des signaux de son environnement.

Question 8

Vrai ou faux: les oncogènes sont des gènes qui ne sont pas présents dans les cellules normales

Answer 8

Faux, ils ont une fonction dans les cellules normales (proto-oncogènes), mais lorsque suractivés, ils participent à la tumorogenèse.

Question 9

Quelles sont les barrières de la cellule contre la prolifération inappropriée?

Answer 9

1- Sénéscence réplicative (télomérase raccourcit)
2- Apoptose

Question 10

Quelle est la différence entre immortalisation et transformation?

Answer 10

• Immortalisation: réactivation de la télomérase, donc capacité de se diviser indéfiniment
• Transformation: division cellulaire non contrôlée et indépendance du signal de prolifération

Question 11

Vrai ou faux: une cellule immortalisée n’est pas nécessairement transformée et vice-versa

Answer 11

Faux (pas vice-versa), une cellule transformée est souvent immortelle.

Question 12

Quelles sont les caractéristiques phénotypiques qui distinguent les cellules normales des cellules transformées?

Answer 12

Les cellules transformées peuvent…
a) Se diviser en l’absence de facteurs de croissance
b) Perte d’inhibition de croissance « au contact » = empilement
c) Perte d’organisation structurale
d) Indépendance d’ancrage (sans attachement au substrat)
e) Tumorigéniques (tumeurs lorsqu’injectées dans des souris)

Question 13

Vrai ou faux: une seule mutation driver n’est pas suffisante pour transformer une cellule

Answer 13

Vrai, environ 2-7 mutations

Question 14

Pourquoi les cellules de souris sont plus facilement immortalisées que les cellules humaines?

Answer 14

• Télomères plus longs
• Expriment plus la télomérase

Question 15

Nommes 2 modèles utilisés pour étudier l’action oncogénique ou anti-oncogénique des gènes humains

Answer 15

• Souris nues: immunodéficientes (pas de thymus), donc tolèrent les greffes
• Organoïdes: reproduction de la cellule cancéreuse et son micro-environnement, permet la médecine spécialisée

Question 16

Que détermine le point de restriction G1/S et par quoi est-il définit?

Answer 16

Il détermine l’engagement irréversible de la cellule dans le cycle cellulaire.
Il est définit par l’hyperphosphorylation et l’inhibition de RB, ce qui libère le facteur de transcription E2F.

Question 17

Quelle protéine la cellule doit-elle inhiber pour acquérir l’autonomie du signal de prolifération?

Answer 17

La protéine Rb, pour que E2F ne soit jamais séquestré et que l’entrée en phase S soit toujours possible.

Question 18

Quelles sont les classes de mutations/altérations génétiques requises pour la transformation cellulaire?

Answer 18

• Celles qui agissent en court-circuitant le besoin en facteurs mitogénétiques (TKOS, Ras, myc), qui permettent une activation constitutive des voies de signalisation mitogéniques
• Celles qui ciblent le point de restriction en phase G1 (cyclines G1, CDK, Rb)

Question 19

Si p16 inhibe les cdk4/6, s’agit-il d’un oncogène ou d’un suppresseur de tumeur?

Answer 19

Un suppresseur de tumeur, car il inhibe des oncogènes (les cdk participent à la progression du cycle cellulaire)

Question 20

Quelles sont les 3 stratégies communes pour acquérir une autonomie du signal de prolifération (Hallmark #1)?

Answer 20

1. Production de facteurs de croissance mitogénique (stimulation autocrine)
2. Dérégulation des récepteurs qui reçoivent les signaux (on ne veut plus avoir besoin des ligands pour activer)
3. Dérégulation des circuits internes qui transmettent les signaux (Hubs)

Donc (1) Ligands (2) Récepteurs et (3) cascades de signalisation

Question 21

Quels sont les 3 principaux mécanismes d’activation d’oncogènes cellulaires dans le cancer (mutation gain de fonction)?

Answer 21

1. Amplification génique
   2a. Mutation ponctuelle/délétion de séquences codantes
   2b. Mutation ponctuelle dans séquences régulatrices
2. Translocations chromosomiques

Question 22

Quelles sont les fonctions des tyrosines kinases oncogéniques (récepteurs ou cytosoliques)?

