Immunité et inflammation Flashcards
Quel est le rôle du système immunitaire?
- Différencie le soi du non-soi
- Protège contre les microorganismes
- Isole les agents étrangers
- Détruit les cellules cancéreuses par un processus de surveillance immunitaire
- Répare les lésions tissulaires
3 grandes lignes de défense;
-Barrières superficielles
-Immunité innée
-Immunité adaptative
Que comprend les barrières superficielles?
- La peau
- Le système digestif
- L’appareil génito-urinaire
- Le système respiratoire
La peau
Barrière superficielle
- Couche solide et jointive grâce à la kératine
Sébum:
-Procure l’imperméabilité
-Prévention du déssèchement
-Acide (tue les pathogènes)
Système digestif
Barrière superficielle
Salive: contient des enzymes digestives
Sucs gastrique: contient des enzymes et de l’acide chloridrique
Bactéries commensales: “microbiote intestinale” dans la cavité buccale et le système digestif
L’appareil génito-urinaire
Barrière superficielle
- Urine
- Sécrétion vaginales
- Mucus
Système respiratoire
Barrière superficielle
- Poils des fosses nasales
- Épithélium cilié
- Mucus
Qu’est-ce que l’immunité innée?
- Réponse rapide (secondes-min)
- Non spécifique à l’antigène
- Produit une réaction stéréotypée peu importe l’agression: inflammation
- Est déclanchée par l’activation de récepteurs reconnaissant des motifs communs aux pathogènes (PAMPs) ou des molécules associées au dommage cellulaire (DAMPs)
- Aide à l’activation de l’immunité adaptative
Implications:
-Cellules immunitaires résidentes
-Cellules phagocytaires
-NK
-Système du complément
-Activation de la voie des kinines
Qu’est-ce que l’immunité acquise?
- Réponse tardive (7-10 jours)
- Spécifique à un antigène
- Permet de générer une réponse immunologique
Implications:
-Lymphocytes T
-Lymphocytes B
-Cellules présentatrices d’antigène (macrophages, cellules dendritiques)
-NK
Quelles cellules font partie de l”immunité innée?
- Macrophages
- Cellules tueuses naturelles (NK)
- Granulocytes (neutrophiles, basophiles, eosinophiles)
- Protéines du complément
- Mastocytes
Qu’est-ce que les phagocytes? Quels sont les différents types?
–> Cellules capable d’ingérer (endocyter) des particules de plus de 1um;
-Endocytent les pathogène (formation phagosome), puis liaison du phagosome avec lysosome pour dégrader le pathogène)
*Leucocytes polynucléaires (neutrophiles, basophiles, eosinophiles)
* Monocytes/macrophages
* Cellules dendritiques
Quels sont les trois types de leucocytes polynucléaires?
- Neutrophiles
- Basophiles
- Éosinophiles
Les neutrophiles
Leucocytes polynucléaires
- Constituent environ 50% des cellules blanches sanguines
- Demie-vie dans la circulation est de 4 à 8 heures (à tous les jours on renouvelle environ la moitié de nos neutrophiles circulants)
- Production quotidienne d’environ 10^11 dans la moelle osseuse
- Sont rapidement recrutés sur les zones d’infection ou d’inflammation
- Capacités phagocytaires ET destructrices (toxiques et lytiques)
- Détruisent les pathogènes selon deux voies ;
-Voie associée à la libération de granules enrichies en enzymes lythiques (protéinases, cathepsine, élastase, lysosomes, etc.) par exocytose (détruire les pathogènes/cellules environnantes)
-Voie dépendante de la réaction d’espèces réactives oxygénées (H2O2, O2-) ; libération de radicaux libre attaque les cellules environnantes
Les éosinophiles
Leucocytes polynucléaires
- Représentes 1 à 3% des leucocytes
- Passent du sang aux tissus (surtout intestins et poumons)
- Source importante de leucotriène (réponse inflammatoire)
- Jouent un rôle pro-inflammatoire dans les maladies comme les allergies et l’asthme
Les basophiles
Leucocytes polynucléaires
- Moins de 1% des cellules blanches du sang
- Expriment le récepteur pour l’IgE et peuvent donc être activées par les allergènes;
Les monocytes/macrophages
Type de phagocyte
- Représentes environ 5% des cellules blanches du sang
- Migrent dans les tissus où elles se différencient en macrophages et forment un réseau de cellules capables de phagocyter les pathogènes
- Selon l’environnement et la présence de cytokines particulières, les monocytes peuvent acquérir des phénotypes différents (M1 ou M2)
