Immunité adaptative - réponse humorale Flashcards
Quel est le mécanisme d’action de la réponse humorale?
–> L’exposition à des pathogènes mène également à la production d’Ac spécifiques;
-Ce processus survient dans les ganglions lymphatiques à proximité de la zone infectée
1.Les Ag sont acheminés aux ganglions et sont exposés aux lymphocytes B dans la zone corticale;
-Les lymphocytes B réactifs sont sélectionnés (BCR)
2.Les lymphocytes B internalisent l’Ag et exposent des fragments sur des CMH-II;
-Utilisent la voie endolysosomale pour dégrader et présenter l’Ag
3.Les lymphocytes B sont reconnus et stimulés par les lymphocytes Th dans le paracortex;
-Lymphocytes Th libèrent des cytokines pour stimuler la différenciation des lymphocytes B
4.Les lymphocytes B se différencient en plasmocytes producteurs d’Ac spécifiques;
-Dans la zone médullaire
-Les Ac sont ensuite libérés dans la circulation
Comment sont sélectionner les lymphocytes B dans les ganglions?
- Processus qui se déroule dans le centre germinatif
- L’exposition de cellules B naïves à un Ag mène à l’expansion clônale des cellules réactives
- La maturation des clônes implique une amélioration de l’affinité des Ig et une modification de l’isotope (IgM et IgD vers un autre type au besoin)
Mutation hypersomatique:
-Processus de réarrangement des gènes qui codent pour les BCR et les Ig où chaque clône développent des formes légèrement différentes d’Ig (Dark zone) ; modifie la région variable
-Génère une variété de clônes
-On peut ensuite sélectionner le clône qui a la meilleure affinité avec l’Ag
-Les clônes “désavantageux” seront débarassés avec l’apoptose
- Les lymphocytes B sélectionnés migrent dans le “light zone”, où ils interagissent avec des cellules dendritiques et lymphocytes T;
-Signaux (cytokines) pour différencier en plasmocytes sont envoyés/reçus
-Peut aussi avoir une différenciation d’isotype d’Ig
-Les cellules B non-différenciées en plasmocytes deviennent des cellules mémoire
Quelle est la direction du débit sanguin/lymphatique ?
- Cortex (zone B)
- Paracortex (zone T)
- Zone médullaire
Modification de l’isotype d’Ig
- Le premier Ig produit est l’IgM (pas d’interaction avec Th nécessaire)
- Le lymphocyte Th stimule la différenciation des IgM et IgD en exposant les lymphocytes B à différentes cytokines;
–> INF-gamma:
-Produit des IgG
-Capables d’activer la voie du complément
-Peuvent stimuler la phagocytose
-Peuvent assurer l’immunité néonatale (traverse la barrière placentaire)
–> IL-4:
-Produit des IgE
-Stimulent la dégranulation des mastocytes (réponse aux allergènes)
-Immunité contre parasites
–> TGF-bêta:
-Produit des IgA
-Immunité dans les muqueuses
Quels sont les deux mécanismes d’action principaux déclanchés par les Ac?
- Inactivation des Ag
- Fixe et active (complément et inflammation)
Comment les Ac inactivent les Ag?