Answer 22

• Contrôlent la prolifération de cellules épithéliales (carcinomes)
• Permettent de proliférer en absence de facteurs mitogéniques
• Résistance à l’apoptose en absence de facteurs de survie
• Stimulent invasion et métastases

Question 23

Nomme un oncogène dans la famille tyrosine kinase EGFR

Answer 23

Récepteur Erb2: sa surexpression est un marqueur d’agressivité dans le cancer du sein
- Sert de cible en thérapie

Question 24

Quels mécanismes d’activation d’oncogènes sont utilisés par les RTK?

Answer 24

Les 3 stratégies:
1. Amplification génique (surexpression des RTK = dimérisation même sans ligand)
2. Mutation gain de fonction (ponctuelle)
3. Réarrangement chromosomiques

Question 25

Quels sont les 2 circuits internes transmetteurs de signaux mitogéniques qui sont les plus dérégulés?

Answer 25

Ras et PI3K

Question 26

Quel est l'oncogène le plus muté dans les cancers humains?

Answer 26

K-Ras

Question 27

Explique le mécanisme d'activation oncogénique pour Ras

Answer 27

Stratégie: mutation ponctuelle dans le site catalytique Cette mutation affecte le cycle GTP-GDP et diminue l'activité GTPase, ce qui fait en sorte que Ras est presque toujours liée à du GTP (activation constitutive) et devient indépendante des facteurs d'échange (GAP et GEF)

Question 28

Quelles fonctions effectuent les effecteurs de Ras?

Answer 28

Elles dépendent du contexte et du type de cellule - Surive de la cellule - Transcription oncogénique - Croissance cellulaire - Motilité et migration cellulaire

Question 29

Comment la voie PI3K peut être dérégulée?

Answer 29

Stratégie: mutation perte de fonction de PTEN, ce qui conduit à une suractivation de la voie PI3K PTEN est un suppresseur de tumeur qui régule négativement la voie PI3K en enlevant un phosphate de PIP3 (phosphatase). La voie PI3K permet la stabilisation de la cycline D et l'inhibition de l'apoptose.

Question 30

Nomme un type d'oncogènes nucléaires

Answer 30

Facteurs de transcription de la famille Myc

Question 31

Vrai ou faux: seulement les oncogènes de la famille Ras sont capables d'induire l'expression de la télomérase (donc l'immortalisation)

Answer 31

Faux, tous les oncogènes majeurs en sont capables

Question 32

Est-ce que tous les oncogènes sont des inhibiteurs d'apoptose?

Answer 32

Non, certains (Myc) sont des inducteurs d'apoptose même si cela semble contradictoire

Question 33

Sachant que l'expression de Myc est finement régulée par les mitogènes, quel mécanisme d'activation oncogénique devrait être utilisé?

Answer 33

**L'amplification génique**, car cela rend Myc indépendant des mitogènes et des contrôles du cycle cellulaire en induisant une expression constitutive de Myc.

Question 34

Quelles sont les mutations drivers de la voie RAS - MAPK dans le cancer du poumon et dans le mélanome?

Answer 34

* Poumon: mutation du RTK EGFR * Mélanome: mutation de Ras

Question 35

Qu'est-ce que la dépendance oncogénique?

Answer 35

Un état où les cellules cancéreuses sont dépendantes **d'une seule voie de signalisation oncogénique** pour leur prolifération et leur survie

Question 36

Quelles sont les conséquence de l'inhibition de la voie Ras pour une cellule normale et pour une cellule cancéreuse dont la lésion initiale était dans cette voie?

Answer 36

* Normale: Peu dommageable, car la cellule a d'autres mécanismes *back-up* pour pallier * Cancéreuse: catastrophique, car elle a reprogammé ses voies de signalisation en fonction de la voie Ras, donc elle est dépendante de cette voie et l'inhiber pourrait causer sa mort.

Question 37

Pourquoi les succès des thérapies ciblées sont temporaires?

Answer 37

En raison de l'apparition de **résistance acquise** (les cellules cancéreuses émergentes acquièrent des nouvelles propriétés)

Question 38

Quel type de cellule pourrait être en cause de l'incurabilité de certains cancers?

Answer 38

Les cellules souches Elles sont moins sensibles aux médicaments. Ils ne sont pas capables de les tuer.

Question 39

Nomme un mécanisme de résistance thérapeutique chez les cellules cancéreuses du poumon

Answer 39

Activation de Ras quand on inhibe le récepteur RTK (Activation d'intermédiaire de signalisation, *hub*, en amont ou en aval de la cible)