- Les différents monocytes produiront des cyotkines différents et seront impliqués dans des phases distinctes de l’inflammation;
M1: Via la voie d’activation classique (phase pro-inflammatoire) ; microbicide, tumoricide ; activer le potentiel phagocytaire
M2: Via la voie alterne (phase de résorbption de l’inflammation ou phase réparatoire) ; cicatrisation et clairance des débrits ; résorbtion de la réponse inflammatoire ; cytokines anti-inflammatoires
Cellules tueuses naturelles (NK)
- Environ 15% des lymphocytes
- Tuent par sécrétion de granzymes/perforines et de l’interféron-gamma les cellules tumorales ou infectées qui n’expriment plus le CMH-I
- Les cellules NK patrouillent l’organisme pour trouver des cellules qui n’expriment pas de pathogène du soi sur des CMH-I (Une cellule normalement constituée présente à sa surface des Ag du soi);
-Les cellules cancéreuses arrêtent de présenter des Ag du soi, ce qui déclanche l’activation des cellules NK
Les cytokines
- Vaste famille de facteur de signalisation protéiques/peptidiques
- Produites et relâchées par l’ensemble des cellules de l’organisme (pas juste les cellules immunitaires)
- Se lient à des récepteurs spécifiques pour induire la réponse immunitaire
- On parle de lymphokines ou de monokines selon leur provenance (lymphocytes ou monocytes/macrophages)
- Différentes catégories;
-Pro-inflammatoires
-Anti-inflammatoires
-Immunorégulatrices
-Facteurs de croissance de colonies (stimulent production dans moelle osseuse)
-Facteurs antgiogéniques (stimulent angiogénèse)
-Autres
Classification élaborée;
–> Interleukines: IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-17
–> Interférons (INF)
–> Tumor necrosis factor (TNF)
–> Colony stimulating factor (CSF)
–> Chiomiokines
–> Fibroblast growth factor
–> Vascular endothelial growth factor (VEGF)
–> Adipokines (libérées des adipocytes)
Récepteurs PRR (pattern recognition receptor)
- Récepteurs d’alarme qui vont détecter la présence des pathogènes ( via les PAMPs ; pathogen associated molecular pattern)
- Sensibles aux indicateurs de dommage cellulaire (via DAMPs ; dommage associated molecular pattern)
- Rôle dans l’activation des cellules ayant rencontré un pathogène
- Induisent l’expression de plusieurs gènes de la réponse immunitaire innée
- Exprimés de façon quasi ubiquataire (partout) dans l’organisme
- TLR, NLR, CLR, RLR, entre autres
–> D’autres récepteurs circulants agissent comme PRR;
-Mannose-binding proteine (MBP)
-Protéines du complément (produites par le foie)
-Protéines C réactive (produites par le foie)
–> Les PRR mènent à l’activation de deux mécanismes majeurs de signalisation inflammatoire;
-Voie NFKB (NFKB migre au noyau et augmente l’expression d’ARN pro-inflammatoire)
-L’inflammasome (complexe protéique qui aide à la production d’IL-1 et IL-8)
Toll-like receptor (TLR)
Récepteurs PRR
Localisation: Membrane plasmique
Ligands: Lipoprotéines, ADN, ARN, endotoxines, signal de danger endogène
Sources des ligands: Bactéries, virus, parasites, soi
NOD-like receptors (NLR)
Récepteurs PRR
Localisation: Cytoplasme
Ligands: Signal de danger endogène, muramyl dipeptides
Sources de ligands: Soi, bactéries
C-type lectin receptors (CLR)
Récepteurs PRR
Localisation: Membrane plasmique
Ligands: Bétâ-glucanes
Sources de ligands: Fungus
Retinoic acid-inducible gene-1 like receptors (RLR)
Localisation: Cytoplasme
Ligands: ARN double-branche
Sources de ligands: ARNs viraux
La voie du complément
- Ensemble de 35 protéines circulatoires sécrétées par le foie;
-Représentent environ 51% des globulines plasmatique
-Les différentes protéines du complément sont des pro-enzymes inactives et qui sont activées en cascade par clivage
–> Activables par deux voies; (les deux voies mènent à l’activation de C3)
-Classique (complexe Ag-Ac) ; C1, C4, C2
-Alterne (polysaccharides de la paroi cellulaire des microorganismes + molécules inactives du compléments)
–> Complémente l’action des Ac pour détruire les bactéries via;
-Cytolyse
-Opsonisation (flag les pathogènes)
-Inflammation
Quelles sont les trois phases de la réponse inflammatoire aigüe?
