Pijnmedicatie

Question 1

Waarom en hoe voelt men pijn?

Answer 1

Bij ziekteprocessen is weefselbeschadiging de oorzaak van pijn. Door weefselbeschadiging komen stoffen vrij die de nociceptoren direct of indirect prikkelen: histamine, serotonine en bradykinine werken stimulerend op de nociceptoren, prostaglandinen verhogen de gevoeligheid van sensorische zenuwuiteinden voor deze stoffen.

Question 2

In welke groepen worden analgetica ingedeeld?

Answer 2

A. Niet-opioïden: paracetamol, prostaglandinesynthetaseremmers
B. Opioïden

Question 3

Wat is de WHO pijnladder?

Answer 3

De WHO pijnladder is een schema met vier fases, waarin aangegeven is op welke manier pijnmedicatie opgebouwd wordt.

Question 4

Wat houdt fase één van de WHO pijnladder in?

Answer 4

Fase 1: Paracetamol (500-1000 mg 3-4× daags). Opmerking: breed veiligheidsprofiel en ruime ervaring.

Question 5

Wat houdt fase twee van de WHO pijnladder in?

Answer 5

NSAID (i.c.m. paracetamol)
- Ibuprofen (400-600 mg 3-4× per dag)
- Diclofenac (25-50 mg 2-3× per dag)
- Naproxen (250-500 mg 2× per dag)

Question 6

Wat houdt fase drie van de WHO pijnladder in?

Answer 6

Zwakwerkend opioïd:
- Tramadol (50 mg 1-2× per dag, zo nodig elke 3-5 dagen verhogen tot max 1-4× per dag 100 mg)

Opmerking: deze stap wordt bij nociceptieve pijn bij kanker meestal overgeslagen. Omdat tramadol en codeïne de pijn slechts in geringe mate doen afnemen en de bijwerkingen met name voor tramadol (vooral misselijkheid, duizeligheid en obstipatie) regelmatig een reden vormen deze middelen te staken, kan het beter zijn in deze fase te starten met een low dose opiaat uit fase 4

Question 7

Wat houdt fase vier van de WHO pijnladder in?

Answer 7

Sterkwerkend opioïd (i.c.m. middel uit stap 1/2)
- Morfine (start met 10-30 mg 2× per dag (>70 jaar of <50 kg: 10 mg 2× per dag)
- Fentanyl (pleister; 12 microgram/uur, na 3 dagen pleister vervangen). Dit is voor patiënten met eens stabiele opioïdbehoefte en slikproblemen/braken. Een nadeel is de trage inwerking.

Als de pijnstilling onvoldoende is of de bijwerkingen onacceptabel zijn, is het zinvol om van morfinepreparaat te wisselen: ‘opioïdrotatie’. Dit heeft zin omdat opioïden op verschillende opioïdreceptoren ingrijpen en soms tolerantie optreedt voor het effect.

Question 8

Wat zijn de werkzame eigenschappen van paracetamol en wat is het werkingsmechanisme?

Answer 8

Paracetamol heeft een analgetische (pijnstillend) en antipyretische (koortsverlagend) werking, maar geen anti-inflammatoire werking. Het exacte werkingsmechanisme is nog niet opgehelderd.

Question 9

Wat is de belangrijkste bijwerking van paracetamol, wanneer treedt dit op, wat zijn de risicofactoren en hoe wordt het behandeld?

Answer 9

De belangrijkste bijwerking van paracetamol is leverbeschadiging. Dit treedt op bij een dosis van meer dan 150 mg/kg per dag, omdat de metabole verwerkingscapaciteit dan wordt overbelast. Een lagere dosering is nodig bij alcoholisme, leverfalen en een slechte voedingstoestand. N-acetylcysteïne is geïndiceerd bij paracetamolintoxicatie.

Question 10

Hoe leidt de combinatie van alcoholisme en paracetamol tot schade?

