Pathologies congénitales et héréditaires Flashcards
Qu’est-ce qu’une maladie congénitale?
- Une pathologie congénitale est une maladie présente dès la naissance (“né avec”)
Quels sont les différents éléments responsables des maladies congénitales?
Facteurs génétiques: Micro (un gène) ou macro (un chromosome) lésion du génome
Facteurs tétratogènes: Environnements néfastes durant le développement embryonnaire
Maladies maternelles: Traversent la barrière placentaire et peuvent entrer en contact avec le foetus
Âge: De la mère au cours de la gestation
Facteurs épigénétiques
–> Les maladies congénitales peuvent être causées par des facteurs génétiques et/ou environnementaux, ce n’est donc pas synonyme d’héréditaire
Épidémiologie des maladies congénitales
- Incidence de 3 à 4% aux USA
- Première cause de mortalité infantile (20%)
- Les plus prévalentes;
-Malformation cardiaque
-Malformation du système uro-génital
Qu’est-ce qu’une anomalie génétique?
- Défaut sur un ou plusieurs chromosomes ou gènes qui entraînent un défaut de fonctionnement
Gabarit génétique: chromosomes, chromatide et chromatine
Chromosomes:
* 22 paires de chromosomes homologues et une paire de chromosomes sexuels
* Identifiables durant la métaphase miotique
* Composés de deux chromatides (chromosomes simple) reliées entre-elles par un centromètre
Chromatide:
* Enroulement compact de la chromatine
Chromatine:
* Contient l’ADN enroulée autour des nucléosomes formés d’histones;
-Ces nucléosomes sont eux-mêmes enroulés pour former des fibres chromatiniennes
* Durant la division cellulaire, la chromatine est diffusée uniformément dans le noyau
–> Hétérochromatine: Chromatine condensée, transcriptionnellement inactive
–> Euchromatine: Chromatine plus accessible transcriptionnellement active
Qu’est-ce qu’un gène?
- Locus (région) sur l’ADN qui paramètre la synthèse d’un ARNm donné
- Code pour une protéine ou polypeptide
- Dans les cellules somatiques, les gènes sur un locus donné d’une paire de chromosomes homologues ne sont pas complètement identiques, ils forment des allèles (1 du père, 1 de la mère)
Régions codantes: Exons intercalés d’introns non-codants ; codent pour des protéines spécifiques
Régions promotrices/régulatrices: Localisées en amont du site d’initiation de la transcription;
* GC box
* CAAT box
* TATA box
Qu’est-ce que l’ADN?
- Contient des régions codantes (traduites en ARNm et protéines) et non-codantes
- L’ADN codant (exons) représente 1,5% du génome total
- L’ADN non-codant inclut différents types de séquences;
-24% encode les introns et régions régulatrices
-75% de l’ADN a des fonctions largement inconnues (“junk DNA”)
ADN non-codants uniques
- 15% de l’ADN du génome
- Certaines séquences sont transcrites en ARN, mais non traduites en protéines
- Ex: micro ARN, ARN long non-codant, ARN interférentiel (silence RNA)
-
Rôles des micro ARNs:
-Régulent le niveau d’expression des ARNm
-Inhibiteurs de traduction des ARNm en protéine -
Rôle des ARN longs non-codants:
-Guide (Forment des liens avec des protéines capables de modifier la chromatine ; régulent l’expression génique par des facteurs épigénétiques qui touchent la chromatine)
-Plateforme d’assemblage (scaffold ; structure d’échaffaudage auquelle plusieurs protéines peuvent venir s’attacher puis être amenées vers des séquence spécifiques du génome ; régule l’expression des gènes)
-Leurres (decoy ; empêchent les micro-ARN d’interagir avec l’ARNm ; favorise l’expression des gènes)
Comment sont produits les micros ARN?
