La biologie moléculaire et la thérapie en oncologie - 7 Flashcards
Quand et qui a instauré le premier programme national de lutte contre le cancer?
En 1971, le président américain Richard Nixon a officiellement déclaré la “guerre contre le cancer” en signant le National Cancer Act et donnant 1,6 milliards pour la recherche.
En quoi le programme national de la lutte contre le cancer ciblait?
- Compréhension de la biologie de la tumeur
- Développement de nouvelles thérapeutiques
- Création d’essais cliniques
Le programme national de la lutte contre le cancer avait pour but de développer de nouvelles thérapeutiques : nomme des exemples de ces nouvelles approches
À la place de chirurgies mutilantes, les nouvelles thérapies telles la chimiothérapie, la radiothérapie, les thérapies ciblées, immunothérapie sont mis de l’avant.
Qu’est-ce que la biologie moléculaire?
C’est une discipline qui entoure la génétique, la biochimie et la physique qui étudie les mécanismes moléculaires de la cellule.
C’est également un ensemble de techniques de manipulation des acides nucléiques pour étudier la structure de génome et ses altérations.
Comment utiliser l’immunohistochimie pour détecter des anomalies?
- Fixation du tissu biologique
- Incubation d’un anticorps qui cible une protéine spécifique
- Incubation d’un anticorps secondaire lié à une enzyme (HPR) qui reconnaît le premier anticorps (amplifie le signal)
- L’ajout d’un substrat spécifique tel Ag+ en converti en une précipitation visible (coloration)
Quelle a été la première anomalie chromosomique associée à un cancer humain découverte? En quelle année?
La chromosome de Philadelphie en 1960
Comment en caractérisé la leucémie myéloïde chronique? LMC
- Présence du chromosome Philadelphie (Ph)
- Augmentation de la rate et du foie
- Sang purulent par l’accumulation de cellules nucléées et granuleuses
Quelle voie de signalisation est associée à la leucémie myéloïde chronique?
la voie myéloblaste – promyélocyte — myélocyte — métamyélocyte — Band — Neutrophile
ce qui résulte en une accumulation de neutrophiles
Le chromosome Philadelphie (Ph) résulte de la fusion de quels chromosomes, quels gènes? Découvert en quelle année?
- Fusion du chromosome 9 et 22
- Plus particulièrement les gènes ABL (9) et Bcr (22)
- Translocation découvert en 1973
Quelles sont les fonctions de la protéine de fusion BCR-ABL?
La prolifération et la survie dans la lignée myéloïde
comme des mauvais herbes dans un jardin
Pourquoi est-ce que la biologie cellulaire est essentielle pour les patients atteints de LMC?
- Pour assurer un diagnostic
- Pour assurer une thérapie
- Pour mesurer la réponse (MMR)
Quelle médicament peut-on donner pour contrôler la LMC? Et comment fonctionne ce dernier?
L’imatinib, un inhibiteur de tyrose kinase, qui se fixe au site de liaison de l’ATP sur BCR_ABL et empêche ainsi la phosphorylation de ces substrats (tyrosines) = mort de la cellule
Quelle était l’objectif de l’étude IRIS?
Comparer l’efficacité et la tolérance de l’imatinib par rapport au traitement standard (IFN-α + cytarabine).
Imatinib a révélé être efficace, mais on ne peut rien dire sur la survie
Quelles sont les 3 méthodes de détection de la LMC?
- Caryotype
- Fluorescence in situ (FISH)
- PCR
Comment effectuer un caryotype?
- Mise en culture des cellules en ajoutant de la colchicine (blocage en métaphase)
- Récolte de cellules et lyse de ceux-ci
- Fixation et étalement sur une lame
- Coloration au Giemsa
Comment fonctionne FISH?
- Fixation des cellules et dénaturation des chromosomes
- Ajout de sondes avec séquence d’ADN connu et couplé à un fluorophore
- Hybridation si séquence complémentaire
- Observation sous microscope fluorescent
Quelles sont les avantages et désavantages d’utiliser FISH?