Answer 10

Bij patiënten met alcoholisme zijn enzymen geïnduceerd (CYP 2E1) die paracetamol omzetten in een gevaarlijk metaboliet (NAPQI) die leverbeschadiging geeft. Onder normale omstandigheden wordt NAPQI snel geconjugeerd door glutathion. Wanneer de hoeveelheid NAPQI de bindingscapaciteit van glutathion overtreft, leidt dit tot beschadiging van de levercellen.

Question 11

Hoe leidt de combinatie van leverfalen en paracetamol tot schade?

Answer 11

Bestaande leverziekte leidt tot een verhoogde vorming van hepatotoxische metabolieten.

Question 12

Hoe leidt de combinatie van een slechte voedingstoestand en paracetamol tot schade?

Answer 12

Mensen met een slechte voedingstoestand hebben minder glutathion in de lever. Glutathion is een antioxidant die zorgt voor de conjugatie van gevaarlijke metabolieten (NAPQI).

Question 13

Wat zijn de werkzame eigenschappen van prostaglandinesynthetaseremmers en wat is het werkingsmechanisme?

Answer 13

Prostaglandinesynthetaseremmers hebben een analgetische, antipyretische en anti-inflammatoire werking. Het werkingsmechanisme van NSAID’s berust op remming van de prostaglandinesynthese door remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX), waardoor ze een pijnstillende, koortswerend en ontstekingsremmende werking hebben.

Question 14

Wat zijn voorbeelden van klassieke NSAID’s?

Answer 14

Ibuprofen, naproxen en diclofenac.

Question 15

Wat is een voorbeeld van een selectieve COX-2 remmer?

Answer 15

Celecoxib

Question 16

Waar staat NSAID voor?

Answer 16

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs

Question 17

Wat is de pathofysiologie die schuilt achter de werking van prostaglandinesynthetaseremmers?

Answer 17

Cyclo-oxygenase (COX) is het centrale enzym in de prostaglandinesynthese:
Arachidonzuur wordt omgezet in prostaglaine H2 met COX. Prostaglaine H2 wordt omgezet in prostaglandinen, prostacycline en tromboxanen.

Question 18

Wat zijn de belangrijkste isovormen van COX?

Answer 18

COX-1 en COX-2

Question 19

Wat is de functie van COX-1?

Answer 19

Productie van prostaglandinen voor weefselhomeostase:
- het als autoregulatie onderhouden van renale perfusie
- gastroprotectie
- trombocytenaggregatie

Question 20

Wat is de functie van COX-2?

Answer 20

COX-2 speelt een rol bij de:
- autoregulatie voor renale perfusie
- inflammatie
- ovulatie
- sluiting van de ductus Botalli
- CZS-functies (koortsinductie, pijnwaarneming, cognitieve functies)

Question 21

Wat is Rofecoxib?

Answer 21

Een hoog selectieve COX-2 remmer die van de markt is gehaald vanwege ernstige cardiovasculaire bijwerkingen die tot sterfte leiden.

Question 22

Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen van NSAID’s

Answer 22

• maagdarmstoornissen (bloedend ulcus en maagperforatie)
• nierfunctiestoornissen
• cardiovasculaire bijwerkingen
• toename van de bloedingstijd (met uitzondering van acetylsalicylzuur is dit effect reversibel, dosisafhankelijk en kortdurend)

Question 23

Wat zijn risicofactoren voor het optreden van een ulcus pepticum bij het gebruik van NSAID’s? En bij wie worden preventieve maatregelen getroffen bij voorschrijven van een NSAID?

Answer 23

Maatregelen aanbevolen bij:
- een ulcus in de voorgeschiedenis
- patiënten boven de 70 jaar
- aanwezigheid van Helicobacter pylori (onbehandeld)

Maatregelen overwegen bij:
- patiënten tussen de 60-70 jaar
- gebruik van corticosteroïden, SSRI’s, anticoagulantia of acetylsalicylzuur
- reumatoïde artritis (ernstig invaliderend), hartfalen, diabetes mellitus
- hoge dosering van een NSAID

Question 24

Wat wordt gebruikt ter preventie van een ulcus pepticum en bij wie?