- Une enzyme nommée Dicer traite un ARN non-codant dans le cytoplasme pour former un miro ARN
- Ces micro ARN sont généralement complémentaires à des ARNm qui codent pour des protéines
- En se liant à l’ARNm, le mirco ARN bloque sa traduction en protéines
ADN répétitifs avec éléments transposables
- 44% de l’ADN génomique
- “gènes sauteurs” ou transposons
- Séquence capable de se déplacer seule dans le génome
- Rendu possible grâce à la transposase qui coupe des séquences situées en amont et en aval des transposons
- Moteur majeur de l’évolution des espèces
–> Cause des maladies humaines:
-Hémophilie
-Cancers
-Certaines myopathies
ADN répétitif non apparenté aux éléments transposables
ADN satellite:
* Séquences répétitives de motifs de 60-100 nt (nucléotides)
* Localisée près des centromères (centre) et télomères (extrémités)
* Rôle protecteur du génome
Minisatellite:
* Séquences répétitives en tandem de 10-60 nt
* Localisés principalement près des télomères, ou régions d’ADN non-codants
* Rôle protecteur
Microsatellites:
* Motifs (unités) de 1 à 9 nt répétés
* Localisés dans les introns et exons de gènes
Mutations génétiques et polymorphisme
- Le taux de mutation du génome humain est estimé à 1/30 000 000 de paires de bases lues;
-100 à 200 nouvelles mutations sont donc passées à chaque génération
-Ces mutations sont à la base de l’évolution des espèces et du polymorphisme
Polymorphisme:
* Existence au sein d’une population de plusieurs versions d’un même gène (plusieurs allèles)
* Ce sont des mutations communes et répandues dans la populations
* Ne sont pas nécessairement pathogènes
* Sont à l’origine des variations visibles dans le phénotype des individus (groupe sanguin, couleur des yeux, etc.)
* L’expression du phénotype dans la descendance dépend du mode de transmission et de l’expression des gènes
Exemple du groupe sanguin:
* Le gène ABO (chromosome 9q34) encode la glycosyltransférase, une enzyme qui modifie les hydrates de carbone sur les Ag des G.R
* 3 allèles (1, 1A, 1B) pour le gène ABO produisent des enzymes différents;
-A: un acétylgalactosamine de +
-B: un galactose de +
* A et B sont dominants
* O est récessif
Polymorphisme nucléotidique
- Les technologies de séquençage ont mis en évidence plusieurs polymorphismes nucléotidiques, les SNPs (single nucleotid polymorphism);
-Les SNPs représentent 90% de l’ensemble des variations génétiques chez l’Homme
-Environ 3 millions de SNPs dans le génome humain
-Les SNPs sont en partie à l’origine de la différence de susceptibilité aux maladies et de la façon dont on réagit aux médicaments;
°Pilier fondateur de la médecine personnalisée (prédire les effets secondaires, les réponses aux médicaments et la dose requise)
°Ex: Le polymorphisme du gène Cyp2c9 (cytochrome dans le foie) affecte le métabolisme de la Warfarine
°Ex: Un polymorphisme dans le gène d’un récepteur de la famille des TNF (TNFRSF11B) augmente le risque d’arthérosclérose coronarienne -
Autres types de polymorphisme;
-De répétition (microsatellites)
-De nombre de copies (minisatellites) - Au plan évolutif, les polymorphismes peuvent être neutres, favorables ou délétères (nuisibles)
Mutations génétiques pathogènes
- Les conséquences délétères des microlésions du génome (mutation de gène individuelle) dépendent de leur type et localisation;
-Une mutation délétère n’affecte pas nécessairement la séquence d’une protéine ; elle peut par exemple affecter la stabilité de l’ARNm , résultant en une traduction insuffisante
-On peut retrouver des mutations dans les régions non-codantes - Les mutations délétères sont classées en 3 grandes catégories;
Perte de fonction:
-Diminution ou abolition de la production de la protéine ou de sa fonction
-Cause majoritaire des maladies récessives (les deux allèles doivent être atteintes)
Gain de fonction:
-Acquisition d’une nouvelle fonction pour la protéine mutée, ou d’un excès de sa fonction (surexpression de l’allèle normale du gène) qui est nuisible pour la cellule
-Cause majoritaire des maladies dominantes (l’allèle saine copie l’allèle mutée)
Dominant négatif:
-La protéine codée par le gène muté perd sa fonction ET interfère avec la fonction de l’allèle normale chez les hétérozygotes (l’allèle mutée empêche l’allèle saine de fonctionner normalement)
Impact de la localisation des mutations
- Les effets délétères possibles des micro-lésions dépendent de la localisation sur l’ADN
- Les mutations dans les régions codantes ont des effets + sévères et prévisibles sur la protéine et sa fonction
- Les mutations dans les zones non-codantes ne sont pas sans effets;
-Affectent la régulation de la transcription
-Affectent la maturation et la stabilité des ARNm
Quels sont les deux types de mutations génétiques?