- Opsonisation (entourer/englober l’Ag d’Ac)
- Agglutination (pour Ag liés aux cellules ; phagocytose + efficace)
- Précipitation (pour Ag solubles ; favorise la formation d’un précipité + facile à phagocyter)
–> Ces mécanismes accentuent la phagocytose et l’inflammation
Activation du complément par les Ac
- Favoriser le recrutement de protéines du complément
- Provoque la cytolyse
- Accentue l’inflammation
Cinétique de la réponse cellulaire et humorale
Réponse cellulaire:
* Premières minutes-24h: Arrivée de l’Ag
* 1-24h: Interaction T/CPA
* Premières heures: Activation des CPA
* 24-26h: Prolifération/différenciation des lymphocytes T
* >72-96h: Sortie des cellules effectrices (Lymphocytes B, T CD8 et T CD4)
Réponse humorale:
* Premières minutes: Arrivée de l’Ag (soluble)
* Premières minutes-6h: Interaction lymphocytes B avec l’Ag
* 24-48h: Prolifération des cellules B et migration vers la zone externe
* 48-96h: développement du centre germinatif
* >72-96h: Sortie des cellules effectrices (Lymphocytes T CD8 et T CD4)
Importance de l’interféron-gamma
- Sécrétés par T (CD4+ et CD8+) et NK
- Exerce des effets diversifiés;
-Activation des granulocytes et macrophages
-Induit l’expression de CMH-I et CMH-II (“réveille” système immunitaire)
-Activation lymphocytes T
-Active mécanismes de surveillance anti-viraux (arrête la division cellulaire et hématopoïèse dans les cellules à faible activité anti-virale)
-Stimule l’activité des NK
-Active les cellules endothéliales
La vaccination: définition et but
- Administration d’un stimulus antigénique pour apprendre au système immunitaire à reconnaître un pathogène quelconque
- Stimule la mémoire immunologique
- L’objectif est de prévenir l’apparition des maladies infectieuses
Quelles sont les deux méthodes classiques de vaccins?
Vaccin inactivé:
* Bactérie/particule virale tuée (influenza, polio, VHA)
* Immunité humorale (Ac)
* Rappels nécessaires
* Très bonne stabilité ; aucune réversion
Vaccin atténué:
* Virulence atténuée (fièvre jaune, rubéole, thyphus)
* Immunité humorale et cellulaire
* Pas de rappel nécessaire (une seule injection)
* Moins bonne stabilité ; réversion possible (peut redevenir infectieux et infecter)
À quoi servent les adjuvants dans les vaccins?
- Stimuler le système immunitaire
- Induire des dommages dans le muscle pour produire une réponse inflammatoire
- Maintenir l’Ag au site d’infection
- Les nouveaux adjuvants activent + spécifiquement les cellules dendritiques pour limiter les effets secondaires indésirables
Vaccins à ARN messager
- Non-infectieux
- Faible risque de mutation du génome (ne s’insère pas dans l’ADN), agit dans le cytoplasme (ribosomes)
- ARNm est inséré dans une nanoparticule lipidique pour pouvoir pénétrer dans la cellule et atteindre le ribosome
- Capté rapidement par les cellules (réponse rapide)
- Demie-vie très courte (risque faible de causer des dysfonctions à long terme)
- Vecteur génétique simple (ARNm simple) ; peu de réponse indésirable contre les autres composantes (vs vaccin ADN)
- Potentiel de production de masse plus importante
Qu’est-ce que les réactions d’hypersensibilité?
- Réponses exagérées du système immunitaire adaptatif
-
4 catégories;
-Type I (IgE)
-Type II (IgG)
-Type III (IgG)
-Type IV (Th1, Th2, CTL)
Quels sont les deux “catégories” de réactions d’hypersensibilité?
- Immédiates et d’origine humorale (types I, II, III)
- Retardées et d’origine cellulaire (type IV)
Réactions d’hypersensibilité de type I
- Plus communément appelées “allergies”
- IgE en cause
- Ag soluble
- Suscite l’activation des mastocytes
- Les individus atteints de cette hypersensibilité sont dits “atopiques” (prédisposition héréditaire à développer des allergies)
Anaphylaxie locale (réaction typique):
-Rhume des foins
-Asthme
-Urticaire, eczéma
-Allergies alimentaires
Anaphylaxie systémique (plus rares et graves):
-Perte conscience
-Oedème
-Troubles respiratoires importants
-Hypotension
Quels sont les différents allergènes?
Contact avec la peau:
* Plantes poisons (+ type IV)
* Pollen
* Poils/salive d’animaux
* Latex (+ type IV)
Injections:
* Piqûre d’abeille
* Médication (péniciline, anesthésiques locaux, sulfamines)
Ingestion:
* Médication
* Noix/arachides/fruits de mer
Inhalation:
* Pollen/poussière
* Moississures
* Poils/salive d’animaux
Vrai ou faux?
La prévalence des allergies au USA est de 20 à 30%
Faux
* Prévalence de 9 à 16%
* Affecte environ 50 millions de personnes (sur 400 millions)
* 16,7 millions de consultations pour rhinite allergique
En quelle position se place les allergies dans les maladies chroniques les plus prévalentes?
