Immuno-oncologie - 11 Flashcards
Identifie les différences entre lymphocytes Tc et Ta
Tc : CMHI, intracellulaire, CD8, dégradation au niveau du protéosome (RE)
Ta : CMHII, extracellulaire, CD4, dégradation endolysosome
Quels sont les 3 signaux nécessaires pour activer les lymphocytes T?
- Récepteur TCR + co-récepteur CD4/8 reconnaît l’antigène présenté par les molécules CMH
- Activation de CD28 par reconnaissance des protéines membranaires co-stimulation B7.1 et B7.2 sur les cellules présentatrices
- Cytokines ou facteurs de croissance/différenciation (IL-2, IL-6, IL-4, IL-12, TGF libéré par cellule présentatrice qui agit sur lymphocytes T
Vrai ou Faux. Les lymphocytes B sont des cellules présentatrices.
Vrai, cela fait partie d’un de leurs rôles (CMHI et CMHII)
De quelles façons est-ce que les anticorps provoquent l’élimination des cellules tumorales?
- Les anticorps qui reconnaissent un antigène est reconnu par le récepteur CD16 Fc des cellules NK qui vont être activé et détruire les cellules tumorales (ADCC)
- Par l’activation du complément qui provoque la lyse cellulaire (CDC)
En quelle année a eu lieu la première thérapie cellulaire et le premier anticorps anti-tumoraux?
Thérapie cellulaire : 1992 (en même temps IL-2)
Anticorps anti-tumoraux : 1997
Qu’est-ce que le concept de l’immuno-surveillance et en quelle année est-ce que cela a été découvert?
La capacité du système immunitaire à éliminer les cellules anormales telles les cellules tumorales.
1960
Qu’est-ce qu’à remarqué le Dr Steven Rosenberg en 1994 concernant l’interleukine 2?
IL-2 favorise la division des lymphocytes T
Le Dr Rosenberg a développé une thérapie cellulaire basée sur le transfert de lymphocytes T autologues T extraits de la tumeur. Comment il procédait?
- Récolte de la lésion tumorale
- Découper de la lésion tumorale
- Exposition à IL-2
- Sélectionne les meilleurs lymphocytes T
- Ré-infusion de ces lymphocytes T
Quelles sont les 2 observations clés concernant la première preuve de l’immuno-surveillance chez les souris immunodéficientes?
- Chez les souris immunodéficientes, le cancer progresse plus rapidement
- Chez les patients, la présence de lymphocytes augmente la survie
Quels sont 2 checkpoints qui inactive les lymphocytes T?
- CTLA-4
- PD-1
En quelle année est-ce que le rôle de CTLA-4 dans la régulation immunitaire des souris a été prouvé?
1995
Comment est-ce que CTLA-4 inactive les lymphocytes T et comment le cible t’ont dans l’immunothérapie?
- Il compétitionne avec CD28 qui intéragit avec les molécules CD80/86 (B7.1/B7.2). Par contre, CTLA-4 a plus d’affinité avec CD80/86 et empêche l’activation complète des lymphocytes T
- On le cible par des anti-CTLA-4
Comment est-ce que PD-1 inactive les lymphocytes T et comment le cible t’ont dans l’immunothérapie?
- Le récepteur PD-1 se lie à son ligand PD-L1 et empêche les lymphocytes T d’attaquer les cellules tumorales
- On le cible par des anti-PD-1 et des anti-PD-L1
En quelle année le prix nobel pour l’immunothérapie anti-cancéreuse a été gagné?
En 2018.
ce qui est intéressant, c’est que seulement environ 10 ans plus tôt en 2006 l’immuno-surveillance était encore controversé = tellement de progrès
Les inhibiteurs combinés CTLA-4 et PD-1 sont efficace principalement dans quel cancer?
Le cancer du mélanome métastatique (52% à 5 ans de survie)
Vrai ou Faux. Les inhibiteurs tels CTLA-4 et PD-1 sont efficaces dans la plupart des cancers?
