Pharmacologie médicaments respiratoires - Capsules Flashcards
RSA beta2-adrénergiques
amine secondaire:
- pour activité agoniste
- forme lien ionique avec acide aspartique en TM3
groupement hydroxyle sur carbone beta:
- doit être en configuration R
Qu’est-ce qui confère longue durée d’action aux BALAs?
Structure imposante sur l’amine secondaire
Interaction avec des éléments membranaires
Cas du Salmétérol: liaison à exosite
Mécanisme d’action agonistes beta2-adrénergiques
Protéine Gs -> activation adénylate cyclase -> augmentation AMPc -> activation PKA -> Relaxation muscle lisse
EPAC:
- directement activée par AMPc
- EPAC, en collaborationa vec petite protéine G Rho, induit relaxation musculaire
Effet protéine G (et EPAC) sur canal potassique:
- Sortie K -> augmentation charge négative intracellulaire -> réduction entrée calcium -> relaxation musculaire
Réduction de la réponse aux agonistes beta2/mécanismes délétères
GRK -> phosphorylation du récepteur -> b-arrestine se lie au récepteur phosphorylé -> empêche effets bénéfiques des agoniste beta2
en plus, b-arrestine induit en soi une signlaisation intracellulaire délétère indépendante de la PKA
médiateurs sécrétés par mastocytes peuvent réduire réponse aux agonistes beta2 et réduire leur effet BD
mastocytes présentent récepteurs beta2 dont l’activation va stabiliser mastocytes. Toutefois, phénomène de tolérance se produit, entrainant plus de sécrétion de médiateurs des mastocytes qui vont contribuer à augmenter bronchoconstriction
RSA CSI
groupement hydroxyle sur carbone 11
doubles liens sur cycle A
- augmente activité du CSI et sa stabilité
groupement cétonique en position 3
groupement 17: donne degré lipophilicité
- la plus élevée: fluticasone furoate
- la plus faible: beclométhasone
Mécanisme d’action CSI
Inhibe les molécules pro-inflammatoires et en augmente la transcription de certains gènes qui codent pour des protéines montrant des effets anti- inflammatoires, comme la cytokine interleukine-10, la lipocortine et le récepteur soluble de l’Il-1. Au contraire, les gènes qui codent pour des cytokines pro-inflammatoires comme, l’IL-1, l’Il-6, l’Il-5, entre autres, ainsi que ceux qui conduisent à une augmentation de molécules d’adhérence comme ICAM-1 et VCAM-1 sont inhibés.
Parmi les molécules corépressives, il y a enzyme HDAC (histone désacétylase). Cette enzyme doit être active pour désacétyler les histones et mettre fin à la synthèse d’ARN en formant une chromatine dense.
En effet, l’acétylation des histones par l’enzyme HAT (histone acetyltransferase) ouvre la chromatine et permet d’accéder à la polymérase et aux facteurs de transcription pour générer l’ARN des gènes.
Lorsque le récepteur des glucocorticoïdes ou GR se lie à son ligand, le complexe CSI-GR vient interférer avec l’effet de l’enzyme HAT qui augmente l’acétylation des histones, et permet de recruter HDAC, plus précisément HDAC2 qui va les désacétyler. Les gènes inflammatoires seront réprimés de ce fait.
Facteur de transcription NF-kB: accède à chromatine et augmente synthèse gènes inflammatoires
effet de la fumée de cigarette sur HDAC
Activité de HDAC est réduite par les métabolites réactifs de l’oxygène et peroxynitrites induits par fumée de cigarette
Cela explique en partie pourquoi les CSI sont moins efficaces en MPOC, puisque leur cible majeure est HDAC, qui devient non fonctionnelle
CSI augmente activité de HDAC. Cet effet n’est pas obtenu en MPOC car peroxynitrites altèrent HDAC2
effets bénéfiques de l’association BALA/CSI
Prévient la tolérance aux agonistes beta2: CSI augmentent couplage du récepteur beta2 à la protéine G
Agoniste beta2 augmente translocation complexe GR-CSI au noyau
Mécanisme d’action ARLT
Montelukast bloque les récepteurs CysLT1 du leucotriène D4 ou LTD4
Pourquoi le Montelukast est-il administré PO et non par voie inhalée?
Récepteurs du LTD4 sont exprimés en grande qté dans les poumons et moins dans les autres tissus
ES sérieux du Montelukast?
Montelukast peut induire ES a/n SNC chez les endants (cauchemars, changement d’humeur)
Vrai ou faux: chez certains pts, il peut être utile d’ajouter un ARLT au tx par CSI
vrai
CSI pas très efficaces pour inhiber effets inflammatoires dus aux cystéinulleucotriènes
Mécanisme d’action anticholinergiques
cell musculaires des bronches exmpriment sous-type M3
Ach active ce récepteur et induit leur constriction
(PLC phopsholipase C -> PKC -> augmentation calcium intracellulaire)
Les molécules ne sont pas sélectives pour sous-type M3. Cependant, les molécules se dissocient plus rapidement du sous-type M2 que de M3, ce qui est bénéfique, car sous-type M2 impliqué dans réduction sécrétion Ach comme autorécepteur, donc idéalement on ne veut pas le bloquer.
