Pharmacologie des hypolipémiants Flashcards
- Quel est le rôle des triglycérides dans l’organisme ?
2. Quel est le rôle du cholestérol dans l’organisme ?
- Triglycérides : source d’énergie utilisée par les muscles, stockée dans les tissus adipeux
- Cholestérol : rôle structural, membrane cellulaire, hormones et acides biliaires
Quelle est la source endogène du cholestérol dans l’organisme ? Source exogène ?
- Endogène : Synthèse hépatique (1g/jour)
2. Exogène : Alimentation (0,5g/jour)
Quelles sont les 3 façons de réduire le taux de cholestérol sanguin ?
- Diminuer l’absorption du cholestérol alimentaire
- Réduire la synthèse hépatique
- Favoriser son élimination
Compléter : La structure du cholestérol comprend le _____ __________ composé de _ cycles. La chaîne ___________ en position ___ comprend _ carbones.
noyau stéroïdien 4 aliphatique C17 7
Quelle est l’étape limitante dans la synthèse du cholestérol ?
La réduction HMG-CoA en mévalonate par l’enzyme HMG-CoA réductase.
D’où provient en majeure partie l’acétyl-CoA (première étape de la synthèse du cholestérol) ?
De la dégradation des acides gras par b-oxidation.
La composante lipidique des lipoprotéines correspond au(x) : (plusieurs réponses possibles) A. Cholestérol libre B. Cholestérol estérifié C. Apolipoprotéines D. Phospholipides E. Triglycérides
A. - B. - D. - E.
La composante en protéines des lipoprotéines correspond au(x) : (plusieurs réponses possibles) A. Cholestérol libre B. Cholestérol estérifié C. Apolipoprotéines D. Phospholipides E. Triglycérides
C.
Quelle composante des lipoprotéines va jouer un grand rôle comme ligand des récepteurs membranaires des cellules ? A. Cholestérol libre B. Cholestérol estérifié C. Apolipoprotéines D. Phospholipides E. Triglycérides
C.
Les triglycérides sont synthétisées à partir de quelle molécule ? A. Phosphaditate B. Glycerol-3-phosphate C. Isopentenyl phosphate D. Squalene
B.
Quel type de dislipédimie est le plus courant ? A. I B. IIa C. IIb D. III E. IV F. V
IIa
Quel type de dislipédimie est le plus rare et est une pathologie familiale ? A. I B. IIa C. IIb D. III E. IV F. V
A.
Quels types de dislipidémie sont caractérisés par une augmentation marquée de cholestérol (LDL) ? A. I B. IIa C. IIb D. III E. IV F. V
B. - C. - D.
Quels types de dislipidémie sont caractérisés par une augmentation marquée de triglycérides ? A. I B. IIa C. IIb D. III E. IV F. V
A. - C. - E. - F.
Quelles sont les 4 principales MNPs ?
- Cessation tabagique
- Un apport alimentaire équilibré
- L’atteinte et le maintien d’un poids santé
- La pratique régulière d’activités physiques
Associez les traitements pharmacologiques suivants avec leur mode d’action : Acide nicotinique - Ezetimibe - Fibrates - PCSK9 - Résines - Statines
A. Réduire la synthèse du cholestérol
B. Réduire l’apport exogène de cholestérol
C. Augmenter le catabolisme du cholestérol
A. Statines
B. Ezetimibe - Résines
C. Acide nicotinique - Fibrates - PCSK9
Quels sont les 2 modes d’action des statines sur le foie ?
- Inhibition compétitive de la HMG-CoA réductase, ce qui en résulte d’une diminution du cholestérol.
- Augmentation de la concentration de récepteurs aux LDL, ce qui augmente la captation et le catabolisme du LDL sanguin, ce qui résulte en une diminution de la concentration de cholestérol sanguin.
L’affinité de la HMG-CoA reductase est-elle plus grande pour les statines ou pour son substrat endogène ?
10 000 fois plus grande pour les statines.
L’HMG-CoA est stéréosélective pour les énantiomères ___, ___ des inhibiteurs (statines).
