Pitoisuusmääritykset ja farmakogenetiikka Flashcards
Metotreksaatin haittavaikutukset
- Pahoinvointi, vatsavaivat
- Haavaumat suussa, ihottuma
- Hiustenlähtö
- Keuhkomuutokset
- Luuydinvauriot (harvinaisia)
- Maksafibroosi (riski kasvaa kumulatiivisen annoksen kasvaessa, >1 g):
Alkoholinkäyttö sekä mahdollisesti lihavuus ja diabetes lisäävät maksatoksisuutta
Maksabiopsiaa pidetään aiheellisena reumapotilaille vain, jos todetaan toistuvasti suurentuneita entsyymipitoisuuksia
Haittavaikutusriskiä lisäävät:
- ikä
- foolihapon puutos
- sulfa-trimetopriimin tai triamtereenin käyttö
- munuaisten vajaatoiminta
- hypoalbuminemia
- jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta tai potilas on hyvin iäkäs, on metotreksaatin antopäivänä syytä välttää tulehduskipulääkitystä
- metotreksaatin käyttöä on syytä välttää, jos GFR on alle 48
Metotreksaatin siedettävyyden parantaminen
Foolihappo kerta-annos 3–12 t metotreksaatin jälkeen vähentää:
- gi-haittoja
- maksaentsyyminousuja
- ja ehkä stomatiitteja
- vähentää lääkityksen keskeytyksiä
*jos siedettävyysongelmia, MTX voidaan ottaa 2-3 osa-annoksena.
Metotreksaatin turvallisuuskokeet
Metotreksaatin vasta-aiheet:
- lieväkin munuaisten vajaatoiminta (GFR alle 60 ml/min)
- maksasairaudet
- raskaus, imetys
- keuhkofibroosi
Ennen aloitusta:
- B-Hb, B-Leuk + erittely (konediffi), B-Trom, S-ALAT, krea
- thorax-rtg
Aloittamisen jälkeen:
- B-Hb, B-Leuk + erittely, B-Trom, S-ALAT joka toinen viikko 2 kuukauden ajan, sitten 2–3 kuukauden välein
- S-Krea 6 kuukauden välein
- Thorax-rtg, jos ilmenee yskää tai hengenahdistusta.
- Vähäiset muutokset S-ALAT- (ja S-ASAT) -arvoissa ovat yleisiä. Annosta suositellaan vähennettäväksi, jos ALAT ylittää viitearvon 2-kertaisesti. (yleensä lääkitystä ei tarvitse lopettaa, ellei arvo ole yli 150 U/l.)
- lisäksi U-prot
- CRP, La hoidon alussa 2x 4 vkon välein, sitten 2-3kk välein
Raja-arvot: Leuk > 3, Neutr > 1.0, Trom > 100, ALAT < 2 x viitealueen yläraja
- Jos arvot poikkeavat näistä, pidetään lääketauko ja turvallisuuskokeet kontrolloidaan 1–2 vko:n kuluttua
- Jos agranulosytoosi (vaikea neutropenia+infektio) potilas ohjataan välittömästi sairaalahoitoon
- Jos ALAT > 2 × viitearvo, konsultoi erikoislääkäriä
Atsatiopriini yleistä
*Puriini- ja DNA-synteesin esto
Käyttö:
- elinsiirtojen jälkeen estämään hylkimisreaktiota
- autoimmuunisairauksien immunosuppressiivinen hoito
- 6-MP: akuutin lymfoblastileukemian hoito
Tärkein haitta:
- myelosuppressio (leukopenia, trombosytopenia, anemia, pansytopenia)
Muita haittoja, mm.:
- transaminaasiarvojen suureneminen, kolestaasi, pahoinvointi, oksentelu, ripuli,
Atsatiopriinin turvallisuuskokeet
Ennen lääkityksen aloitusta:
- TPMT-geenitesti (rutiinia lasten ALL:ssä, poissuljetaan suuri luuydintoksisuuden riski)
- B-Hb, B-Leuk + erittely, B-Trom, S-ALAT
Jatkossa:
- B-Hb, B-Leuk + erittely, B-Trom, S-ALAT, S- AFOS 1(-2) viikon välein 2 kuukauden ajan, sitten 2-3 kuukauden välein
- Tulkinnassa samat periaatteet kuin metotreksaatilla
- B-6-TGN (tioguaniininukleotidit)?