En 6e position
Quel est le symptôme le plus fréquent des allergies?
La sinusite chronique
Vrai ou faux?
Environ 560 personnes meurent annuellement de chocs anaphylactiques (aux USA)
Vrai
* Péniciline: 400
* Nourriture: 100 (surtout enfants)
* Insectes vénémeux: 40-100
* Latex: 3
Qui sont les médiateurs des réactions de type I?
- Causées par la formation de liaisons croisées entre les IgE liés aux monocytes ou aux basophiles, avec libération de médiateurs vasoactifs (dégranulation histamine)
- La concentration d’IgE est plus élevée chez les individus atopiques
Étapes du développement de la réponse de type I
1. Phase de sensibilisation:
* Production excessive d’IgE qui est favorisée par un environnement riche en cytokines produites par les Th (CD4+) de type Th2
* Des Ag provenant des allergènes sont présentés par des CPA;
-Activation des Th
-Activation des lymphocytes B et différenciation en plasmocytes
-Production de grandes quantités d’IgE qui vont se lier aux mastocytes
-Entrée de Ca2+, adrénaline (augmente activité AMPc), acétylcholine, C3a et C5a
-Libération prostaglandine et leucotriène
2. Phase effectrice:
* Lors d’une 2e exposition à l’allergène, celui-ci va induire une réponse croisée en liant 2 IgE adjacents sur les mastocytes (1 Ag active 2 IgE);
-Mastocyte est surstimulé, se dégranule et libère de l’histamine (oedème, mucus, bronchoconstriction, chimiotaxisme, etc.)
–> Phase aiguë: :
-0 à 30 min
-Médiée par l’histamine
-Vasodilatation, hyperperméabilité, contraction muscles lisses
–> Phase tardive: :
-30 min ou +
-Synthèse acide arachidonique (leucotriène) et cytokines (TNF, IL-3,4,5,13)
-Vasodilatation, contraction muscles lisses (leucotriène) ; inflammation, recrutement de cellules (eosinophiles, monocytes, mastocytes, Th2) par les cytokines
Diagnostic et traitement d’hypersensibilité de type I
- Diagnostic fait par tests d’exposition cutanée
- Traitements symptômatiques avec des antihistaminiques;
-Antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine
-Limitent la réponse inflammatoire (limite production prostaglandine, leucotriènes, NFkB (gènes inflammation) et autres)
Immunothérapie aux allergènes:
* Traitement à visée plus curative
* Injections sous-cutanées répétées d’Ag
* Formation d’Ac IgA/IgG spécifiques qui se combinent aux allergènes et limitent leurs effets sur les mastocytes
* Ne fonctionne pas sur tout le monde
Traitement de l’anaphylaxie
Hypersensibilité de type I
Grade 1:
* Signes cutanéo-muqueux, érythème, urticaire, avec ou sans angioedème
* Traitement anti-H1 + cortisone
Grade 2:
* Atteinte multiviscérale modérée
* Signes cutanéo-muqueux, hypotension, tachycardie, toux, dyspnée, signes digestifs
* Traitement anti H1 + cortisone + adrénaline intramusculaire
Grade 3:
* Atteinte mono ou multi viscérale
* Collapsus cardiovasculaire, tachycardie ou bradycardie, arythmie, bronchospasmes, signes digestifs
* Traitement anti H1 + cortisone + adrénaline intramusculaire + soluté IV (augmenter le volume sanguin pour remonter la pression) +/- B2 mimétiques inhalés (bronchodilatateurs)
Grade 4:
* Arrêt cardiaque
* RCR
Réactions d’hypersensibilité de type IV
- Réponse retardée et d’origine cellulaire (médiée par lymphocytes T)
Phase de sensibilisation:
* L’exposition d’Ag par des CPA induit l’activation de lymphocytes Th CD4+ pro-inflammatoires de type Th1
* Peut aussi plus rarement activer des Th CD8+
Phase effectrice:
* Les Th1 vont activer une réponse immunitaire dommageable pour les tissus;
-Activation de macrophages via la production de cytokines (INF-gamma, TNF, IL-2, IL-3) et chimiokines (IL-8, MCAF, MIF)
-Induisent l’activation de lymphocytes Tc CD8+ qui engendrent des dommages
* L’activation des macrophages induit plusieurs effets;
-Activation récepteur CMH-II
-Activation récepteur TNF
-Libération radicaux libres (oxygène et oxyde nitrique)
Dans quelles pathologies sont impliquées les hypersentibilités de type IV
- Pathogenèse de plusieurs maladies auto-immunes (diabète, arthrite rhumatoïde, sclérose en plaque, maladie coeliaque) et infectieuses (tuberculose, lèpre, blastomycose, histoplasmose, toxoplasmose, leishmaniose, etc.)