3R, 5R
Quelle structure chimique est essentielle à l’activité inhibitrice des statines ?
La chaîne latérale de 7 carbones.
Les statines de 1ère génération sont beaucoup plus/moins liposolubles que celles de 3e génération.
moins
Quel est l’effet des cycles aromatiques et des atomes d’N des statines ?
Plus grande affinité pour le site de fixation de l’enzyme.
Quel est l’effet des substituants aryles, amines ou sulfonamides sur le cycle central des statines?
Augmentation de la liposolubilité (et de l’activité)
Toutes les statines sont approuvées pour le traitement des dyslipidémies de type : A. I B. IIa C. IIb D. III E. IV F. V
B. et C.
La rosuvastatine est approuvée pour le traitement des dyslipidémies de type : A. I B. IIa C. IIb D. III E. IV F. V
B. - C. - E.
L’atorvastatine, la pravastatine et la simvastatine sont approuvées pour le traitement des dyslipidémies de type : A. I B. IIa C. IIb D. III E. IV F. V
B. - C. - D. - E.
Quels sont les effets directs des statines sur les taux de cholestérol ?
Diminution de 20 à 40% des niveaux de LDL
Diminution du cholestérol total
Augmentation des niveaux de HDL
V/F : L’utilisation des statines réduit la mortalité associée aux maladies vasculaires, notamment coronariennes et le risque d’accidents vasculaires.
Vrai
Les statines ont une forte/faible biodisponibilité.
Faible
Les statines subissent un premier passage hépatique important/faible.
Important
Où sont majoritairement éliminées les statines ?
A. Fèces
B. Urine
C. Acides biliaires
A.
Quels sont les deux cytochromes impliqués dans la métabolisation des statines ?
CYP3A4 et CYP2C9
Quelle statine n’est pas métabolisée par le système P450 ?
Pravastatine
À part le système P450, quelle autre voie majeure de métabolisation est utilisée par les statines ?
La glucorono-conjugaison
Quelles (3) autres classes d’hypolipémiants forment une interaction avec les statines ?
- Fibrates
- Acide nicotinique
- Résines
Quel est l’effet des résines sur l’action des statines ?
Elles vont affecter leur absorption intestinale
Quel est l’effet des fibrates sur l’action des statines ?
Elles vont provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de statines et augmenter le risque d’effets indésirables
Pourquoi précisons-nous aux patients de ne pas prendre de jus de pamplemousse avec la simvastatine (et les statines en général) ?
Interaction avec le CYP3A4, ce qui peut augmenter à la fois l’effet et la toxicité de la simvastatine.
Les statines présentent une forte/faible toxicité hépatique.
Faible
Nommez quelques effets secondaires légers (3) des statines ?
Inconfort digestif, céphalées et éruptions cutanées
Quel est l’effet indésirable le plus important associé aux statines ? Et le risque à long terme ?
Myopathie qui peut conduire à une rhabdomyolyse.
Qu’est-ce qu’il faut faire pour prévenir une augmentation importante des transaminases dans le traitement avec des statines ?
Contrôler l’ALT périodiquement la première année.
Faire attention élévation supérieure à 3 fois les valeurs normales
Si persiste, arrêtez!
Qu’est-ce qu’une rhabdomyolyse ? Quels sont les 2 produits libérés qui peuvent être nocifs ?
- Myoglobine
2. Potassium
La combinaison de quels (2) médicaments représente le plus grand risque de rhabdomyolyse dans la documentation ?
Statines et fibrates
Que faire en cas de douleur musculaire lors d’un traitement avec des statines ?
Monitorer l’activité créatinine kinease (CK) en prévention de rhabdomyolyse
Quelle classe d’hypolipémiants est la plus sûre et pourquoi ?
Les résines, car elles ne sont pas absorbées.
Chez qui les résines sont surtout recommandées et pourquoi ?
Les jeunes, car on ne sait pas les effets à long terme des statines
Les résines sont la classe d’hypolipémiants la plus sûre, mais quel est leur principal inconvénient ?