Keftriaksoni vakavat haitat
- anafylaksia
- pseudomembranoottinen koliitti
- resistenttien bakteerien aiheuttamat superinfektiot
- pankreatiitti, jos sappistaasille tai sappikivitaudille altistavia tekijöitä
- neutropenia (pitkäaikaisessa hoidossa seurattava täydellistä verenkuvaa)
Neutropeniaa aiheuttavat lääkkeet
- Solunsalpaajat, osa reumalääkkeistä
- Psyykenlääkkeet: Klotsapiini, fentiatsiinit, mianseriini
- Mikrobilääkkeet: Sulfonamidit, beetalaktaamit, gansikloviiri, tsidovudiini
- Tulehduskipulääkkeet: Metamitsoli, ibuprofeeni, indometasiini
- Epilepsialääkkeet: Fenytoiini, karbamatsepiini, valproaatti - Tyreostaatit: Karbimatsoli (HLA-B38:02:01 –kantajilla jopa 7 % riski, esiintyy kaakkoisaasialaisilla; HLA-B27:05 lisää vähäisemmässä määrin riskia, esiintyy eurooppalaisilla)
- Allopurinoli, kulta, tiklopidiini, rituksimabi
Litium-intoksikaation oireet
Pahoinvointi ja oksentelu Ripuli Levottomuus Sekavuus Vapina Ataksia Lihasheikkous ja -jäykkyys Tajunnan taso alenee Kouristukset Hengityslama Hypotensio Rytmihäiriöt Munuaisten toiminnan häiriöt
- Neurologisia oireita saattaa esiintyä useiden kuukausien ajan yliannoksesta
- Pysyvät keskushermoston vauriot ovat mahdollisia
Litium-intoksikaation hoito
- Myrkytysten yleiset hoitoperiaatteet
- Hoito on pääosin oireenmukaista
- Lääkehiili ei vähennä litiumin imeytymistä, mutta tilanteen mukaan harkitaan mahahuuhtelua, suolihuuhtelua tai niiden yhdistelmää
- Hyvästä diureesista on huolehdittava
Hemodialyysi on aiheellinen, jos seerumin litiumpitoisuus on yli 4 mmol/l
- Poistaa tehokkaasti litiumia elimistöstä.
- Dialyysia on harkittava jo yli 1,5 mmol/l pitoisuuksilla, jos myrkytys on krooninen ja potilaalla on neurologisia oireita
- toistuvat dialyysit voivat olla tarpeen
Litiumin farmakologia
- kapea terapeuttinen alue
- eliminoituu erittymällä virtsaan
- t1⁄2 = 15-30 tuntia (kun munuaistoiminta normaalia)
- hyponatremia, tiatsididiureetit (furosemidi ei niinkään), tulehduskipulääkkeet, ACE:n estäjät, oksentelu, ripuli ja kuume voivat nostaa seerumin litiumpitoisuutta
Litiumin pitoisuusmääritykset
- 12 tuntia litiumin ottamisen jälkeen
- akuutissa maniassa pitoisuuden tavoitetaso 0.8- 1.2 mmol/l, ylläpitohoidossa0.4-0.8mmol/l
- munuaistoksisuudenriskikasvaa litiumpitoisuuden ylittäessä 1.4 mmol/l
- hoidon alussa litiumpitoisuus suositellaan määritettäväksi muutaman päivän/viikon välein, jatkossa 1-6 kk välein
- jos tapahtuu muutoksia litiuminkinetiikkaan vaikuttavissa tekijöissä (munuaisten toiminta!), määritys tiheämmin
Lääkkeiden pitoisuusmäärityksiä yleiset
Sydänlääkkeet:
digoksiini, disopyramidi, flekainidi, kinidiini, lidokaiini
Epilepsialääkkeet:
fenytoiini, karbamatsepiini, valproaatti klonatsepaami, lamotrigiini, okskarbatsepiini, primidoni
Psyykenlääkkeet:
litium, nortriptyliini, amitriptyliini, klotsapiini …
Mikrobilääkkeet:
amikasiini, gentamysiini, netilmysiini, tobramysiini,
vankomysiini
Muut:
siklosporiini, takrolimuusi, mykofenolihapo
teofylliini,
metotreksaatti (syöpähoidot),
hydroksiklorokiini, klorokiini, salisylaatti
Mitä ottaa huomioon pitoisuusmäärityksissä
- mitä mitattu: jäännös- vai huippupitoisuus, jokin muu
- näytteen ajankohta vs. edellinen lääkeannos(!)