- Mutations ponctuelles
- Insetions et délétions
Mutations ponctuelles
Non-sens:
* Introduction d’un codon stop (UAA, UAG, UGA)
* Donne une protéine tronquée
* Souvent pathogène (surtout si séquence codante)
* Donne une protéine instable qui est dégradée ou une protéine altérée avec une nouvelle fonction délétère
Faux-sens:
* Remplacement d’un acide aminé par un autre
* Conséquences variables selon la zone mutée sur l’ADN et sur la protéine
* Ce type de mutation explique pourquoi plusieurs SNPs ne sont pas pathogènes
Même-sens (silencieuse):
* Le codon muté code pour le même acide aminé que le codon initial
* Non pathogène, mais remis en question
Insertions et délétions
- Mutations “décalantes” et sont dites indel ou “frame shift”
- Le décalage du cadre de lecture survient lors d’une insertion de nucléotides non-multiple de 3
- Conséquence la + fréquente est la production d’une protéine tronquée par l’apparition d’un codon stop prématuré
- Induit habituellement un effet fonctionnel sévère
Transmissibilité des mutations
- Ce ne sont pas toutes les mutations qui sont transmissibles;
-Les mutations des cellules somatiques sont non-transmissibles
Mutation somatique:
* Mutation post-zygotique survenant durant le développement embryonnaire;
-Plus rares
-Induisent une répartition en mosaïque
* Mutation spontanée au cours de la vie;
-Différentes expositions (soleil, radiations, etc.)
Mutation germinale:
* Transmissibles
* Portent sur les cellules souches des gamètes
* Survient de deux façons;
-Transmises de nos parents
-Mutations spontanées dans les cellules souches des spermatozoïdes ou ovules (mutation de novo);
°Absentes chez les parents au départ
°L’organisme en entier devient porteur
°50% des gamètes produites seront porteuses
* Les mutations germinales surviennent majoritairement dans les gamètes mâles;
-Taux de mutation 7x+ élevé que celui des femelles et augmente avec l’âge
-Susceptibilité de mutation reliée au vieillissement des cellules souches responsables de la spermatogenèse (subissent plus de cycles de mitose)
Maladies monogéniques
- Causées par la mutation d’un seul gène
- Mode de transmission simple et obéis souvent aux lois de Mendel;
-Mode de transmission autosomal ou lié à l’X/Y
-Transmission peut être dominante ou récessive
Quels sont les différents types de transmission mandéliennes?
- Autosomale dominante
- Autosomale récessive
- Lié à l’X récessif
- Lié à l’X dominant
- Lié à l’Y
Transmission autosomale dominante
- Un seul porteur suffit à transmettre la pathologie
- de 120 maladies répertoriées
- 50% des enfants sont porteurs et atteints (sur 4)
Exemples:
-Hypercholestérolémie familiale (+)
-Polykystose rénale
-Neurofibromatose de type I
-Sphérocytose héréditaire
-Syndrome de Marfan
-Maladie d’Huntington (-)
Transmission autosomale récessive
- Deux parents porteurs sont requis pour transmettre la pathologie
- de 320 maladies répertoriées
- 50% des enfants sont porteurs non-atteints et 25% sont atteints (sur 4)
Exemples:
-Anémie falciforme
-Fibrose kystic
-Galactostemie
-Maladie de Tay-Sachs
-Phénycétonurie
-Déficit en acide lipase lysosomale
Transmission liée à l’X récessive
- Transmission plus commune que la dominante (pour l’X); 50 vs 10
- Affecte surtout les garçons
- Les filles sont en général porteuses ou faiblement affectées (l’autre X compense)
- 25% des enfants sont porteurs non-atteints et 25% des enfants sont atteints (sur 4)
Exemples:
-Dystrophie musculaire de Duchenne
-Hémophilie
Transmission liées à l’X dominantes
- Assez rare
- Conséquences varient selon si la mère ou le père est affecté
Mère affectée:
-50% des enfants sont atteints (sur 4)
-Touche les deux sexes
Père affecté:
-50% des enfants sont atteints
-Ne touche que les filles
Transmission liée à l’Y
- Chromosome Y encode peu de gènes, donc est lié à peu de maladies
- Maladies qui se transmettent de père en fils
- 100% des garçons sont atteints
Qu’est-ce que l’ADN mitochondriale?
