Haittavaikutukset ja interaktiot

Question 1

Haittavaikutusten luokittelu

Answer 1

• Tyypin A (augmented) haitta

• Lääkeaineen liian voimakas farmakodynaaminen vaikutus
• Ehkäistään lääkkeen huolellisella valinnalla ja käyttämällä pienintä tehokasta annosta

• Tyypin B (bizarre) haitta

• Ennalta arvaamaton reaktio
• Ei voi päätellä farmakodynamiikan perusteella
• Annosriippumattomia
• Harvinaisia ja usein vakavia

Question 2

Lamotrigiinin haitat

Answer 2

• Lamotrigiinin aiheuttamat ihohaitat ilmenevät yleensä 8 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta.
• Suurin osa lieviä ja ohimeneviä.
• Vakavat ihohaitat kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS) ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN) harvinaisia.
• Vakavien ihohaittojen riski on lapsilla suurempi kuin aikuisilla.
• Ihottumariski liittyy erityisesti suureen aloitusannokseen, liian nopeaan annoksen suurentamiseen, samanaikaiseen valproaatin käyttöön.

• Jos potilaalla ilmenee ihottumaa, hänen tilansa on arvioitava pikaisesti ja lamotrigiinin käyttö on keskeytettävä.

Question 3

Antrasykliini (syöpähoito) haitat

Answer 3

• Antrasykliinit (esim. doksorubisiini) vaurioittavat sydänlihassoluja.
• Tyypillinen löydös on vasemman kammion systolinen vajaatoiminta.
• Voi ilmaantua jo hoidon aikana, useimmiten subakuutisti, joskus jopa vuosiakin hoidon jälkeen. ANAMNEESI!
• Voi korjaantua osittain, jos sydämen vajaatoiminnan hoito päästään aloittamaan pian vaurion ilmaannuttua.
• Haitat lisääntyvät kumulatiivisen annoksen kasvaessa.
• Riskiä lisäävät muut sydän- tai verisuonisairaudet sekä
sydämen alueelle kohdistuva sädehoito.

Question 4

Haittavaikutusilmoitus

Answer 4

• Haittavaikutusilmoitusjärjestelmän tarkoituksena on löytää haittoja, jotka tulevat esiin vasta lääkealtistuksen kasvaessa todellisessa potilasjoukossa.
• Yleisimmät tyypin A haitat tunnistetaan jo myyntilupaan tähtäävien tutkimusten aikana.
• Vaikeinta on tunnistaa harvinaisia lääkehaittoja etenkin, jos kyseistä haittaa esiintyy muutenkin kohdeväestössä (=lääkkeen aiheuttama lisäriski).
• KUKA? Haittavaikutusta epäilevä lääkkeen määrääjä/lääkkeen toimittaja/potilas/kansalainen
• KOSKA? Milloin tahansa.
• VÄHIMMÄISTIEDOT: Potilas tunnistettavasti, Haittavaikutus, Lääke jota epäillään haitan aiheuttajaksi.
• MITEN? Sähköinen tai paperinen ilmoitus.
• MITÄ SEURAUKSIA?

Question 5

Mistä haittavaikutusilmoitus?

Answer 5

• Vakavat haittavaikutukset, jotka ovat

• aiheuttaneet kuoleman
• uhanneet henkeä
• johtaneet sairaalahoitoon tai pitkittäneet sairaalahoitoa
• johtaneet pysyvään tai merkittävään toimintaesteisyyteen tai -kyvyttömyyteen
• aiheuttaneet synnynnäisen epämuodostuman.
• Haitalliset yhteisvaikutukset toisen lääkkeen kanssa.
• Odottamattomat haitat (haittaa ei mainita valmisteyhteenvedossa).
• Uuden (<2 vuotta markkinoilla olleen) lääkkeen aiheuttamat haitat.
• Haittavaikutukset, joiden esiintymistiheys näyttää lisääntyvän.
• Lääkitysvirheeseen liittyvä haittavaikutus (esim. väärä antoreitti tai potilas).
• Yliannostukseen liittyvä haittavaikutus.
• Myyntiluvasta poikkeavaan käyttöön liittyvä haittavaikutus (ml. väärinkäyttö ja työperäinen altistus).