Faux, dans la plupart des cancers le taux de réponse demeure faible soit en bas de 20%
Dans le cancer du poumon métastatique, les inhibiteurs PD-1 et CTLA-4 sont efficaces à quel taux?
24% de survie après 5 ans
cependant en stade 3 le taux de survie passe de 42% à 58%
Dans le cancer du sein triplé, les inhibiteurs PD-1 et CTLA-4 sont efficaces à quel taux?
25% de survie après 4 ans
Nomme des types de cancers où l’efficacité des anti PD-1/PD-L1 est presque nul?
Le cancer du pancréas, colorectal et ovarien
Nomme les principaux effets secondaires des anti-PD1
- risque autoimmunité : diabète, hypothyroïdie
- rash cutané (21%)
- Colite menant à diarrhée (21%)
- Pneumonite inflammatoire (3-5%)
- Hépatoxicité (1-2%)
- Augmentation des enzymes hépatiques (1/3)
Nomme la principale cause de décès des ;
1. anti-PD1/PD-L1
2. anti-CTLA-4
- Pneumonite
- Colite
Vrai ou Faux. Il ya plus de mortalité avec les anti-CTLA-4 que les anti-PD1?
Vrai (1,08% vs 0,36%)
en combinaison = 1,23%
Quelles sont les catégories des antigènes tumoraux?
- Antigène du soi, mais exprimé de façon aberrante (TAA)
- Antigène du soi altéré par mutation (néoantigène)
- Antigène non soi (ré-exprimer une séquence rétrovirale ancestrale)
- Antigène du non-soi de transplantation
Vrai ou Faux. Il y a une corrélation entre la présence de mutation et la réponse immunothérapie?
Vrai
___ sont une source importante d’antigène tumoraux
Les néoantigènes
Nomme différentes sources pour la formation potentielle d’antigène.
- Variations nucléotidiques
- Délétion
- Translocation
- Spliced peptide
- Modification post-traductionnelle
L’inactivation de MMR dans les cancers mène à ?
Conduit à l’instabilité génomique, plusieurs mutations souvent dans les microsatellites, menant éventuellement à exprimer à leur surface plus d’antigène distincts (néoantigène). Les cellules deviennent plus susceptible à être éliminé par les lymphocytes T
Comment identifié les néoantigènes?
Par sequençage de la tumeur et du génome
Quel est le cycle de la réponse immunitaire anti-tumorale?
- Présence d’antigène tumoraux présenté par les cellules présentatrices
- Activation des lymphocytes T au niveau des ganglions lymphatiques
- Migration des lymphocytes T en périphérie et infiltration des tumeurs (peut avoir des barrières telles la fibrose)
- Reconnaissance de la cellule cancéreuse (CMH1)
- CD8+ détruit les cellules tumorales
À quel endroit du cycle de la réponse immunitaire anti-tumorale est-ce que anti-CTLA-4 et anti-PD1/L1 agit?
anti-CTLA-4 : agit lors de l’activation des lymphocytes T (parfois anti-PD1)
anti-PD1/L1 : agit lors de la reconnaissance de la cellule cancéreuse (CMH1)
Quel est le taux de réussite du biomarqueur PredictIO?
Les gènes avec la meilleure réponse ont été sélectionné lors de l’étude
83% des patients vont pouvoir bénéficier d’une immunothérapie avec ce biomarqueur
Pourquoi utiliser un inhibiteur de PAR2 (F2RL1) dans le biomarqueur PredictIO?
Car son activité est associé à un dysfonctionnement des lymphocytes T chez les patients n’ayant pas eu d’immunothérapie. Son inhibition modifie l’environnement et favorise le recrutement des lymphocytes T, ce qui augmente l’activité des anti-PD1
Quelles sont les cibles thérapeutiques émergentes?
