Physiopathologie cellulaire Flashcards
Stimuli cellulaires nocifs
- Agents physiques et chimiques (chaud/froid, pression, chocs électriques, etc.)
- Carence/déséquilibre alimentaire (déficit/excès en vitamine et oligoéléments ; carence/excès nutritionnels)
- Hypoxie/ischémie (AVC, infarctus)
- Agents infectieux (bactéries, virus, parasites)
- Déficits génétiques (mutations innées ou acquises)
- Déséquilibre métabolique (diabète et autres désordres endocriniens)
Systèmes cellulaires les plus vulnérables
- Intégrité (perméabilité) membranaire
- Synthèse et recyclage protéique
- Mitochondries et métabolisme énergétique
- Intégrité génétique
Épuisement en ATP
Mécanismes biochimiques du stress cellulaire
Ex: ischémie (manque d’irrigation sanguine)
–> Une diminution d’apport sanguin entraîne une diminution d’apport en oxygène, une diminution de la phosphorylation oxydative, provoquant une diminution en ATP
-
Pompes Na+/K+ ATPases: Activité diminuée (manque ATP) ; augmentation intracellulaire Na+, Ca2+ et H2O ; diminution intracellulaire K+
-Conséquences: Diminution potentiel de membrane ; gonflement cellulaire (eau) et des organites intracellulaires ; “blebbing” membranaire ; éclatement de la cellule -
Glycolyse: Augmentation glycolyse pour fournir ATP ; provoque une diminution du glycogène et une diminution du pH intracellulaire
-Conséquences: Acidose ; l’acidité fait condenser la chromatine (pas de transcription) et inhibe plusieurs processus cellulaires - Processus ATP dépendants: Diminution/inhibition des biosynthèses (protéines, ADN, etc.)
Libération de radicaux libres
Mécanismes biochimiques du stress cellulaire
Radicaux libres:
-Dérivés de l’oxygène et de l’azote possédant des électrons très réactifs
-Endommage (oxyde) les protéines, lipides, ADN
-Molécules de signalisation (essentiel à la survie cellulaire en petite quantité)
- Anion superoxyde (O2-)
- Peroxyde (H2O2)
- Anion hydroxyle (OH-)
- Peroxynitrite (ONOO-)
–> Provenance extracellulaire: agents chimiques, gaz toxiques, médicaments, stress (jeûne, hypoxie, rayons ioniques, système immunitaire)
–> Enzymes qui génères ROS: NADPH oxydase (peroxyde), lipoxygénase (superoxyde), mitochondries (superoxyde)
Surcharge cellulaire en calcium
Mécanismes biochimiques du stress cellulaire
-La concentration intracellulaire de calcium est beaucoup plus basse que l’extracellulaire
-Dans la cellule, le calcium est stocké dans le RE, très peu dans cytosol
- Contraction: augmentation contraction musculaire ; stress mécanique, peu briser la cellule
-
Activation enzymatique:
–> Phospholipases: dégradent les phospholipides membranaires
–> Protéases: Calpaines et autres ; rupture des protéines structurales ; dénaturation des protéines
–> Endonucléases: Dégradent les nucléotides (ADN) ; altération chromatine, dégradation du génome nucléaire
Lésions/perméabilisation membranaire
Mécanismes biochimiques du stress cellulaire
-
Les protéines mitochondriales sont nocives dans le cytosol;
-Facteur d’induction apoptotique (AIF): condensation chromatine
-Endonucléase G: dégradation ADN
-Protéase HTRAZ: active apoptose
-Second activateur de caspases dérivé des mitochondries (SMAC): perte fonctions mitochondriales
-Cytochrome C: diminue production ATP -
Les protéines du lysosome affectent le cytosol;
-Enzymes dégradatives (pH très bas ; acide) ; acidification du cytosol
-Libération radicaux libres
-Déclanche nécrose et apoptose
Quels sont les différents types de mort cellulaire?