Avantage: simple, identifications de différents types de mutations, sondes multiples possibles, utilisable avec des cellules en division ou non
Désavantage: doit connaître ce que l’on cherche, sondes limités, corrélation souvent avec un caryotype utile
À quoi sert la PCR?
En amplifier une séquence d’ADN
amplification exponentielle
C’est quoi la PCR FRET?
La PCR FRET repose sur l’utilisation de deux sondes fluorescentes utilisées pour surveiller en temps réel l’amplification d’ADN
Qu’est-ce que la PCR peut faire que les autres techniques de détections ne peuvent pas?
Elle peut identifier des mutations ponctuelles, car elle permet l’analyse de la séquence exacte
Classe les techniques par seuil de sensibilité du plus sensibles ou moins sensibles
- Caryotype
- FISH
- PCR
De quelles façons peut-on déterminer le seuil de réponse?
- Réponse hématologique
- Réponse cytogénétique (CCR, MMR)
Jalons thérapeutiques de la réponse hématologique complète (RHC), Réponse cytogénétique compléte (RCC) et Réponse moléculaire majeure (RMM).
- RHC : 3 mois
- RCC : 12 mois
- RMM : 18 mois
Les néoplasies myélo-prolifératives chroniques peuvent affecter quelles types de cellules?
Toutes les cellules de la lignée myéloïde
Par rapport aux néoplasies myélo-prolifératives chroniques, lesquelles sont Bcr-ABL et non Bcr-ABL?
Bcr-ABL : seulement LMC
Non Bcr-ABL : Polyglobulie Vaquez, thrombocytose essentielle et myélofibrose primaire
98% des patients atteints de polyglobulie Vaquez ont une mutation _____
JAK2-V617 (gain de fonction)
JAK2 est activé de quelle façon?
Lorsque EPO se lie à son récepteur, cela induit un changement conformationnel du récepteur, ce qui active les JAK associés.(conduit à phosphorylation de Stat5)
Comment est activé JAK2 dans les cancers ?
Par mutation ponctuelle, ce qui conduit à une activation constitue du récepteur. (autonomie du signal)
Quelle est un Inhibiteur des kinases JAK1 et JAK2?
Ruxolitinib
Quelles sont les différences entre néoplasie chronique vs aigue?
Chronique : vitesse d’évolution plus lente et affecte souvent les cellules matures
Aigue : vitesse d’évolution rapide (survie globale : 5 ans) et affecte souvent les cellules immatures, hautement hétérogène (agressif)
Leucémie Myéloïde Aiguë représente ___ des leucémies aigues de l’adulte
80%
Quel est le régime thérapeutique de la Leucémie Myéloïde Aiguë?
Régime 7+3 (AraC (analogue nucléotide) et anthracycline (bloque dépliement de l’ADN))
Qu’est-ce que l’allogreffe médullaire?
C’est une procédure médicale où la moelle osseuse d’un donneur compatible est transplantée chez un patient qui souffre de maladies graves du sang, comme des leucémies.
Qu’est-ce que les traitements classiques en chimiothérapies IDAC et HDAC?
Induction (IDAC) : L’objectif est de tuer un maximum de cellules leucémiques et d’atteindre une rémission.
Consolidation (HDAC) : Une fois la rémission obtenue, le traitement de consolidation sert à éradiquer les cellules leucémiques résiduelles et à prolonger la rémission, réduisant ainsi les risques de rechute. 4x
Quelles sont les risques de l’allogreffe médullaire?
- Taux de mortalité de 10 à 30%
- Effet GVL (cellules du greffon attaquent les cellules leucémiques du patient)
Quels sont les facteurs qu’on regarde pour définir quelle thérapie donne t’on?