Answer 24

Protonpompremmers (PPI): voor patiënten met ten minste één risicofactor als preventieve maatregel, bijvoorbeeld omeprazol. Een andere optie is misoprostol (prostaglandineagonist die alleen op de maag werkt).

Question 25

Wat zijn risicofactoren voor het ontwikkelen van nierfalen bij het gebruik van NSAID’s?

Answer 25

• hartfalen
• dehydratie
• sepsis
• RAS-remmers
• pre-existent nierfalen

Question 26

Hoe worden de gastro-intestinale bijwerkingen van NSAID’s veroorzaakt?

Answer 26

Door remming van de productie van prostaglandinen wordt de beschermende functie op het maagslijmvlies verminderd.

Question 27

Hoe worden de renale bijwerkingen van NSAID’s veroorzaakt?

Answer 27

Onder normale omstandigheden is de nierdoorbloeding in geringe mate afhankelijk van de prostaglandineproductie. Vermindering van het effectief circulerend volume geeft verminderde doorbloeding van de nier. Prostaglandines zorgen voor dilatatie van de afferente nierarteriole, waardoor de nierdoorbloeding bij daling van het circulerend volume constant blijft. Bij toediening van een NSAID wordt dit compensatiemechanisme geremd, wat niet alleen resulteert in verminderde nierdoorbloeding en vochtretentie, maar zelfs kan leiden tot een acute nierinsufficiëntie.

Question 28

Wat zijn risicofactoren voor nierinsufficiëntie bij gebruik van NSAID’s? En wat is de achterliggende verklaring?

Answer 28

De nier wordt meer prostaglandine-afhankelijk in situaties waarin er weinig druk op de nier staat: bij een lage intraglomerulaire druk. Deze is afhankelijk van de systemische bloeddruk en de vaattonus pre en post-glomerulair. De volgende situaties geven een hoger risico om nierinsufficiëntie te ontwikkelen bij gebruik van NSAID’s:
- verminderd circulerend volume: hartfalen, dehydratie, sepsis
- RAS-remmers (zoals lisinopril (ACE-remmer) en losarten (angiotensine-2-blokker))
- pre-existent nierfalen (MDRD < 30)

Question 29

Wat zijn de gevolgen van nierinsufficiëntie bij NSAID gebruik?

Answer 29

Elektrolietenstoornissen (vooral een verhoogd kalium) en bij gebruik van renaal geklaarde comedicatie met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld sotalol, digoxine, lithium, nitrofurantoïne en metformine) kans op een geneesmiddelenintoxicatie. Acetylsalicylzuur geeft in lage dosis (80mg) géén nierfunctieverlies.

Question 30

Hoe worden de cardiovasculaire bijwerkingen van NSAID’s veroorzaakt?

Answer 30

NSAID’s zorgen voor water- en zoutretentie, waardoor onder andere perifeer oedeem en hypertensie ontstaat. Bij patiënten met hartfalen geven NSAID’s een verhoogde kans op toename van links of rechts decompensatio cordis.

Question 31

Welke interacties hebben NSAID’s met andere medicatie en tot welke bijwerkingen leidt dit?

Answer 31

Gastro-intestinale bijwerkingen:
- coumarines (zoals acenocoumarol)
- trombocytenaggregatieremmers
- SSRI’s (zoals paroxetine, verminderde werking trombocyten)
- corticosteroïden (geven additioneel ulcerogeen effect)

Nierfalen:
- RAS-remmers (zoals lisinopril (ACE-remmer) en losartan (angiotensine-2-blokker), vooral bij een gestoorde nierfunctie of bij volumedepletie kan door de combinatie met RAAS-remmers de nierfunctie verder achteruitgaan en is er een risico op hyprkaliëmie)
- diuretica (zoals furosemide, dit leidt tot een lager effectief circulerend volume, waardoor de nierdoorbloeding meer afhankelijk wordt van de prostaglandinesynthese)

Hypertensie:
- antihypertensiva (verminderd effect (o.a. door zoutretentie) bij gelijktijdig NSAID gebruik)

Question 32

Hoe werken opiaten en wat zijn de effecten?