- D’origine bactérienne
- ADN plasmidique circulaire
- Pas d’histone ni d’intron (tout est codant)
- Présent en plusieurs copies dans chaque mitochondrie (milliers de copies par cellule)
- Petit génome qui encode;
-13 protéines vitales de la chaîne respiratoire
-ARNt et ARNr pour synthétiser
Mutations de l’ADN mitochondrial
- Taux de mutation 10x + élevé que l’ADN nucléaire;
-ADN peu protégé (pas d’histones)
-Mécanismes de réparation moins efficaces
-Situé à proximité des sites de production des radicaux libres - de 200 mutations pathogènes répertoriées qui affectent strictement la chaîne respiratoire;
-Délétions simples (habituellement sporadiques)
-Duplications/délétions
-Mutations ponctuelles
- de 200 mutations pathogènes répertoriées qui affectent strictement la chaîne respiratoire;
-
Atteintes variables;
-Atteinte spécifique à une sous-unité d’un complexe (I, III, IV, V)
-ARNt ou ARNr engendre l’atteinte de plusieurs complexes
Nommez 5 syndromes bien définis de mutations mitochondriales
- Leber hereditary optical neuropathy (LHON)
- Sensioneural hearing loss (SNHL)
- Chronic progressive ophtalmoplegia (PEO)
- Kearns-Sayre syndrome (KSS)
- Myoclonic epilepsy with ragger-red fibers (MERRF)
- Myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episode (MELAS)
- Neuropathy, ataxia, retinisis pigmentosa (NARP)
- Maternally inherited Leigh syndrome (MILS)
Comment est transmis l’ADN mitochondrial?
- L’ADN mitochondrial n’est transmis que par la mère (transmission matrilinéaire);
-Les mitochondries des spermatozoïdes n’entrent pas dans l’ovule ou sont systématiquement éliminés par autophagie dans l’ovule fertilisé - L’hétéroplasmie est une caractéristique des mutations de l’ADN mitochondrial;
-Des copies d’ADNm mutantes coexistent au sein de cellules/tissus avec des copies normales
-Lors de la division cellulaire, la répartition des copies mutées est inéquitable, il y a seggrégation mitotique
-Ceci donne des cellules filles avec des niveaux d’hétéroplasmie variables et des sévérités d’atteinte variables
-La seggrégation mitotique donne lieu à des répartitions en mosaïque des mutations (le mosaïsisme peut être présent au sein d’un même tissu)
Maladies polygéniques
- Causées par plusieurs mutations concomitantes chez le même malade (mutation A ET B provoque la maladie)
!! Ne pas confondre avec multigénique (A ou B) - Aucune mutation n’explique à elle seule la maladie
- L’environnement joue un rôle facilitant, mais il n’explique pas l’apparition de la maladie
Exemples:
-Asthme
-Maladies auto-immunes complexes (ex: sclérose en plaque)
-Cancer
-Ciliopathies
-Fente palatine
-Diabète T2
-Heart diseases
-Hypertension
-Maladie inflammatoire de l’intestin
-Obésité, infertilité
-Troubles intellectuels et de l’humeur
Risques: Le risque total est la somme des risques individuels associés à chaque mutation
-La contribution du risque individuel associé à chaque mutation varie d’une famille susceptible à une autre