- Les granulomes sont dus à des infections des antigènes étrangers
- Les dermatites de contact (herbe à puce, exposition aux métaux lours et produits chimiques)
Réactions d’hypersensibilité de type II
- Implique IgM/IgG
- Ag associé à la cellule ou a la matrice
- Active cellules phagocytaires et NK
- Hypersensibilité “cytotoxique”
- Détruit les cellules par 3 mécanismes;
Opsonisation et phagocytose:
* Les Ac vont opsoniser les cellules, ce qui va attirer les protéines du complément;
-Lyse cellulaire
-Phagocytose
Activation voie du complément et récepteurs FC:
* Les Ac lient les Ag;
-Activation protéines du complément
-Recrutement récepteurs FC (recrutement neutrophiles, qui relâchent ROS + enzymes)
-Inflammation et lésions
Dysfonction cellulaire médiée par les Ac:
* Ac se lient à des récepteurs et nuisent à leur fonctionnement
* Ex: Ac bloque le récepteur d’Ach (induit des paralysies)
* Ex: Ac stimule le récepteur de l’hormone thyréostimulante (TSH), sans la présence de l’hormone (maladies des glandes thyroïnes)
Pathologies associées à l’hypersensibilité de type II
Fièvre rhumatoïde aiguë: Destruction des synoviales articulaires et des valves cardiaques après infection au streptocoque b-hémolytique du groupe A mal soigné
Maladie de Graves:Destruction des récepteurs aux hormones thyroïdiennes;
-Les glandes thyroïdes sécrètent deux facteurs, T3 et T4, suite à la relâche de TSH par l’hypophyse (situation normale)
-Les Ac se lient aux récepteurs TSH et surstimulent la production d’hormones thyroïdiennes et l’hypophyse ne peut pas la réguler (hyperthyroïdie chronique)
Myasthénie grave: Destruction des récepteurs cholinergiques neuromusculaires (récepteurs Ach);
-Faiblesses musculaires
-Ptose des paupières
Syndrome de Goodpasture: Destruction de la lame basale glomérulaire et alvéolaire
Anémie hémolytique: Destruction des globules rouges lors de transfusions
Les réactions d’hypersensibilité de type III
- Causée par la formation de complexes immuns qui se déposent sur la paroi des vaisseaux, causant une activation du complément et le recrutement de neutrophiles;
-Les enzymes libérés par les neutrophiles endommagent les cellules endothéliales - Spécifique aux vaisseaux sanguins
- IgG en cause
Exemples:
* Glomérulonéphrite (inflammation des glomérules des rains)
* Lupus (maladie auto-immune)
Maladies auto-immunes
- Rupture des mécanismes de la tolérence immunitaire qui contrôlent l’état physiologique et le niveau d’activation des lymphocytes T et B périphériques vis-à-vis des auto-Ag par les tissus de l’organisme
- 6 à 7 % de la population générale est touchée (environ 30 MAI répertoriées)
- Étiologie mal comprise et multifactorielle;
-Interaction entre les facteurs environnementaux, la présence de gènes de susceptibilité (polymorphisme) et la régulation du système immunitaire - Historiquement répartis en 2 groupes;
-Touche un organe spécifique (ex: TD1)
-Systémique (ex: Lupus) - Classifiables en fonction des mécanismes effecteurs impliqués;
-À auto-Ac
-À lymphocytes T
-À dépôts d’immuns complexes
Mécanismes des maladies auto-immunes
- Perte de tolérance centrale dans les organes lymphoïdes primaires (ex: Thymus)
-Touche le processus de maturation des lymphocytes
-Certains lymphocytes reconnaissant le soi échappent à la sélection négative - Perte de tolérance périphérique dans les ganglions lymphatiques