Answer 32

Opiaten oefenen hun effect uit door specifieke receptoren in het CZS te bezetten. Er zijn verschillende opioïdreceptoren, de belangrijkste zijn: mu (µ) en kappa (κ). Beide receptoren hebben een effect op analgesie. µ-receptoren hebben daarnaast een effect op supraspinale analgesie, ademhalingsdepressie, euroforie en fysieke afhankelijkheid. κ-receptoren hebben naast analgesie effect op miosis, sedatie, dysforie en psychomotorische effecten. Alle opiaatagonisten activeren de µ-receptor, in een aantal gevallen ook de κ-receptor en soms de δ-receptor.

Question 33

Wat voor opiaat is naloxon?

Answer 33

Naloxon is een competitieve antagonist voor alle opiaatreceptoren, waardoor het gebruikt kan worden om bijwerkingen als gevolg van morfine-agonisten te couperen.

Question 34

Wat voor opiaat is fentanyl?

Answer 34

Fentanyl heeft een sterk selectieve affiniteit voor de µ-receptor en heeft een aanzienlijk sterker analgetisch effect dan morfine. Door de hoge mate van lipofiliteit is fentanyl geschikt voor transdermale toediening. Er is ook een oromucosale zuigtablet beschikbaar, waarvan 25% van de fentanyl wordt geabsorbeerd door het mondslijmvlies en in de circulatie komt. Het wordt vooral gebruikt bij onvoorspelbare acuut optredende doorbraakpijnen/heftige pijnen.
De kinetiek is verschillend voor de verschillende toedieningswijzen: de nasale toediening kent een Tmax van 12-20 minuten en een halfwaardetijd van 3 tot 4 uur. Bij transdermale toediening is sprake van een gereguleerde afgifte die effectief wordt na 6 tot 12 uur en gedurende 72 uur fentanyl afgeeft, met een schijnbare t1/2 van ongeveer 17 uur.

Question 35

Wat voor opiaat is tramadol?

Answer 35

Tramadol heeft een zwak analgetisch effect, tegenover relatief veel bijwerkingen (duizeligheid, delier en misselijkheid). Tramadol heeft tevens een remmende werking op de heropname van noradrenaline en serotonine. Kort en intermitterend gebruik om kans op afhankelijkheid te verkleinen. Vooral bij ouderen treden veel centrale bijwerkingen op.

Question 36

Wat voor opiaat is codeïne?

Answer 36

Codeïne heeft een lage affiniteit voor opioïdreceptoren. Het analgetisch effect van codeïne is zwak (10% van dat van morfine). Codeïne wordt voor ca. 10% via CYP2D6 omgezet in morfine. Ongeveer 10% van de bevolking is niet in staat codeïne om te zetten door het ontbreken van het hiervoor benodigde enzym. Het is daarom beter om dit middel niet te gebruiken. Daarnaast heeft het als nadeel dat het obstiperend effect sterk is.

Question 37

Wat is bekend over opiaten en afhankelijkheid?

Answer 37

Alle opiaten kunnen afhankelijkheid veroorzaken. Patiënten met een voorgeschiedenis van middelen misbruik (bijvoorbeeld roken, alcohol, cannabis) lopen een groter risico. Het risico is tevens vergroot bij gebruik van snel werkende opiaten (zoals fentanyl neusspray of lolly).

Question 38

Wat zijn de belangrijkste opioïdreceptoren en wat is het effect van bezetting?

Answer 38

µ-receptor (mu-receptor):
- analgesie
- supraspinale analgesie, ademhalingsdepressie, euforie en fysieke afhankelijkheid
κ-receptor (kappa-receptor):
- analgesie
- miosis, sedatie, dysforie en psychotomimetische effecten

Question 39

Wat voor opiaat is morfine?

