Phase II reactions Flashcards
Olivier Barbier
un rx liposoluble avantage pour lui?
améliore leur stabilité et facilite leur action biologique (diffusion membranaire, liaison à des protéines de transport, etc…).
Rx liposoluble inconvénient
réduit la capacité du corps humain à stopper
leur activité et à les éliminer sous leur forme active = demi-vie longue: ils doivent être métabolisés sous risque d’accumuler jusqu’à une dose létale.
But de S métabolique
- Favoriser la terminaison de l’effet
pharmacologique de la molécule, - Rendre la molécule hydrosoluble afin de
faciliter son élimination du corps humain.
nombre de phase métabolisme
3
Réactions de phase I
hydrolyse
oxydation
réduction
Que se passe-t-il dans des réactions de phase 1?
Fonctionnalisation:
introduction d’un groupe fonctionnel (OH, -NH2, -SH, -COOH), qui rend la molécule légèrement plus hydrophile et qui servira de groupement accepteur pour les enzymes de phase II
Les réactions de phase I sont catalysées par
CYP 450
Caractéristiques des métabolites une fois traversée phase I
- faiblement solubles dans l’eau = difficilement éliminables dans les fluides biologiques tels que l’urine ou la bile
- Certains métabolites des P450 conservent une activité pharmacologique.
donc svt ont besoin de conjuguaison (passer à phase II) pour increase leur solubilité
NOTE: pas tous les métabolites qui nécessitent nécessairement de se faire ajouter un grment pour phase II et certains des métabolites 450 passent dans les urines directement
But phase I
- Déstabilisation de la structure moléculaire,
- Fonctionnalisation de sites accepteurs pour
les conjugués (NH2, OH, SH, etc…).
Main reaction de phase II
Conjugaison
La conjugaison de phase II permet de ….
- Changer la structure chimique des composés:=> encombrement stérique et propriétés pharmacologiques altérées (liaison aux récepteurs, etc…).
- Augmenter la solubilité: Faciliter l’élimination biliaire et/ou urinaire.
- Rendre la molécule plus grosse: limiter la
réabsorption rénale.
Point faible de phase II
l’augmentation de l’hydrosolubilité
empêche une diffusion à travers les membranes: Système d’efflux nécessaire pour l’excrétion cellulaire — phase III
Phase III
transport des produits de phase II qui sont généralement hydrophiles via des transporteurs transmembranaire
Composition transporteurs transmembranaires de phase III
possède plusieurs segments transmembranaires (TM) regroupés en domaines transmembranaires (MSD)
Caractéristique métabolite après glucoronidation phase II
- biologiquement inactif (most of the time, not always tho)
- hydrosoluble
- excrété dans la bile ou l’urine
Définition Glucurono-conjugaison (glucuronidation)
Transfer d’un groupement glucuronide à partir du co-substrat Acide Uridine DiPhosphate (UDP)-glucuronique vers une molécule acceptrice
UDPGA est un dérivé …….
hydroxylé du glucose
V/F:
L’UDPGA est très abondant dans les cellules et ne constitue jamais un facteur limitant pour la glucuronidation des médicaments
V
Exemples de médicaments glucorono-conjugués
Opiacés: Morphine
Fibrates: Fénofibrate
AINS: Ibuprofène
Lorazepam
Zidovudine
HMR1098: agent bloquant canaux K-ATP
Tamoxifen (phase I + II)
Grment accepteurs pour rx de phase II
hydroxyl
carboxyl
amine primaire
amine secondaire
thiol
Types de glucoronidation
Ether/phénol O-glucuronide
Acyl O-glucuronide
Aryl N-glucoronide ( + fréquent)
Aryl hydroxy N-glucuronide (+ rare)
Aryl hydroxy O-glucuronide (+ rare)
Type de glucuronidation le + fréquent
Aryl N-glucuronide
Type de glucuronidation le + rare
Aryl hydroxy N-glucuronide
Aryl hydroxy O-glucuronide
V/F
dépendamment du type de glucuronidation (du grment attaché sur le glucuronide) = pas mm innocuité/stabilité = peut générer des E2 graves
V