Pharmacologie médicaments respiratoires - Capsules

Question 1

RSA beta2-adrénergiques

Answer 1

amine secondaire:

• pour activité agoniste
• forme lien ionique avec acide aspartique en TM3

groupement hydroxyle sur carbone beta:

• doit être en configuration R

Question 2

Qu’est-ce qui confère longue durée d’action aux BALAs?

Answer 2

Structure imposante sur l’amine secondaire

Interaction avec des éléments membranaires

Cas du Salmétérol: liaison à exosite

Question 3

Mécanisme d’action agonistes beta2-adrénergiques

Answer 3

Protéine Gs -> activation adénylate cyclase -> augmentation AMPc -> activation PKA -> Relaxation muscle lisse

EPAC:

• directement activée par AMPc
• EPAC, en collaborationa vec petite protéine G Rho, induit relaxation musculaire

Effet protéine G (et EPAC) sur canal potassique:

• Sortie K -> augmentation charge négative intracellulaire -> réduction entrée calcium -> relaxation musculaire

Question 4

Réduction de la réponse aux agonistes beta2/mécanismes délétères

Answer 4

GRK -> phosphorylation du récepteur -> b-arrestine se lie au récepteur phosphorylé -> empêche effets bénéfiques des agoniste beta2

en plus, b-arrestine induit en soi une signlaisation intracellulaire délétère indépendante de la PKA

médiateurs sécrétés par mastocytes peuvent réduire réponse aux agonistes beta2 et réduire leur effet BD

mastocytes présentent récepteurs beta2 dont l’activation va stabiliser mastocytes. Toutefois, phénomène de tolérance se produit, entrainant plus de sécrétion de médiateurs des mastocytes qui vont contribuer à augmenter bronchoconstriction

Question 5

RSA CSI

Answer 5

groupement hydroxyle sur carbone 11

doubles liens sur cycle A

• augmente activité du CSI et sa stabilité

groupement cétonique en position 3

groupement 17: donne degré lipophilicité

• la plus élevée: fluticasone furoate
• la plus faible: beclométhasone

Question 6

Mécanisme d’action CSI

Answer 6

Inhibe les molécules pro-inflammatoires et en augmente la transcription de certains gènes qui codent pour des protéines montrant des effets anti- inflammatoires, comme la cytokine interleukine-10, la lipocortine et le récepteur soluble de l’Il-1. Au contraire, les gènes qui codent pour des cytokines pro-inflammatoires comme, l’IL-1, l’Il-6, l’Il-5, entre autres, ainsi que ceux qui conduisent à une augmentation de molécules d’adhérence comme ICAM-1 et VCAM-1 sont inhibés.

Parmi les molécules corépressives, il y a enzyme HDAC (histone désacétylase). Cette enzyme doit être active pour désacétyler les histones et mettre fin à la synthèse d’ARN en formant une chromatine dense.

En effet, l’acétylation des histones par l’enzyme HAT (histone acetyltransferase) ouvre la chromatine et permet d’accéder à la polymérase et aux facteurs de transcription pour générer l’ARN des gènes.

Lorsque le récepteur des glucocorticoïdes ou GR se lie à son ligand, le complexe CSI-GR vient interférer avec l’effet de l’enzyme HAT qui augmente l’acétylation des histones, et permet de recruter HDAC, plus précisément HDAC2 qui va les désacétyler. Les gènes inflammatoires seront réprimés de ce fait.

Facteur de transcription NF-kB: accède à chromatine et augmente synthèse gènes inflammatoires

Question 7

effet de la fumée de cigarette sur HDAC

Answer 7

Activité de HDAC est réduite par les métabolites réactifs de l’oxygène et peroxynitrites induits par fumée de cigarette

Cela explique en partie pourquoi les CSI sont moins efficaces en MPOC, puisque leur cible majeure est HDAC, qui devient non fonctionnelle

CSI augmente activité de HDAC. Cet effet n’est pas obtenu en MPOC car peroxynitrites altèrent HDAC2

Question 8

effets bénéfiques de l’association BALA/CSI

Answer 8

Prévient la tolérance aux agonistes beta2: CSI augmentent couplage du récepteur beta2 à la protéine G

Agoniste beta2 augmente translocation complexe GR-CSI au noyau

Question 9

Mécanisme d’action ARLT

Answer 9

Montelukast bloque les récepteurs CysLT1 du leucotriène D4 ou LTD4

Question 10

Pourquoi le Montelukast est-il administré PO et non par voie inhalée?

Answer 10

Récepteurs du LTD4 sont exprimés en grande qté dans les poumons et moins dans les autres tissus

Question 11

ES sérieux du Montelukast?

Answer 11

Montelukast peut induire ES a/n SNC chez les endants (cauchemars, changement d’humeur)

Question 12

Vrai ou faux: chez certains pts, il peut être utile d’ajouter un ARLT au tx par CSI

Answer 12

vrai

CSI pas très efficaces pour inhiber effets inflammatoires dus aux cystéinulleucotriènes

Question 13

Mécanisme d’action anticholinergiques

Answer 13

cell musculaires des bronches exmpriment sous-type M3

Ach active ce récepteur et induit leur constriction

(PLC phopsholipase C -> PKC -> augmentation calcium intracellulaire)

Les molécules ne sont pas sélectives pour sous-type M3. Cependant, les molécules se dissocient plus rapidement du sous-type M2 que de M3, ce qui est bénéfique, car sous-type M2 impliqué dans réduction sécrétion Ach comme autorécepteur, donc idéalement on ne veut pas le bloquer.