Question 6

Fluorokinoloni haitat

Answer 6

• Tendiniittiä esiintyy harvoin, useimmiten akillesjänteessä, saattaa johtaa jänteen repeämiseen.
• Tendiniittiä ja jännerepeämiä voi ilmaantua jo 48 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta sekä myös useiden kuukausien kuluttua hoidon lopettamisesta.
• Tendiniitin ja jännerepeämän riski on tavallista suurempi yli 60-vuotiailla, levofloksasiinia 1 000 mg vuorokausiannoksia käyttävillä potilailla ja kortikosteroideja käyttävillä potilailla.
• Potilaita on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin, jos ilmenee tendiniitin oireita.
• Jos tendiniittiä epäillään > levofloksasiinihoito keskeytettävä.

Question 7

Tamsulosiini haitat

Answer 7

IFIS = intraoperative floppy iris syndrome

• Veltto värikalvo, joka aaltoilee leikkauksen aikana käytettävien huuhtelunesteiden vaikutuksesta, ennen leikkausta annetuista laajennustipoista huolimatta paheneva mustuaisten supistuminen sekä mahdollinen värikalvon esiinluiskahdus leikkausviiltoa tehtäessä.
• M. dilator pupillae supistuu a1-reseptorien aktivoituessa, jolloin silmäterä laajenee. Tamsulosiini on a1A-antagonisti.
• Haitta ei tule esiin kuin kaihileikkauksen yhteydessä; samassa ikäryhmässä sekä prostatahypertrofiaa että kaihileikkauksen tarvetta.

Question 8

Vigabatriini (epilepsialääke) haitat

Answer 8

Näkökenttäpuutokset, enkefalopatia

Question 9

Lääketurvallisuus

Answer 9

Lääkkeen laatu
Lääkkeen teho
Lääkkeiden haittavaikutukset
• Vakavat haittavaikutukset
• Odottamattomat haittavaikutukset

Question 10

Lääkitysturvallisuus

Answer 10

Lääkityspoikkeama
• Tekemisen seurauksena
• Tekemättä jättämisen seurauksena
• Lääkkeenmääräämispoikkeama
• Toimituspoikkeama
• Poikkeama käyttökuntoon saattamisessa
• Jakelupoikkeama
• Lääkkeen antopoikkeama
• Poikkeama lääkeneuvonnassa

Question 11

Riskilääkkeet

Answer 11

Annosteluun, käsittelyyn tai säilytykseen liittyy turvallisuuden kannalta erityisiä riskejä tai väärinkäytön mahdollisuus.

E.g. antikoagulantit, po syöpälääkkeet, insuliinit, opioidit, immunosuppressantit

Question 12

Lääkevahinkovakuutus

Answer 12

Lääkevahinkovakuutus korvaa lääkkeen aiheuttaman vähäistä suuremman henkilövahingon (työkyvytön vähintään 14 vrk, pysyvä ruumiinvamma/sairaus, kuolema) aiheuttamat kustannukset.

Vakuutettuja ovat kaikki lääkkeiden käyttäjät Suomessa.

Question 13

MUISTA: lääkkeiden haitoista

Answer 13

• Uusilla lääkkeillä voi tulla esille täysin uudenlaisia haittavaikutuksia.
• Pitkään käytössä olleilla lääkkeillä voi ilmaantua uusia haittavaikutuksia.
• Haittavaikutus voi kohdistua mihin tahansa elinjärjestelmään.
• Haitta voi ilmaantua viiveellä.
• Tärkeää: anamneesi, reseptilääkkeiden lisäksi itsehoitolääkkeet ja ravintolisät.
• Lääkärien valppautta ja epäilyä lääkkeen haittavaikutuksesta poikkeavan oireen tai sairauden ilmaantuessa tarvitaan jatkuvasti.

Question 14

Lääkkeen elinkaari

Answer 14

Riskinhallintasuunnitelma voimassa:

• keksintö
• ninkliininen vaihe
• faasit 1-3
• myyntilupahakemus

Myyntilupa saadaan, lääketurvatoiminta käynnistyy:

• faasi 4
• lääkkeen kehitystyö jatkuu

Question 15

Tärkeimmät interaktiomekanismit

Answer 15

• Farmakokinetiikka(PK) = Lääkeaineen pitoisuus muuttuu toisen lääkeaineen vaikutuksesta
*esim. CYP-induktio/inhibitio
– Absorption
– Distribution 
– Metabolism 
– Excretion

• Farmakodynamiikka (PD) = Lääkkeidenvaikutukset potentoivat toisiaan, pitoisuudet eivät muutu
*esim. vuotoriski, sedaatio, serotoniinivaikutukset, antikolinergisyys
– Lääkkeen vaikutus elimistöön