- Phase vasculo-exsudative
- Phase cellulaire
- Phase de réparation
Quels sont les signes cardinaux de l’inflammation?
- Chaleur
- Rougeur
- Enflure
- Douleur
- Perte de fonction
Quelles activités cellulaires font partie de la phase vasculo-exsudative?
- Vasodilatation
- Vasoconstriction
- Augmentation de la perméabilité vasculaire et chimiotaxisme
Quelle sont les rôles des mastocytes dans la phase vasculo-exsudative?
1.Les mastocytes se dégranulent dès qu’ils reconnaisent l’Ag ayant pénétré l’organisme (via récepteur IgE);
* Histamine (vasodilatation)
* Protéases (activités lyitiques)
* Facteurs chimiotactiques (attirent neutrophiles)
2.Produisent des médiateurs pro-inflammatoires secondaires (+ lents);
* Dérivés des phospholipides des membranes;
-Acide arachidonique (précurseur de leukotriène et prostaglandine)
-Platelet Activator Factor (PAF)
* Autres médiateurs impliqués dans le recrutement des granulocytes (éosinophiles, neutrophiles)
Vasoconstriction
Phase vasculo-exsudative
- Si les vaisseaux sont laisés
- Brève durée
- Sert à limiter la perte de sang et l’infiltration de pathogènes dans la circulation (septicémie)
- Implique l’activation plaquettaire et la cascade de coagulation
- Les plaquettes activées relâchent;
-Sérotonine et thromboxane A2 (vasoconstriction)
-ADP (agréggation des plaquettes)
-Facteurs plaquettaires (activation cascade de coagulation)
Quels sont les facteurs qui entraîne une vasodilatation?
- Histamine
- Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
- PIGF
- ATP/adénosine
Comment la relâche d’histamine entraîne-elle une vasodilatation?
1.L’histamine se lie à son récepteur à la surface des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins
2. La présence d’histamine à la surface de la cellule déclanche la production d’un second messager, l’oxyde nitrique (NO);
-NO–> Un des vasodilatateur les plus puissants, gazeux donc diffuse très rapidement
-Le NO est fabriqué par l’endothelial NO synthase (eNOs), à partir de l’arginine
3. Le NO stimule la relaxation des cellules musculaires lisses vasculaires
4. Vasodilatation des petites artérielles, augmentation du débit sanguin
Vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire
Phase vasculo-exsudative
- Plus durable dans le temps
- Vaisseaux non-lesés ou colmatés
- Favorise le recrutement leucocytaire et la production d’un exsudat inflammatoire
Initiée par l’activation;
-Des cellules immunitaires résidentes (mastocytes, macrophages, cellules dendritiques)
-De facteurs circulants (protéines du complément, système des kinines)
Augmentation de la perméabilité vasculaire et bradykinine
- Contraction des cellules endothéliales
- Destruction des jonctions occlusives entre les cellules
Déclanchéee par;
-Dégranulation des mastocytes (histamine, leucotriène)
-Activation des plaquettes (ex: via la relâche de sérotonine)
-Les neutrophiles recrutés
La bradykinine:
-Médiateur de l’inflammation et oedème
-Hormone peptidique obtenue à partir du kininogène circulant
-Vasodilatation, augmente perméabilité
-Chimiotaxisme (attire cellules immunitaires) et douleur (récepteurs nociceptifs)
Quels mécanismes font partie de la phase cellulaire de l’inflammation?