- Autophagie (- sévère)
- Apoptose
- Nécrose (+ sévère)
Nécrose
- Conséquence ultime de lésions cellulaires irréversibles et sévères
- Induit une réponse inflammatoire autour du site de lésion (causé entre autre par la relâche de protéases et d’éléments reconnus comme des signaux de danger ; DAMPS)
- Les changements morphologiques de cette forme de mort sont causés par;
-Le gonflement osmotique
-La digestion par les différents enzymes lytiques activés/relâchés
Apoptose
- Processus par lequel les cellules déclanchent leur auto-destruction en réponse à un signal
- Elle n’induit pas d’inflammation (pas de lyse membranaire, émission de signaux à la surface permettant la phagocytose des corps apoptotiques)
- Physiologiquement et génétiquement programmée
- En équilibre avec le processus de prolifération cellulaire;
-Pour assurer le développement (organogenèse)
-Pour empêcher les processus tumoraux - En situation pathologique, permet l’élimination de cellules endommagées avant qu’elles nécrosent
–> Changements morphologiques: formation de blebs membranaires, compaction et fragmentation nucléaire, perméabilisation des membranes mitochondriales, formation de corps apoptotiques
Voie extrinsèque: Induit la mort suite à des signaux extracellulaires se liant aux “death receptors” et activent la caspase 8
Voie intrinsèque: Induit la mort cellulaire par la relâche de facteurs apoptotiques par les mitochondries (CYT) et l’activation de la caspase 9
–> Les deux voies de signalisation activent les caspases 3 effectrices, des cystéines protéases qui démantèlent les cellules
–> D’autres facteurs relâchés par les mitochondries induisent la fragmentation nucléaire
Autophagie
- Induite par la privation en nutriments
- La cellule dégrade ses constituants cellulaires pour fournir des éléments essentiels à la survie (acides aminés/nucléiques)
- Implique la formation d’autophagosomes et leur fusion avec les lysosomes
- Peut dégrader de petites molécules ou des cellules entières
- Fréquemment stimulée en cas de stress cellulaire (autre que la privation nutritionnelle) induisant du dommage;
-Mécanisme de contrôle de qualité (dégradation organelles effectueux, limiter une infection)
Adaptation cellulaire
- Régulation transcriptionnelle/traductionnelle/post-traductionnelle (phosphorylation, acétylation, etc.)
- Adaptation métaboliques
- L’adaptabilité a une limite, dépasser cette limite marque la transition vers la dysfonction et la mort
- Le stress aigu et intense ne parmet AUCUNE possibilité d’adaptation
Modulation génétique: Implique une interaction directe des facteurs de transcription et co-activateurs transcriptionnels avec l’ADN
Modulation épigénétique: Implique la modification chimique des histones afin de faciliter ou de bloquer l’accès à la machinerie transcriptionnelle de l’ADN
–> Méthylation: rend les gènes + compacts, inactive transcription
–> Acétylation: rend les gènes moins compactes, facilite la transcription
Changements morphologiques
- Peuvent être adaptatifs et permettre aux cellules de mieux fonctionner dans leur environnements
- Peuvent être maladaptatifs, induisant dysfonctions, mort cellulaire ou transition vers le cancer
- Les changements morphologiques impliquent;
-Changement de taille
-Changement de nombre
-Changement de patron de croissance
Quels sont les différents types de changements morphologiques ?
- Atrophie
- Hypertrophie
- Hyperplasie
- Métaplasie
- Dysplasie
Atrophie
- Diminution du volume d’une cellule, d’un tissu ou d’un organe
-Résulte d’une diminution du nombre et du volume des organites intracellulaires (diminution masse cytoplasmique)
-L’atrophie tissulaire ou d’un organe peut impliquer une diminution du nombre de cellules (involution) par apoptose
Physiologiques: Réduction des ovaires en ménopause, réduction du myomètre après l’accouchement, atrophie du thymus et de plusieurs organes avec l’âge
Pathologiques: Dénutrition, perte d’innervation, troubles hormonaux, inactivité/immobilisation (ex: plâtre), compression des tissus
Sarcopénie du vieillissement
Atrophie pathologique
- “sarco”=muscle, “pénie”=rareté
- causée par différents facteurs;
-Plus de cytokines inflammatoires
-Diminution de l’apport protéique
-Diminution activité physique
-Perte d’innervation spinale (dénervation motrice)
-Déclin d’hormones anaboliques (testostérone, vitamine D, GH, IGF-1)