Question 16

SSRI vaikutusmekanismit

Answer 16

Verihiutaleet vapauttaa serotoniinia, SSRI:t tyhjentää niiden serotoniinivarastoja, jolloin verihiutaleet ei toimi yhtä hyvin

Question 17

Varfariini interaktioita

Answer 17

a) metronidatsoli CYP2C9 -inhibiittori, jonka kautta varfariinin potentimpi enantiomeeri (S-varfariini) metaboloituu - ak-vaikutus voimistuu, INR nousee
b) karbamatsepiini induktori monelle CYP:lle esim. CYP2C9:lle, heikentää varfariinin tehoa - tiheämpi INR-seuranta, vaihtoehdoksi okskarbatsepiini, jolla vähemmän interaktioita?
c) dabigatraani metaboloituu pääosin munuaisten kautta (80%), vältytään CYP-interaktioilta paremmin verrattuna muihin suoriin antikoagulantteihin ja varfariiniin

Varfariinin annostarve pienenee (metabolian esto)
• Amiodaroni
• Metronidatsoli
• Siprofloksasiini
• Atsoli-sienilääkkeet (vorikonatsoli, flukonatsoli, mikonatsoli)
• Sulfonamidit

Varfariinin annostarve pienenee, mekanismi osin epäselvä
• Fluvastatiini, simvastatiini, lovastatiini, rosuvastatiini (CYP4F2-induktio?)
• Tyroksiini
• Runsas alkoholin käyttö
• Amoksisilliini? Kefalosporiinit?

Varfariinin annostarve kasvaa
• Karbamatsepiini (myös jotkut muut epilepsialääkkeet)
• Mäkikuismauute (myös muut luontaistuotteet voivat vaikuttaa)
• Rifampisiini
• K-vitamiini (ravinnosta saatu, vitamiinivalmisteet, antidootti)

Kun aloitetaan tai lopetetaan lääke joka voi vaikuttaa varfariinin pitoisuuksiin:
→ tihennetty INR-seuranta
• Huomioitavaa, että uuden vakaan tilan saavuttaminen kestää jonkin aikaa
→ jos muutos on tiedossa, voi varfariinin viikkoannosta muuttaa tarvittavaan suuntaan maltillisesti lääkkeen aloituksen yhteydessä

Question 18

Vuotoriskiä lisäätävät lääkkeet

Answer 18

– Tulehduskipulääkkeet
– Hepariini/LMWH
– ASA ja dipyridamoli
– P2Y12-salpaajat: klopidogreeli, tikagrelori, prasugreeli
– SSRI:t ja muut serotoniin takaisinottoa estävät lääkkeet
– Tramadoli
– Glukokortikoidit (GI-vuotoriski)
- DOAC
- marevan

Question 19

Kaliumiin vaikuttavat lääkkeet

Answer 19

• Munuaisten vajaatoiminta pahentaa hyperkalemiaa

Hypokalemiaa aiheuttavat lääkkeet:
• Diureetit: Loop-diureetit (furosemidi, bumetanidi), tiatsidi-
diureetit (hydroklooritiatsidi, trikloorimetiatsidi, indapamidi,
metolatsoni)
• Glukokortikoidit, insuliini, beeta-mimeetit, teofylliini

Hyperkalemiaa aiheuttavat lääkkeet:
• Spironolaktoni
• Kaliumia säästävät diureetit: amiloridi, epleroni, triamtereeni
• ACE-estäjät
• ATR-salpaajat
• Reniininestäjät (aliskireeni)
• Kaliumkloridi

• Hyperkalemiaa voi myös aiheuttaa/pahentaa:
– Muut munuaistoimintaa heikentävät lääkkeet, esim. NSAID
– Munuaistoiminnan heikentyminen muusta syystä, esim. dehydraatio
– Akuutti sairaustila, johon liittyy asidoosi
– Trimetopriimi yhdessä spironolaktonin tai ACE/AT-estäjän kanssa (trimetopriimi toimii kaliumia säästävän diureetin (amiloridin) kaltaisesti)

KÄYTÄNNÖSSÄ
• Laboratoriokontrollit lääkemuutosten jälkeen (K, krea)
• Kaliumlisä tarvittaessa, tarve arvioitava lääkemuutosten jälkeen uudelleen