- Diapédèse
- Chimiotaxisme et migration
- Recrutement séquentiel des leucocytes
- Réponse interféron
- Mécanismes de la douleur
- Coopération avec l’immunité adaptative
La diapédèse
Phase cellulaire
- Mécanisme de 4 étapes par lequel les leucocytes sont recrutés au site affecté
- Roulement: Initié par la liaison CAM (sur neutrophiles)–E-selectin(sur cellules endothéliales) (CAM=cell adhesion molecule ; ex: VCAM-1 pour vasculaires)
- Activation des intégrines: Initié par la liaison chimiokines (IL-8 ; sur cellules endothéliales)-récepteur (sur neutrophile)
- Arrêt/adhésion: Médié par la liaison intégrine (sur neutrophile)-CAM (sur cellule endothéliale)
- Extravasation (migration transendothéliales)
- Les cellules savent à quel moment faire la diapédèse grâche au chiomotaxisme qui régule et oriente la migration des cellules immunitaires
Chimiotaxisme et migration
Phase cellulaire
–> Médiateurs cellulaires: Mastocytes, plaquettes (sécrètent les médiateurs chimiques)
–> Médiateurs chimiques: Histamine, sérotonine, prostaglandine, leukotriènes
–> Médiateurs sanguins(protéines): Bradykinines, protéines du complément (rapidement recrutés ou déjà sur le site de lésion)
- Les cellules immunitaires sont attirés au site d’inflammation par le gradient chimiotactique
Recrutement séquentiel des leucocytes
Phase cellulaire
- Les neutrophiles (et autres cellules polynucléaires) sont les premiers recrutés
- Les monocytes arrivent par la suite (un peu plus tard) et se différencient en macrophage une fois à l’extérieur de la circulation sanguine
Réponse interféron
Phase cellulaire
- Surtout l’interféron-gamma ; sont produits en réponse à des infections (bactériennes, virales, parasitaires) ou à la présence de cellules tumorales
- Plusieurs effets sur les cellules immunocompétentes;
-Aident à limiter la propagation de l’infection des tumeurs (peut déclancher l’apoptose des cellules avoisinantes)
-Aident à limiter la synthèse protéique des cellules avoisinantes et augmenter la vigilance pour détecter un certain pathogène (ex: simulation RLR si virus ARN)
-Activent les cellules immunitaires
Mécanismes de la douleur
Phase cellulaire
- H+, K+, bradykinine, prostaglandine et ATP sont capables de stimuler les terminaisons nerveuses nociceptives
- Ces éléments peuvent être associés à du dommage cellulaire;
-H+–>acidose
-K+–>augmentation extracellulaire (peut être mortel)
-Relâche ATP extracellulaire
Coopération avec l’immunité adaptative
Phase cellulaire
- Si l’inflammation persiste, les macrophages (ayant phagocytés le pathogène) migrent jusqu’au ganglion le plus proche pour alerter les lymphocytes
- Rencontre macrophage/lymphocyte au niveau du ganglion
- Migration des effecteurs sur le lieu de l’infection
- Défense contre le pathogène et élimination
Effets systémiques induits par cytokines
- Sur le SNC: fièvre, somnolence, perte appétit (anorexie)
- Sur le foie: stimulation synthèse de protéines inflammatoires
- Sur la moelle osseuse: synthèse hématopoïèse, entraîne une hyperleucocytose
- Sur les vaisseaux sanguins: vasodilatateurs
Nommez 5 messagers du mécanismes de régulation du processus inflammatoire
- Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-a)
- Interleukine-1 (IL-1)
- Interleukine-17 (IL-17)
- Macrophages M1 et M2
- Lymphocytes Th17 et T-régulateurs
Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-a)
Régulation processus inflammatoire
- 1er messager soluble produit lors de la réaction inflammatoire (surtout par les macrophages)
Effets locaux:
-Chimiotaxisme
-Stimulation des mécanismes d’élimination des pathogènes (système microbicide des phagocytes, production d’autres cytokines inflammatoires)
Effets systémiques:
-Agit sur le cerveau et le foie (fièvre, fatigue, anorexie, synthèse protéines inflammatoires)
-Sa production massive est à la source de l’insuffisance cardiovasculaire lors des chocs septiques (lorsque la réponse inflammatoire gagne la circulation sanguine –>vasodilatation–>baisse pression artérielle)
Interleukine-1 (IL-1)
Régulation processus inflammatoire
- Produite surtout par les neutrophiles, monocytes, macrophages et cellules dendritiques
- Partage certaines fonctions avec TNF-a (hématopoïèse, SNC, foie)
Interleukine-17 (IL-17)
Régulation processus inflammatoire
- Sécrétée par les cellules du système immunitaire inné ET par les lymphocytes Th17 du système adaptatif
- Stimule globalement la réponse inflammatoire;
-Production cytokines
-Libération de peptides antimicrobiens
-Cicatrisation