- T cell checkpoints (LAG-3, TIGIT, TIM-3)
- TNFR family (CD40)
- Myeloid reprograming agents (CD47)
- Treg Targets (CCR8)
- Adenosine (CD73)
Quelle est la fonction de LAG-3 et son rôle dans la progression tumorale?
Il agit comme un inhibiteur de la réponse immunitaire, ce qui permet au corps de limiter l’activation et la prolifération excessive des cellules T mémoires. Des mutations dans LAG-3 conduit à protéger les cellules tumorales et rendre la réponse immunitaire inefficace et même inhiber les CD8
LAG-3 est exprimé par…
Le ligand de LAG-3 est…
Exprimé par les lymphocytes T cytotoxique ou T régulateurs
Ligand: molécule CMH
Comment se nomme l’inhibiteur LAG-3?
Le relatlimab
Vrai ou Faux. Le LAG-3 soluble agit comme un médiateur qui augmente la fonction des lymphocytes T?
Vrai
Pourquoi faire des fusions avec des immunoglobulines (thérapie)?
Pour augmenter la pharmacocinétique (augmenter la durée dans le sang)
Comment TIGIT agit comme un frein pour les lymphocytes T?
TIGIT se lie à son ligand CD155, ce qui l’active et induit l’inhibition du récepteur CD226 qui contribue à l’activation des lymphocytes T. TIGIT a une plus grande affinité pour CD155
Où peut-on retrouver TIM-3? Quel est son rôle?
Sur les lymphocytes T (supprime leurs fonctions), les macrophages (inhibe cytokines) cellules dendritiques (inhibe cytokine importante pour le recrutement), NK
CD40 est exprimé par…
Quel est son rôle
Myéloïde, lymphocytes B
Augmentation des cytokines importante à la présentation des antigènes tumoraux, et activation lymphocytes T cytotoxique
Pour activer CD40, on utilise des anticorps ____
Agonistes
Comment diminuer la toxicité des anticorps CD40?
Augmenter sélectivité en le couplant avec une sous unité spécifique à des protéine exprimé dans l’environnement tumoral.
** anticorps bi-spécifique**
Qu’est ce que CD47, exprimé par…, interagit avec…et son rôle?
Protéine membrainaire sur les cellules souches et cancéreuses . Interagit avec récepteur SIRP-a sur la surface des macrophages = freine la phagocytose
Vrai ou faux. Les anticorps CD47 sont très efficaces et utilisés couramment pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique?
Faux. Par contre avec protéine de fusion prometteuse pour cancer gastro-oesophagien.
Dans les cibles émergentes, vers quel type de macrophage induit-on la reprogrammation?
Vers les macrophages M1 (anti-tumoraux), cytokines pro-inflammatoire
En bloquant quel récepteur peut on induire la reprogrammation des macrophages ?
LILRB2 qui interagit avec HLA-G qui est surexprimé dans les cellules cancéreuses
Comment peut on réussir à détruire les macrophages M2? Les Tregs des tumeurs?
En ciblant TREM2
En ciblant CCR8
décrit le voie de l’adénosine lors de stress.
ATP se tranforme en ADP (CD39) puis AMP (CD39) puis eADO (CD73) , qui génère une fonction immunosuppressive qui agit sur le récepteur A2A pour inhiber les lymphocytes T
Qu’est-ce que la thérapie CAR-Tcells?
on prélève les lymphocytes T du patient et les modifie avec un récepteur chimérique qui reconnaît une protéine spécifique. On les multiplie et réinjecte dans le patient
Qu’est-ce que la thérapie cellulaire TILs
prélève une partie de la tumeur, cultivé et exposé à IL-2, réinjection
À quoi peuvent servir les vaccins à ARNm contre les cancers?
Ils peuvent exprimer des néoantigènes à leur surface pour stimuler l’immunité
Qu’est-ce que BiTES?
Ce sont des anticorps bi-spécifiques qui relient un récepteur immunitaire à une cible tumorale
Vrai ou Faux. L’efficacité des inhibiteurs d’immune checkpoint est dépendante du microbiome?
Vrai