Distribution des sous-types de récepteurs muscariniques dans les bronches?
Le sous-type m3 est exprimé par les cellules musculaires lisses, les cellules calciformes qui sécrètent les composantes du mucus, et les leucocytes qui vont sécréter des cytokines en réponse à l’Ach.
Le sous-type de récepteur m1 est présent sur les cellules ciliées, mais son rôle n’est pas clarifié.
Les récepteurs m2 sont présents au niveau des terminaisons nerveuses où ils jouent un rôle dans l’inhibition de la sécrétion d’Ach, on les appelle donc des autorécepteurs.
vrai ou faux: différents stimulis environnementaux, comme fumée de cigarette, allergènes et agents bronchoconstricteurs comme certains produits chimiques et polluants, sont impliqués dans libération Ach
vrai
Pourquoi les anticholinergiques sont-ils administrés par voie inhalée?
Ces antagonistes ne sont pas sélectifs, donc administration par voie inhalée pour diminuer les ES systémiques
RSA anticholinergiques
ammonium quaternaire : groupement responsable du lien ionique avec acide aminé chargé négativement, tel acide aspartique, sur TM3
R1: groupements volumineux, avec cycles aromatiques, augmentant lipophilicité
Ipratropium (ACCA): un seul noyau aromatique par comparaison aux autres ACLA
mécanisme d’action théophylline
plus utilisée de nos jours car ES a/n cardiaque
inhibe, de façon non sélective, phosphodiestérases, qui métabolisent AMPc
Roflumilast: inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase 4 ou PDE4
L’AMPc a des effets bronchorelaxants via la PKA, mais agit aussi comme anti-inflammatoire des leucocytes polymorphonucléaires ou PMN. Un autre effet de l’AMPc sera d’augmenter la relaxation musculaire via la libération d’oxyde nitrique par les neurones inhibiteurs non adrénergiques non cholinergiques.
effets bénéfiques d’une augmentation de l’AMPc sur la bronchorelaxation, la réduction de l’inflammation et du remodelage ou fibrose des voies aériennes
Mécanisme d’action Anti-IgE
Omalizumab se lie à IgE elle-même et non à son récepteur -> interférence dans tous les effets induits par les différents récepteurs de l’IgE
Toutefois, récepteur FceR1 présente bcp plus grande affinité pour IgE, donc effets de ce récepteur seront plus affectés. Ce récepteur de haute affinité est celui qui médie dégranulation des mastocytes et libération médiateurs inflammatoires
Comment allergène se lie à IgE et induit dégranluation des mastocytes et basophiles ?
L’allergène va se lier à deux molécules d’IgE, qui sont elles- mêmes liées à leur récepteur de haute affinité sur la membrane plasmique des mastocytes. L’allergène induit ainsi une liaison croisée et une cascade de signalisation impliquant notamment la phospholipase C, conduit à une augmentation du calcium intracellulaire à partir des stocks du réticulum endoplasmique, un événement clé dans la dégranulation de ces cellules avec libération immédiate d’histamine
Vrai ou faux: Omalizumab se lie au domaine Fc de IgE libre, et non à IgE fixé à ses récepteurs
vrai
Indication anti-IL5?
Pour pts souffrant d’asthme sévàre avec hyperéosinophilie
Pathophysiologie IL5
Le récepteur de l’IL-5 va lier l’IL-5 fortement lorsque les deux chaines alpha et beta sont rapprochées.
voie JAKSTAT:
La protéine JAK2 est activée par la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-5, tandis que la sous-unité beta (commune à plus d’un récepteur), qui est partagée avec l’IL-3, active d’autres voies de signalisation
Mécanisme d’action Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab
Mepolizumab: anticorps se lie directement à IL5
Reslizumab: anticorps se lie directement à IL5
Benralizumab: anticorps se lie à chaine alpha du récepteur de l’IL5 (induit mort programmée non-inflammatoire des éosinophiles et basophiles)
Dupilumab
Anti-IL4 et anti-IL13 dans la dermatite atopique
anticorps contre récepteur alpha de IL4, bloquant l’effet de la liaison de IL4 et IL13
GA: Qu’est-ce qui permet d’expliquer, à l’échelle moléculaire, la durée d’action plus longue du formotérol comparativement aux agents de la même classe thérapeutique?
Le formotérol s’accumule dans la membrane plasmique, formant un dépôt, pour ensuite diffuser à son site de liaison
Qu’est-ce qui permet d’expliquer, à l’échelle moléculaire, la durée d’action plus longue du budésonide?
Le budésonide est estérifié dans les poumons, ce qui le rend inactif et contribue à son accumulation sous forme de dépôt. Ce phénomène est réversible, ce qui prolonge sa durée d’action. Les autres CSI ne présentent pas nécessairement cette caractéristique.