- näytteen ajankohta vs. hoidon aloitus tai annosmuutos
- muu lääkitys (yhteisvaikutukset)
- muut tekijät: esim. elektrolyytti- ja happo-emästasapaino
- proteiiniin sitoutuminen, kokonais -vs. vapaapitoisuus: onko muutoksia (ikä, sairaudet, yhteisvaikutukset, digoksiinivasta-aineen jälkeen)
- menetelmän spesifisyys, aktiiviset metaboliitit
- virheet näytteenotossa (infusoitu samasta kanyylista) tai näytteen käsittelyssä (hemolyysi, hajoaminen)
- “viitearvot viitteellisiä”, hoidetaan potilasta ei pitoisuutta
Virtsan pH:n vaikutus dekstropropoksifeenin (heikko emäs) erittymiseen
dekstropropoksifeeni ja amfetamiini ovat heikkoja emäksiä (pKa 7.5-10.5), jotka erittyvät parhaiten happamaan virtsaan
Virtsan pH:n alkalisointi ja huumausaineen löytyvyys virtsassa
- Ruokasooda on bikarbonaattia, jota voi käyttää virtsan alkaloimiseen, jotta heikkojen orgaanisten happojen (esim. barbituraatit ja ASA) eritys virtsaan nopeutuisi.
- Ottamalla kymmeniä grammoja ruokasoodaa suun kautta, virtsan pH voidaan nostaa tasolle 7-8,5. Normaalin virtsan pH on 5,5-7.
- Happamat aineet jäävät emäksiseen virtsaan herkemmin, mutta toisaalta eliminoituvat nopeammin.
- Emäksiset aineet jäävät virtsaan huonommin, mikä johtaa matalampiin virtsapitoisuuksiin: esim. amfetamiinin eritys virtsaan vähenee kun virtsaa alkalisoidaan.
- Myös kannabinoidit ja monet opioidit emäksisiä
- Massiivi ruokasoodan käyttö suun kautta johtaa alkaloosiin ja siksi on kontrolloimattomissa olosuhteissa vaarallista.
Huumausaineen löytyvyyteen virtsanäytteessä vaikuttavat
Testin kattavuus:
- esim. opiaattiseula tunnistaa vain kodeiinin, morfiinin, etyylimorfiinin ja heroiinin
Elimistöön joutunut aine ja sen määrä:
- Esim. triatsolaamin, alpratsolaamin, midatsolaamin ja loratsepaamin annos on matala
- Aika viimeisestä käyttökerrasta
Aineen farmakokinetiikka:
- Puoliintumisaika, metabolia, virtsaan erittyminen (pH-manipulaatio)
- Esim. oksatsepaami on virtsassa vain konjugaattina
Virtsan laatu (pitoisuus voi vaihdella):
- Konsentroitumisaste (runsas juominen tai muu manipulaatio)
- pH-arvot 4 - 9 ovat normaaleja
Väärän negatiivisen huumeanalyysin syitä
Näytteen laatu
- liian niukka tai laimea
- poikkeava pH
- manipuloitu, vaihdettu näyte
- vain verinäyte
Näytteenoton ajoitus suhteessa aineen käyttöön
Analyysivirhe/ongelma
- käsittelyvirhe, epäherkkä menetelmä, väärä menetelmä
- liian suppea seula!