- L’âge
- Indice de performance
- Antécédent : ATCD maladie hématologique, chimiothérapie et/ou radiothérapie
- Leucocytose et thrombopénie
- Risque cytogénétique
Quelle thérapie donne t ‘on si patient :
1. À risque favorable
2. Risque intermédiaire
3. Faible risque
- Chimiothérapie
- Cela dépend, on va regarder les anomalies des gènes (selon cytogénétique)
- Allogreffe
Nomme des exemples d’anomalies retrouvés au sain des patients à risque intermédiaire?
NPM, C-EBPα, et FLT-3
Il est possible de guérir d’une leucémie aigue sans une chimiothérapie intensive ou une allogreffe?
Vrai, une seule exception (LMA pro-myélocytaire (FAB-M3))
Qu’est-ce qui caractérise une LMA pro-myélocytaire?
- Prolifération cellulaire accrue = nécrose
- Libération du contenu cellulaire
- Activation excessive et généralisée de la coagulation sanguine (CIVD)
Le chromosome menant à une LMA pro-myélocytaire résulte de la fusion de quels chromosomes, quels gènes?
- Chromosome 15 et 17
- Plus précisément, les gènes PML(15) et RARa(17)
Création de la protéine de fusion PML-RARa
Comment traiter la LMA pro-myélocytaire (FAB-M3)?
Avec de l’acide rétinoïque et l’arsenic
Qu’est-ce qu’entraîne la fusion PML-RARa? (mécanisme)
- Formation homodimères interagissant avec N-CoR
- Interaction avec répresseurs transcriptionnels
- Blocage de différenciation
- Accumulation de promyélocytes
Vrai ou Faux? Le mélanome diminue d’années en années?
Faux
Quels sont les facteurs de risque du mélanome?
- Exposition soleil ou radiations
- Prédisposition génétique
40-60% mélanomes métastatiques sont causées par ____
BRAF V600E/K (kinase)
Quelle façon est la plus efficace pour traiter le mélanome?
Bloquer la cascade de signalisation à 2 endroits : Cobimetinib (agit sur MEK) et vemurafinib (agit sur BRAF)
Vrai ou Faux. Le cancer du poumon se développe quasi-exclusivement chez les fumeurs?
Faux
EGFR correspond à ___ % des mutations associées au cancer du poumon?
15%
EMLK-ALK (fusion) correspond à ___ % des mutations associées au cancer du poumon?
5-7%
Comment peut-on diagnostiquer une mutation EML4-ALK?
- Immunohistochimie
- FISH
- RT-PCR
Qu’est-ce qu’entraine la fusion de ALK?
une dimérisation du récepteur
de façon indépendante du ligand et à une activation
constitutive de la kinase
Quelles sont les avantages d’une thérapie ciblée?
- Individuellement
- Optimise les chances de réponse
- Évite une thérapie inefficace pour d’autre
- Minimisation de la toxicité et des effets secondaires
- Économie de coûts
Quel GTPase est fréquemment muté dans le cancer colorectal ?
KRAS
Quelles sont les différentes lignes de traitement pour le cancer colorectal?
Chimiothérapie combinant du 5FU
+/- irinotécan ou oxaliplatine
Troisième ligne : thérapie ciblée
Quel récepteur est muté dans le cancer colorectal? et son rôle lorsqu’activé?
EGF : Surexprimé dans les cancers du colon et contribue à la croissance cellulaire des tissus épithéliaux (par les voies de signalisation MAPK)
Vrai ou Faux. Inhibiteur de EGF est bénéfique si KRAS est muté?
Faux
Nomme des toxicités des anti-EGF
- Transfusion
- Rash
- Hypomagnésium
Vrai ou Faux. Souvent un rash nous indique que la thérapie anti-EGFR fonctionne?
Vrai
Qu’est-ce qu’une thérapie adjuvante vs métastatique?
Adjuvante : en prévention
Métastatique : Incurable
Quelle est l’efficacité (survie sans progression) de ces composés par rapport à la chimiothérapie ou autres traitements?
1. Cetuximab dans le cancer colorectal (vectibix)
2. Crizotinib dans le cancer du poumon
- 3,7 mois vs 1,9 mois
- 7,7 mois vs 3 mois