Answer 39

Morfine is voor alle receptoren een agonist. De analgetische werking van morfine is voornamelijk toe te schrijven aan de bezetting van de µ-receptoren in het centrale zenuwstelsel. Oxycodon is een morfineachtige pijnstiller.

Question 40

Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen van opiaten? Hoe wordt hiermee omgegaan?

Answer 40

Obstipatie, ademdepressie en afhankelijkheid. COPD is een risicofactor voor het ontwikkelen van ademdepressie. Als deze bijwerking optreedt, wordt naloxon gegeven als antidotum. Ter preventie van obstipatie worden standaard laxantia voorgeschreven. Direct stoppen na gebruik kan leiden tot onttrekkingsverschijnselen.

Question 41

Wat zijn bijwerkingen van opiaten voor de volgende categorieën:
- op het centrale zenuwstelsel
- op het maag-darmkanaal
- op de luchtwegen
- op de huid

Answer 41

Op het centrale zenuwstelsel:
- delier
- sedatie
- remming van de ademhaling
- miosis
Op het maag-darmkanaal
- toename van de tonus van gladde spieren en afname van motiliteit:
- obstipatie
- misselijkheid en braken
- constrictie van de sfincter van Oddi (galsteenkoliek)
Op de luchtwegen
- afname van diepte en frequentie van de ademhaling
- bronchoconstrictie
Op de huid
- jeuk

Question 42

Wat zijn risicofactoren voor obstipatie?

Answer 42

• bedlegerigheid/immobiliteit
• slechte intake van water en voedsel (vezels)
• bepaalde medicijnen: ondansetron, tricyclische antidepressiva (zoals amitriptyline), verapamil (calciumantagonisten), anticholinerge middelen (zoals oxybutynine) en diuretica (zoals furosemide).

Question 43

Welke laxans zijn beschikbaar als aanvulling op opiaten?

Answer 43

Middelen die de feces zacht maken:
- movicolon (macrogol)
- lactulose: let op: kan krampen uitlokken
- magnesiumhydroxide: MgOH kent veel interacties, onder andere met tetracycline, digoxine, ijzer, cefuroxim, bisfosfonaten en chinolonen
Middelen die de darm prikkelen:
- bisacodyl
Geef een klysma (fosfaatklysma) bij een fecesprop aan het einde van de darm

Question 44

Hoe ontstaat ademdepressie bij patiënten met COPD? En welke medicatie heeft een interactie met ademdepressie?

Answer 44

Patiënten met chronische respiratoire insufficiëntie (pO2 < 8 kPA, pCO2 > 6 pCO2) bij COPD hebben hypercapnie als gevolg van alveolaire hypoventilatie. De ventilatoire drive van deze patiënten is grotendeels afhankelijk van de pO2. Als bij een respiratoire insufficiëntie veel zuurstof wordt toegediend, zal dit dus ten nadele gaan van de respiratoire drive.

Benzodiazepines (zoals oxazepam) onderdrukken het ademcentrum.

Question 45

Bij wie is het risico op afhankelijkheid bij opiaatgebruik hoger? Welke maatregelen zijn hieraan gekoppeld?

Answer 45

• bij patiënten met een voorgeschiedenis van middelen misbruik (roken, alcohol, cannabis)
• bij snelwerkende opiaten (zoals fentanyl neusspray of lolly)

Maatregelen:
- snelwerkende preparaten zouden NIET bij pijnen veroorzaakt door een goedaardige aandoeningen gegeven moeten worden
- het meegeven van een opiaat na een operatieve ingreep naar huis, zou gegeven moeten worden voor de periode dat de pijn wordt verwacht

Question 46

Wat is de relatie tussen morfine en nierfunctiestoornissen?

Answer 46

Een actieve metaboliet van morfine (morphine-6-glucuronide) kan stapelen tijdens nierfunctiestoornissen. Daarom dient voorzichtig om te worden gegaan met dit middel bij patiënten met dit probleem.