Question 14

Distribution des sous-types de récepteurs muscariniques dans les bronches?

Answer 14

Le sous-type m3 est exprimé par les cellules musculaires lisses, les cellules calciformes qui sécrètent les composantes du mucus, et les leucocytes qui vont sécréter des cytokines en réponse à l’Ach.

Le sous-type de récepteur m1 est présent sur les cellules ciliées, mais son rôle n’est pas clarifié.

Les récepteurs m2 sont présents au niveau des terminaisons nerveuses où ils jouent un rôle dans l’inhibition de la sécrétion d’Ach, on les appelle donc des autorécepteurs.

Question 15

vrai ou faux: différents stimulis environnementaux, comme fumée de cigarette, allergènes et agents bronchoconstricteurs comme certains produits chimiques et polluants, sont impliqués dans libération Ach

Answer 15

vrai

Question 16

Pourquoi les anticholinergiques sont-ils administrés par voie inhalée?

Answer 16

Ces antagonistes ne sont pas sélectifs, donc administration par voie inhalée pour diminuer les ES systémiques

Question 17

RSA anticholinergiques

Answer 17

ammonium quaternaire : groupement responsable du lien ionique avec acide aminé chargé négativement, tel acide aspartique, sur TM3

R1: groupements volumineux, avec cycles aromatiques, augmentant lipophilicité

Ipratropium (ACCA): un seul noyau aromatique par comparaison aux autres ACLA

Question 18

mécanisme d’action théophylline

Answer 18

plus utilisée de nos jours car ES a/n cardiaque

inhibe, de façon non sélective, phosphodiestérases, qui métabolisent AMPc

Question 19

Roflumilast: inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase 4 ou PDE4

Answer 19

L’AMPc a des effets bronchorelaxants via la PKA, mais agit aussi comme anti-inflammatoire des leucocytes polymorphonucléaires ou PMN. Un autre effet de l’AMPc sera d’augmenter la relaxation musculaire via la libération d’oxyde nitrique par les neurones inhibiteurs non adrénergiques non cholinergiques.

effets bénéfiques d’une augmentation de l’AMPc sur la bronchorelaxation, la réduction de l’inflammation et du remodelage ou fibrose des voies aériennes

Question 20

Mécanisme d’action Anti-IgE

Answer 20

Omalizumab se lie à IgE elle-même et non à son récepteur -> interférence dans tous les effets induits par les différents récepteurs de l’IgE

Toutefois, récepteur FceR1 présente bcp plus grande affinité pour IgE, donc effets de ce récepteur seront plus affectés. Ce récepteur de haute affinité est celui qui médie dégranulation des mastocytes et libération médiateurs inflammatoires

Question 21

Comment allergène se lie à IgE et induit dégranluation des mastocytes et basophiles ?

Answer 21

L’allergène va se lier à deux molécules d’IgE, qui sont elles- mêmes liées à leur récepteur de haute affinité sur la membrane plasmique des mastocytes. L’allergène induit ainsi une liaison croisée et une cascade de signalisation impliquant notamment la phospholipase C, conduit à une augmentation du calcium intracellulaire à partir des stocks du réticulum endoplasmique, un événement clé dans la dégranulation de ces cellules avec libération immédiate d’histamine

Question 22

Vrai ou faux: Omalizumab se lie au domaine Fc de IgE libre, et non à IgE fixé à ses récepteurs

Answer 22

vrai

Question 23

Indication anti-IL5?

Answer 23

Pour pts souffrant d’asthme sévàre avec hyperéosinophilie

Question 24

Pathophysiologie IL5

Answer 24

Le récepteur de l’IL-5 va lier l’IL-5 fortement lorsque les deux chaines alpha et beta sont rapprochées.

voie JAKSTAT:

La protéine JAK2 est activée par la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-5, tandis que la sous-unité beta (commune à plus d’un récepteur), qui est partagée avec l’IL-3, active d’autres voies de signalisation

Question 25

Mécanisme d’action Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab

Answer 25

Mepolizumab: anticorps se lie directement à IL5

Reslizumab: anticorps se lie directement à IL5

Benralizumab: anticorps se lie à chaine alpha du récepteur de l’IL5 (induit mort programmée non-inflammatoire des éosinophiles et basophiles)

Question 26

Dupilumab

Answer 26

Anti-IL4 et anti-IL13 dans la dermatite atopique

anticorps contre récepteur alpha de IL4, bloquant l’effet de la liaison de IL4 et IL13

Question 27

GA: Qu’est-ce qui permet d’expliquer, à l’échelle moléculaire, la durée d’action plus longue du formotérol comparativement aux agents de la même classe thérapeutique?

Answer 27

Le formotérol s’accumule dans la membrane plasmique, formant un dépôt, pour ensuite diffuser à son site de liaison

Question 28

Qu’est-ce qui permet d’expliquer, à l’échelle moléculaire, la durée d’action plus longue du budésonide?

Answer 28

Le budésonide est estérifié dans les poumons, ce qui le rend inactif et contribue à son accumulation sous forme de dépôt. Ce phénomène est réversible, ce qui prolonge sa durée d’action. Les autres CSI ne présentent pas nécessairement cette caractéristique.