-Les Treg (immunosupresseurs) n’inhibent plus les réactions auto-immunes
-Aléatoire, moins centralisé - Induction d’un mimétisme cellulaire et de réactions croisées
-Des Ag du soi sont confondus avec des Ag pathogènes qui leurs ressemblent
-Peut se déclarer post-infection
Nommez des exemples de maladies auto-immunes “classiques” et polygéniques
- Arthrite rhumatoïde
- maladie coeliaque
- Anémie pernicieuse
- Maladies auto-immune de la thyroïde
- Maladie d’Addison
- Pemphigus et pemphigoïde
- Vitiligo
- Myasthénie grave
- Syndrome de Goodpasture
- Diabète T1
- Lupus
- Syndrome Sjogren (destruction glandes salivaires)
Nommez des exemples de maladies auto-immunes monogéniques et rares
- Syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS)
- Syndrome d’immunodérégulation, de polyendocrinopathie et d’entéropathie lié au chromosome X (IPEX)
- Auto-immune polyglandular syndrome 1 (APECED ou APS1)
APECED (APS1)
Maladie auto-immune monogénique
- Maladie monogénique rare qui provoque une perte de tolérance centrale (affecte le thymus)
- Causé par une mutation du gène AIRE, un facteur de transcription impliqué dans la sélection négative des lymphocytes T auto-réactifs dans le thymus;
-Développement d’une immunité dans les muqueuse (lymphocytes B) et auto-immunité
-Implique les lymphocytes T et B - Plus fréquente dans certaines populations en raison de la consanguinité ou d’un effet fondateur (petites régions qui ont tous des ancêtres communs)
-En Finlande, la prévalence est estimée à 1/25 000
-Dans le Nord-Ouest de la France, 1/500 000
Tableau clinique:
Maladies endocriniennes:
* Insuffisance surrénale (chute tension, déshydratation)
* Hypogonadisme périphérique (dysfonctionnement ovarien ou testiculaire)
* Diabète type I (élimination excessive d’urine, augmentation soif, vision floue)
Maladies non-endocriniennes:
* Vitiligo et alopécie (manifestations cutanées)
* Malabsorption (manifestations gastro-intestinales)
* Gastrite auto-immune
* Hépatite auto-immune
Arthrite rhumatoïde
maladie auto-immune polygénique
- S’attaque aux articulations de manière bilatérale (deux membres), évoluant par des poussées vers la déformation et la destruction des structures atteintes
- Implique la surproduction de lymphocytes Th1 pro-inflammatoires en réponse à des Ag synoviaux, menant à une réponse immunologique complexe;
-Les cellules immunitaires attaquent la vimentine et la vimentine citrunilée (mutée) et produire des Ac contre ces protéines - Cause la + fréquente de polyarthrite chez l’adulte;
-1/100 Canadiens (300 000)
-Touche 2 à 3x plus les femmes
Étiologie polyfactorielle:
-
Prédispositions génétiques (50% du risque):
-Polymorphisme des gènes DR1 et DR4 des protéines HLA -
Environnement (50%):
-Choc psychologique antérieur
-Facteurs hormonaux liés à la ménopause
-Tabac
-Microparticules, pollution
Lupus érythémateux
maladie auto-immune polygénique
- MAI chronique dans laquelle le système immunitaire s’attaque aux tissus conjonctifs du corps
- Se caractérise par la formcation de complexes auto-immuns causant une inflammation menant au dommage cellulaire (type III)
- Touche 40 personnes sur 100 000
- 10x + prévalent chez les femmes et 5x + chez les Noirs
Facteurs génétiques:
-C1q, C2, C4
-HLA-D2,3,8
-MBL (mannose binding lectin)
-FcR 2A, 3A, 2B
-IL-10
-MCP-1
-PTPN22
Environnement:
-Rayons UV
-Genre
-Infection (ex: EVB)