Väärä positiivinen huumeanalyysi
Näytteiden vaihtuminen/manipulaatio
Kontaminaatio
Analyysimenetelmä
- Immunologinen ristireaktio tms.! (Ruoka-aineet (Unikonsiemenet tms.), Lääkeaineet)
- Fysiologiset aineet (harvoin, esim. gammahydroksibutyraatti, GHB)
- Liian matala raja-arvo
- Sekaannukset aineiden välillä (loperamidi/opioidit, Kati/amfetamiini/efedriini/fenyylipropanoliamiini…)
Voi olla kohtalokkaita seurauksia
- vieroitushoitosopimuksen raukeaminen
- vankilan lomien menetys
- työpaikan menetys
- lapsen huostaanotto…
Statiinit yleistä
Vaikutusmekanismi:
Maksan HMG-CoA-reduktaasin esto, jolloin kolesterolin synteesi maksasoluissa estyy. LDL-reseptorit maksasoluissa lisääntyvät ja LDL:n eliminaatio verenkierrosta kiihtyy.
Haitat:
• Aminotransferaasipitoisuudet suurenevat alle 2%:lla potilaista
• Yksittäisiä polyneuropatiatapauksia
• Haimatulehdus (5/10000/vuosi)
• Tyypin 2 diabetes (riski lisääntyy 9%, annosriippuvainen)
- lihaskipu > myopatia > rabdomyolyysi
- riskitekijät:
Suuri statiiniannos
Lääkkeiden yhteisvaikutukset (siklosporiini, gemfibrotsiili, makrolidiantibiootit, atsolisienilääkkeet (lääkkeet, jotka suurentavat tiettyjen statiinien pitoisuuksia))
Hyvin korkea ikä
Monien sairauksien samanaikainen esiintyminen Kilpirauhasen vajaatoiminta
Rosuvastatiinin vasta-aiheet
- kohtalainen munuaisen vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min)
- kilpirauhasen vajaatoiminta
- perinnöllinen lihassairaus potilaalla tai suvussa
- lihastoksisuus jonkun toisen HMG-CoA-reduktaasin estäjän tai fibraatin käytön yhteydessä
- alkoholin väärinkäyttö
- tilanteet, joissa pitoisuudet plasmassa voivat suurentua
- aasialaiset potilaat !!!!!!!!!!! OATP1B1:N GEENIMUUTOS HEIKENTÄÄ SIMVASTATIININ PÄÄSYÄ MAKSAAN
- samanaikainen fibraattien käyttö.
Klopidogreeli yleistä
Käyttöaiheet:
• aterotromboottisten tapahtumien estäminen (sydäninfarkti, sepelvaltimotautikohtaus, iskeeminen aivohalvaus, ääreisvaltimosairaus)
Aihiolääke:
• 15% metaboloituu CYP-välitteisesti aktiiviseksi
metaboliitiksi
• suuri vaihtelu vaikutuksissa
CYP2C19-GEENIMUUTOS HEIKENTÄÄ TEHOA
GREIPPIMEHU VIE KLOPIDOGREELIN TEHON
Sitalopraami yleistä
Aloitusannokseksi suositellaan 10mg vuorokaudessa kahden ensimmäisen lääkitys viikon ajan, jos potilas on tunnettu hidas metaboloija CYP2C19-entsyymien suhteen. - Annos voidaan nostaa enimmillään 20 mg:aan vuorokaudessa, riippuen yksilöllisestä vasteesta.
Varfariini farmakogenetiikka
- CYP2C9 keskeinen S-varfariinin metaboliassa
- Vaikutuskohde: K-vitamiiniepoksidireduktaasi (VKORC1)
Näiden geenien testaus: Varfariinin annostarpeen ennakointi
Stevens Johnson ja TEN
HLA-alleelit ja lääkereaktiot!
Erityisesti aasialaisten HLA voi aiheuttaa SJS/TEN seuraavien lääkkeiden kanssa:
- Fenytoiini
- Karbamatsepiini
- Allopurinoli
Esim. karbamatsepiinin suhteen Han-kiinalaista ja thaimaalaista alkuperää olevat potilaat on testattava HLA-B*1502-alleelin suhteen ennen hoidon aloittamista
Kodeiini farmakogenetiikka
CYP2D6
• puuttuu ~2-5%:lta suomalaisista
• on yliaktiivinen ~5-10%:lla suomalaisista
Erittäin nopea CYP2D6- metabolia liittynyt lapsilla kodeiinin käyttöön liittyvään hengityslamaan ja kuolemaan
• parasetamoli-kodeiini ja kodeiinia sisältävät yskänlääkkeet kontraindisoitu alle 12-vuotiailla ja tunnetusti erittäin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla
