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Applied PK > Phase II reactions > Flashcards

Phase II reactions Flashcards

Olivier Barbier

1
Q

un rx liposoluble avantage pour lui?

A

améliore leur stabilité et facilite leur action biologique (diffusion membranaire, liaison à des protéines de transport, etc…).

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2
Q

Rx liposoluble inconvénient

A

réduit la capacité du corps humain à stopper
leur activité et à les éliminer sous leur forme active = demi-vie longue: ils doivent être métabolisés sous risque d’accumuler jusqu’à une dose létale.

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3
Q

But de S métabolique

A
  • Favoriser la terminaison de l’effet
    pharmacologique de la molécule,
  • Rendre la molécule hydrosoluble afin de
    faciliter son élimination du corps humain.
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4
Q

nombre de phase métabolisme

A

3

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5
Q

Réactions de phase I

A

hydrolyse
oxydation
réduction

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6
Q

Que se passe-t-il dans des réactions de phase 1?

A

Fonctionnalisation:
introduction d’un groupe fonctionnel (OH, -NH2, -SH, -COOH), qui rend la molécule légèrement plus hydrophile et qui servira de groupement accepteur pour les enzymes de phase II

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7
Q

Les réactions de phase I sont catalysées par

A

CYP 450

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8
Q

Caractéristiques des métabolites une fois traversée phase I

A
  • faiblement solubles dans l’eau = difficilement éliminables dans les fluides biologiques tels que l’urine ou la bile
  • Certains métabolites des P450 conservent une activité pharmacologique.

donc svt ont besoin de conjuguaison (passer à phase II) pour increase leur solubilité

NOTE: pas tous les métabolites qui nécessitent nécessairement de se faire ajouter un grment pour phase II et certains des métabolites 450 passent dans les urines directement

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9
Q

But phase I

A
  • Déstabilisation de la structure moléculaire,
  • Fonctionnalisation de sites accepteurs pour
    les conjugués (NH2, OH, SH, etc…).
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10
Q

Main reaction de phase II

A

Conjugaison

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11
Q

La conjugaison de phase II permet de ….

A
  • Changer la structure chimique des composés:=> encombrement stérique et propriétés pharmacologiques altérées (liaison aux récepteurs, etc…).
  • Augmenter la solubilité: Faciliter l’élimination biliaire et/ou urinaire.
  • Rendre la molécule plus grosse: limiter la
    réabsorption rénale.
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12
Q

Point faible de phase II

A

l’augmentation de l’hydrosolubilité
empêche une diffusion à travers les membranes: Système d’efflux nécessaire pour l’excrétion cellulaire — phase III

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13
Q

Phase III

A

transport des produits de phase II qui sont généralement hydrophiles via des transporteurs transmembranaire

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14
Q

Composition transporteurs transmembranaires de phase III

A

possède plusieurs segments transmembranaires (TM) regroupés en domaines transmembranaires (MSD)

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15
Q

Caractéristique métabolite après glucoronidation phase II

A
  • biologiquement inactif (most of the time, not always tho)
  • hydrosoluble
  • excrété dans la bile ou l’urine
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16
Q

Définition Glucurono-conjugaison (glucuronidation)

A

Transfer d’un groupement glucuronide à partir du co-substrat Acide Uridine DiPhosphate (UDP)-glucuronique vers une molécule acceptrice

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17
Q

UDPGA est un dérivé …….

A

hydroxylé du glucose

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18
Q

V/F:
L’UDPGA est très abondant dans les cellules et ne constitue jamais un facteur limitant pour la glucuronidation des médicaments

A

V

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19
Q

Exemples de médicaments glucorono-conjugués

A

Opiacés: Morphine
Fibrates: Fénofibrate
AINS: Ibuprofène
Lorazepam
Zidovudine
HMR1098: agent bloquant canaux K-ATP
Tamoxifen (phase I + II)

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20
Q

Grment accepteurs pour rx de phase II

A

hydroxyl
carboxyl
amine primaire
amine secondaire
thiol

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21
Q

Types de glucoronidation

A

Ether/phénol O-glucuronide
Acyl O-glucuronide
Aryl N-glucoronide ( + fréquent)
Aryl hydroxy N-glucuronide (+ rare)
Aryl hydroxy O-glucuronide (+ rare)

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22
Q

Type de glucuronidation le + fréquent

A

Aryl N-glucuronide

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23
Q

Type de glucuronidation le + rare

A

Aryl hydroxy N-glucuronide
Aryl hydroxy O-glucuronide

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24
Q

V/F
dépendamment du type de glucuronidation (du grment attaché sur le glucuronide) = pas mm innocuité/stabilité = peut générer des E2 graves

A

V

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25
Q

V/F:
avec 1 seul rx peut get plsrs métabolites par plsrs enzymes

A

V

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26
Q

V/F:
ya des polymorphismes + mutations pour chaque enzyme affectant l’Efficacité de chacun et donc de l’obtention des métabolite

A

V

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27
Q

dans le métabolisme de tamoxifen, on retrouve des métabolites de quelle phase?

A

phase I et phase II

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28
Q

voir slide 22-23 for info

A

ok

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29
Q

Tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments

A

foie (site principale)
oesophage
tissu biliaire
estomac
rein
colon
intestin grêle
poumons
(SNC aussi)

bref peut se faire dans ts les organes exposés dans l’environnement externe

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30
Q

lire résumé 25

A

ok

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31
Q

Que se passe-t-il aux réactions de glucuronidation dans un cas de cancer?

A

UGT fonctionne moins bien = baisse de rx de glucuronidation = baisse de détoxification exogène mais aussi des substances endogène, et ce dans l’oncogenèse et durant la propagation

NOTE: ceci veut dire que UGT est plus que juste enzyme qui fait des réaction métabolique, mais aussi une cible pharmacologique pour les tx anticancéreux et même un mécanisme de résistance développé contre ces tx!

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32
Q

Ou se trouvent les UGTs humaines?

A

dans la membrane du RE proche des CYP450

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33
Q

Les sites actifs des UGTs humaines se trouvent dans quel bord de la membrane du RE?

A

à l’intérieur vers la lumière et non le cytosol = même sens que sortie des métabolites des CYP450

34
Q

Pourquoi les UGT doivent être proche des CYP 450 dans le RE?

A

pour mieux capter les métabolites

35
Q

nombre de superfamilles d’UGTs humaines

A

4

36
Q

Superfamilles des UGTs humaines

A

UGT1 = mod petite molécule
UGT2 = mod petite molécule
UGT3: rôle inconnu = mod grosse molécule e.g. protéines
UGT8: non actifs sur les rx = mod grosse molécule e.g. protéines

37
Q

UGT qui métabolisent petites molécules

A

UGT1
UGT2

38
Q

UGT qui métabolisent grosse molécules e.g. protéines

A

UGT3
UGT8

39
Q

UGT dont le rôle est inconnu

A

UGT3

40
Q

UGT non actifs sur les rx

A

UGT8

41
Q

Nombre de familles UGT1 et lesquels et nombre d’isoforme de cette famille

A

1
UGT1A (contient 8 isoformes)

42
Q

Nombre de familles UGT2 et lesquels et nombre d’isoforme de cette famille

A

2
UGT2A
UGT2B = 7 Isoformes mais slm 4 jouent dans métabolisme de rx

43
Q

UGT2A rôle

A

interviennent dans l’inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium nasal

44
Q

Chaque enzyme possède un……….. qui lui est spécifique, mais un médicament peut être glucurono-conjugué par ……………..

A

spectre de substrats
plusieurs enzymes

NOTE: peut avoir -Redondance dans la spécificité de substrat:
=>Assure de conserver la fonction,
même en cas d’altération des
propriétés d’une enzyme

45
Q

pourquoi il est important d’Avoir une redondance dans la spécifité de substrat des UGTs?

A

Assure de conserver la fonction, même en cas d’altération des propriétés d’une enzyme

46
Q

Expression tissulaire des UGTs:
Chaque enzyme est retrouvée dans un ………qui lui est spécifique, mais chaque tissu peut contenir ……………

A

groupe de tissu
plusieurs enzymes

47
Q

dans quel tissu trouve-t-on le plus de UGTs?

A

foie

48
Q

Exemple d’enzymes UGTs qui sont à l’extérieur du foie et leur impact

A

UGT1A7 = estomac
UGT1A8 = intestin
UGT1A10 = intestin

impact sur activation + bioD des Rx

49
Q

Facteurs influencant la glucuronidation

A
  • Inhibiteurs: Certains médicaments sont d’excellent inhibiteurs de la glucuronidation:
    ex: Immunosuppresseurs
  • Inducteurs: Certaines drogues peuvent agir sur l’expression des gènes UGT et induire la glucuronidation
  • Mutations génétique
50
Q

Mutation (polymorphisme) génétique définition

A

la coexistence de plusieurs allèles pour un gène ou locus donnés, dans une population.
Il explique qu’une espèce présente des individus aux caractères phénotypiques
différents au sein d’une même population

51
Q

Exemple de mutation génétique altérant la glucuronidation

A

Syndrome de Gilbert:
mutation de UGT1A1 (polymorphisme UGT1A1*28), la seule enzyme humaines qui métabolise bilirubine. Conséquence = jaunisse
cela affecte aussi métabolisme de d’autre rx e.g. irinothecan

NOTE: bilirubine = meilleur antioxydant dans le corps

52
Q

V/F:
ceux qui ont le syndrome de Gilbert ont une meilleure protection contre les MCV

A

V
car ont des niveaux plus élevés que la normale de bilirubine = un antioxidant puissant qui peut protéger les cellules contre les dommages oxydatifs.

53
Q

Polymorphisme possible de quelle UGT pour le Tamoxifen

A

UGT1A4

54
Q

Quelle est la cause a plus fréquente de neutropénie?

A

neutropénie induite par les rx

55
Q

V/F:
la glucuronidation est toujours considérée comme un mécanisme d’inactivation des rx

A

Faux
exception: morphine, ezetimibe

56
Q

La morphine est métabolisé par 2 enzymes UGT, lesquelles?
Laquelle produit un métabolite beaucoup plus actif que morphine?

A

UGT2B7
UGT1A4

UGT2B7 spécifique = produit un métabolite 50 à 100 fois plus actif que la morphine (peut se lier aux rc opioides dans SNC)

57
Q

look slide 46-47

A

ok

58
Q

V/F:
certains UGT ont des affinité à un énantiomère du substrat plus qu’un autre

+ exemple

A

V

UGT2B7, 1A9 = R
UGT2B15 = S

59
Q

Cycle entérohépatique + glucoronidation

A
  1. glucuronidation dans le foie
  2. transport du foie vers vésicule biliaire par ABC (atp binding cassette) e.g. MRP
  3. CCK contraction vésicule biliaire et relarguage du métabolite dans le duodénum
  4. déconjuguaison par enzymes beta-glucuronidases de la flore intestinales
  5. réabsorption du rx dé-conjugué + retour au foie par système porte
    NOTE: une partie conjuguée se fera éliminer par selles (très petite partie)
60
Q

Conséquences cycle entérohépatiques sur pk des rx

A

apparition de plusieurs pics de réabsorption = impact sur BioD des rx

61
Q

Pk les bactéries des intestins déconjuguent rx?

A

bactérie utilise acide glucoronique (glucose acidifié) comme source d’É

62
Q

V/F:
tous les dérivés glucuronides sont très large + stable dans le temps

A

F
exceptions comme acyl-glucuronides = réarrangement moléculaires qui causent des effets indésirables idiosyncratiques et à cause de ca que 25% des rx retirés du marché pour cause de toxicité sévères e.g. AINS, hypolémiants, diuretics

63
Q

dérivés de glucuronidation qui est pas vrm stable dans le temps + conséquences

A

acyl-glucuronides = réarrangement moléculaires qui causent des effets indésirables idiosyncratiques et à cause de ca que 25% des rx retirés du marché pour cause de toxicité sévères e.g. AINS, hypolémiants, diuretics

NOTE: pas le type de modification qui est le problème, mais leurs conséquences

64
Q

2 types de réarrangement dans l’acyle glucuronides (types de glucuronides pas stable dans le temps)

A

réarrangements intramoléculaires et intermoléculaires

65
Q

exemples de réaction dans le réarrangement intramoléculaires des acyl glucuronides

A

-Hydrolyse systémique: perte spontanée du glucoronide en plus du cycle entérohépatique (se détache et revient à la molécule initiale). Les acyl-glucuronides sont instables à pH physiologiques
- Isomérisation = Acyl migration
- Ouverture du sucre

66
Q

exemples de réaction dans le réarrangement intermoléculaires des acyl glucuronides

A

formation d’adduit par transacylation ou glycation

= change structure protéine = pas reconnu par le corps = dev d’une réponse du S immunitaire contre lui

67
Q

Conséquence de l’hydrolyse systémique (réarrangements intramoléculaires) sur pk

A

prédiction du métabolisme devient très difficile + impact sur bioD de la forme active

baisse de la clairance plasmatique/intrinsèque (retrait du glucoronide peut se faire directement dans le plasma no need to wait until GIT = réabsorption du rx a/n rénale se passe contrairement à s’il était glucoronidé), modification de la fenêtre thérapeutique (plus de chance d’avoir des surdoses)

68
Q

exemple de molécule affecté par hydrolyse systémique

A

statine e.g. simvastatine

69
Q

processus d’isomérisation

A
  1. par balade du glucoronide: le rx se déplace sur le sucre (voir slide 59)
  2. substitution nucléophile = attiré par des espèces chargées +. Le composé réagit en donnant des e- pour former une nouvelle liaison (voir slide 59)
70
Q

Conséquences/impacts isomérisation

A
  • Les isomères ont des propriétés physico-chimiques différentes et sont moins facilement détectables: sous-estimation du
    métabolisme;
    -Les isomères peuvent être résistants au b
    glucuronidases = seront éliminé par voie fécale donc pas de cycle entérohépatique
71
Q

Lors d’ouverture du sucre dans les réarrangements intramoléculaires, chaque isomère crééer par ……… pourrait s’ouvrir et donc créer des ……….

A

balade du glucuronide
isomères acycliques

72
Q

Deux processus permettant de former des adduits aux protéines (réarrangements intermoléculaires)

A

transacylation
glycation

73
Q

transacylation

A

Déplacement nucléophile du COOH du médicament du glucuronide vers les
groupement NH2, SH ou OH des acides
aminés: Lysine (NH2), Cystéine (SH) ou Lysine (OH) d’une protéine (most of the time) ou d’un ADN

dans ce cas, le glucoronide sert de donneur (se détache du grment acyl)

voir slide 63

74
Q

Glycation

A

Dans ce cas le glucuronide sert de lien entre le Rx et la protéine. Requiert
l’isomérisation et l’ouverture du sucre.

glucuronide sert de d’intermédiaire avec protéine

voir slide 63

75
Q

V/F
la formation d’Adduits aux protéines par transacylation ou glycation peut slm se faire si rx est glucuronidé

A

V

76
Q

LIRE SLIDE 64 MUY IMPORTANTE!!!

A

ok

77
Q

Lire 65 IMPORTANTE

A

ok

78
Q

Conséquence de réarrangements intermoléculaire

A

Rx immunitaires causant immunocytopénie

toxicité hépatique, rénale, intestinale (ulcères)

Perturbed cellular function

donc des conséquences pk et pd

79
Q

Study from slide 70 till the end

A

ok

80
Q
A

Applied PK (10 decks)

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