-Survie des lymphocytes Th-17 pro-inflammatoires
Lymphocytes Th17 et T-régulateurs
Régulation processus inflammatoire
- Ces deux types de lymphocytes jouent des rôles antagonistes sur la réponse inflammatoire
Th17: Produisent plusieurs cytokines pro-inflammatoires dont IL-17 et chimiokines
Treg: Produisent des cytokines anti-inflammatoires (IL-10) ou qui ont des effets sur la tolérance immune (TGF)
–> Le rapport Th17/Treg régule le niveau d’inflammation et sa progression
Qu’est-ce que l’exsudat inflammatoire? Nommez les quatre types
- Fluides inflammatoires composés de protéines, leucocytes et débris cellulaires
–> Séreux: Typique aux brulûres cutanées, essentiellement liquide avec faible contenu en protéines plasmatiques
–> Fibreux: Typique de l’inflammation dans les cavités dotées de séreuses (plèvre, péricarde, abdomen) ; riche en fibrines provoquant des adhésions
–> Purulents: Typique des infections bactériennes ; riche en leucocytes et débris cellulaires, formant le pus
–> Hémorragiques: Fréquent lorsque le processus inflammatoire a causé des lésions vasculaires, laissant fuir le sang dans l’exsudat
La phase de réparation
Réponse inflammatoire aiguë
- Après la formation d’un caillot et la mise en place de la réponse inflammatoire, le processus réparatoire se met en marche
- Comporte deux phases;
1. Proliférative
2. Remodelage
Phase proliférative
Phase de réparation
–> Formation du tissu de granulation(quelques heures post-trauma jusqu’à 4-6 semaines):
-Rétraction du caillot et évacuation de l’exsudat
-Angiogénèse à partir des capillaires sous-jacents (prolifération des cellules endothéliales via VEGF)
-Synthèse de la matrice extracellulaire pour solidifier la plaie (prolifération des fibroblastes via FGF)
-Contraction et rapprochement des berges de la plaie (différenciation en myofibroblastes via TGF)
–> Réépithélialisation (débute 6-7 jours post-trauma):
-Les cellules souches cutanées (environ 10% des kératinocytes de la couche basale de l’épiderme) migrent et prolifèrent pour compenser la perte cellulaire et recouvrir la zone mise à nu
-La matrice extracellulaire formée dans le granulome se remodèle pour favoriser la pénétration des différents constituants tissulaires (vaisseaux, celle épithéliale, leucocytes, etc.)
-Ce remodelage est assuré par la production de protéases (comme la plasmine) sécrétées par les cellules mésenchymateuses (ex: fibroblastes) et épithéliales (ex: kératinocytes)
Remodelage
Phase de réparation
- Équilibre entre dégradation et élaboration de la matrice extracellulaire
- Dure plusieurs mois après la lésion et aboutit
à la formation d’une cicatrice;
-Cicatrice rétractile
-Cicatrice hypertrophique
-Chéloïdes
Réponse inflammatoire pathologique
- Quand la réponse inflammatoire aiguë (normale) perdure dans le temps
–> Hyperactivation des cellules inflammatoires
–> Sécrétion intense de médiateurs pro-inflammatoires
–> Défaut de retour au calme (difficulté à se résorber)
- La réponse devient chronique, n’est plus causée par un agent externe et échappe à la régulation (les phases coexistent au lieu d’être séquentes) ; donne lieu à des pertes de fonctions
-Mécanismes de la chronicité;
1. Persistence du stimulus inflammatoire infectieux, physique ou chimique (assez rare)
2. Dysfonctionnement de la régulation normale (cause la plus fréquente, mais mal définissable)
Quelle est la différence entre l’auto-inflammation et l’auto-immunité?
Auto-inflammation: Immunité innée dirigée contre le soi
-Ex: maladie de Crohn, encéphalomyélite, colite, acnée, ostéoarthrite
Auto-immunité: Immunité adaptative dirigée vers le soi
-Ex: arthrite rhumatoïde, maladie coeliaque, vitiligo, diabète T1, lupus
Certaines maladies sont mixtes: Spondylarthrite ankylosante, psoriasis, maladie de Behçet
Maladie de Crohn
- Maladie auto-inflammatoire polygénique
- Prévalence de 1/150 Canadiens
- Diagnostiquée vers 20-30 ans, et maintenant en croissance chez les enfants
Facteurs de risque:
-Déséquilibre de la flore intestinale (donne de l’adhérence aux bactéries)
-Alimentation, hygiène, tabac
-Antibiotiques
-Facteurs génétiques
Mutations des gènes codant pour des PRR;
-Intracellulaires: NOD2 et CARD15
-Membranaires: TLR4/5
Quel est le mécanisme d’action des PRR?
Microbien: Infection (microbes/bactéries exogènes)–> activation PAMPs –> détection signaux danger et déclanchement réponse immunitaire
Insulte à l’intégrité de nos tissus: Molécules endogènes libérées par des tissus endommagés ou en nécrose –> activation DAMPs –> réponse inflammatoire (inflammation stérile)