Question 20

Imeytymisvaiheen interaktioita

Answer 20

• Mahan tyhjenemisnopeuden tai suolen toiminnan muutos
– metoklopramidi ↑, opioidit ja antikolinergit ↓

• Kelaatio ja adsorptio
– kahden- ja kolmenarvoiset ionit (Fe, Mg, Ca, Al): tetrasykliinien, fluorokinolonien, bisfosfonaattien imeytyminen heikentyy
– lääkehiili: sitoo useimpia lääkeaineita
– kolestyramiini ja kolestipoli (sappihappoja sitovia ioninvaihtajahartseja): estävät happamien lääkkeiden imeytymistä

• Imeytymisvaiheen interaktiot voidaan yleensä välttää annosteluajankohtaa muuttamalla

Question 21

CYP-inhibitio esimerkkejä

Answer 21

klaritromysiini CYP3A4-inhibiittori, jota kautta lerkanidipiini metaboloituu
- verenpainelääkkeen vaikutus tehostuu

mikonatsoli CYP3A4-inhibiittori (imeytyy suun limakalvolta, varmaan vähän nielaistaankin)

• tehostaa varfariinin pitoisuutta, verenvuotoriski kasvaa
• huom. ihonkin läpi nämä atsol-johdannaiset voivat imeytyä!

sildenafiili metaboloituu CYP3A4 kautta, greippimehu toimii inhibiittorina

• sildenafiilin vaikutus tehostuu
• sildenafiili nitron kaltaisia RR laskuvaikutuksia

CYP1A2-välitteisen metabolian esto: fluvoksamiini (SSRI) inhiboi, titsanidiini metaboloituu tätä kautta
- titsanidiinin teho kasvaa (lihasrelaksantti)

omepratsoli ja esomepratsoli inhiboi CYP2C19
- klopidogreeli metaboloituu tätä kautta, vaikutus kasvaa

Question 22

QT-aikaa pidentävät lääkkeet

Answer 22

• Rajoituksia lääkkeiden maksimiannoksiin (sitalopraami, ondansetroni…)

• Lääkkeiden QT-aikaa pidentävä vaikutus on annosriippuvaista. Riskitekijöitä:
– useiden QT-aikaa pidentävien lääkkeiden yhteiskäyttö
– pitoisuuksia nostavat interaktiot
– hypokalemia/-magnesemia
– synnynnäisesti pitkä QT-aika

• Useat psyykenlääkkeet
– haloperidoli, trisykliset antidepressantit, fentiatsiinit, tioridatsiini, (es)sitalopraami
• Useat rytmihäiriölääkkeet
– flekainidi, amiodaroni, kinidiini, sotaloli
• Fluorokinolonit
• Makrolidit

Question 23

Lääkkeiden antoreitit ja interaktiot

Answer 23

Enteraalinen
– intraoraalinen: bukkaalinen, sublinguaalinen

– peroraalinen (oraalinen, per os)
• ensikierron metabolia vaikuttaa hyötyosuuteen, siis systeemiverenkiertoon päätyvän lääkeaineen määrään

– rektaalinen

Parenteraalinen
– iv, sc, im
• ohittaa ensikierron metabolian

– topikaalinen/ paikallinen annostelu (iho, silmä, limakalvot)
• terveeltä iholta paikallishoitovalmisteet imeytyvät vain vähäisessä määrin, limakalvoilta imeytymistä tapahtuu enemmän (mm. silmätippoina annosteltu timololi imeytyy osittain systeemisesti)

– inhalaatio
• Osa jää suuhun, osa päätyy vaikutuspaikkaan keuhkoihin, osa imeytyy, osa niellään

Question 24

Klopidogreeli ja PPI:t

Answer 24

• Klopidogreeli aktivoituu mm. CYP2C19-välitteisesti (aihiolääke)
• PPI-lääkkeet estävät CYP2C19-entsyymiä (erityisesti omepratsoli)
• Kokeellisesti CYP2C19-esto heikentää klopidogreelin tehoa, mutta yhtä selvää näyttöä vaikutuksesta päätetapahtumiin ei ole
• Pantopratsolilla vähiten interaktiopotentiaalia klopidogreelin kanssa

Question 25

Interaktion kliininen merkitys

Answer 25

Riippuvainen:

• lääkkeen terapeuttisesta leveydestä
• farmakokineettisten muutosten suuruudesta
• interaktion voimakkuudesta
• Potilaasta (rytmihäiriöalttius, ikä, munuais- ja maksafunktio jne.)