Nombreux effets indésirables gastro-intestinaux
Quelle classe de médicaments possède de longues chaînes hydrophobes avec des amines primaires (qui permettent un liaison électrostatique avec les acides biliaires) ?
Les résines de 3e génération
À quoi servent les longues chaînes hydrophobes avec amines primaires des résines de 3e génération?
Cela permet la liaison électrostatique (affinité) avec les acides biliaires. Ainsi, on peut utiliser des doses plus faibles et limiter les effets secondaires.
Quelle est la particularité dans la structure des résines de 1ère génération ?
Charge positive pour se lier aux sels biliaires qui sont négatifs (formation d’un sel)
Quel est le mécanisme d’action des résines ?
Les acides biliaires sont formés à partir du cholestérol. Ils sont réabsorbés à 95%. Les résines empêchent la réabsorption. Le foie va s’ajuster et produire plus d’acides biliaires, ce qui va réduire le taux de cholestérol, puis augmenter le nombre de récepteurs au LDL.
Décrire la structure chimique des acides biliaires. (2-3)
Chaîne latérale : hydrophile, plus courte que celle du cholestérol
Noyau stéroïdien : hydrophobe
Pour quels types de dyslipidémie, les résines sont indiquées : A. I B. IIa C. IIb D. III E. IV F. V
B. - C.
Mais surtout B. (IIa)
Les résines permettent une réduction importante/faible du taux de LDL.
Faible (modeste). Diminution de 20-25%.
Quel effet négatif sur le bilan lipidique peuvent avoir les résines ? Pourquoi ?
Augmentation importante du niveau des triglycérides. Les acides biliaires se lient au FXR qui inhibe la production d’Apo CIII, ce qui résulte en une augmentation de LPL. S’il y a moins d’acides biliaires, il y a donc une diminution du LPL. Le LPL étant responsable de la digestion des TG, il y aura donc plus de TG (diapo 39).
L’utilisation des résines sur le long terme peut affecter l’absorption de certains nutriments, ce qui nécessite un supplément. Quels sont ces 4 nutriments ?
Vitamines liposolubles : A - D - E - K
L’utilisation des résines peut affecter l’absorption intestinale. Quelle précaution faut-il alors prendre ?
Différer la prise de drogues concomitantes.
Est-il recommandé de prendre des résines en combinaison avec un autre hypolipémiant ? Pourquoi ? (2)
Oui
- Meilleure réduction du LDL-C plasmatique (vs monothérapie)
- Effet hyperTG compensé
Qu’est-ce que l’acide nicotinique (niacine) ?
Vitamine hydrosoluble (B3)
Pour quels types de dyslipidémie, l'acide nicotinique est indiquée : A. I B. IIa C. IIb D. III E. IV F. V
B. - C. - E. - F.
Nommez quelques mécanismes d’action potentiels de l’acide nicotinique. (5)
- Diminution de la sécrétion d’acides gras en activant le récepteur GRP109A
- Inhibition de l’enzyme DGAT2 qui catalyse l’étape limitante de la synthèse hépatique des triglycérides
- Empêche l’internalisation hépatique des particules préB-HDL, augmentation du HDL dans la circulation
- Favorise l’élimination des TG libérés par la LPL
- Inhibition de la lipolyse = diminution de l’athérogénèse
L’acide nicotinique a une très faible/bonne biodisponibilité et est excrétée par voie ____
Très bonne
Urinaire
Pourquoi n’utilisons-nous que très peu l’acide nicotinique, sachant qu’il réduit la mortalité globale des patients souffrant de MCV ?
À cause de ses nombreux effets secondaires
Nommez quelques effets secondaires de l’acide nicotinique. (5)
- Rougeurs graves généralisées.
- Sensation de brûlure
- Augmentation de la température corporelle
- Symptômes GI
- Hépatotoxicité (hyperglycémie et transaminase élevée)
V/F L’acide nicotnique peut augmenter les risques de myopathie lorsque pris avec des statines
Vrai
V/F L’association statine + acide nicotinique ne démontre pas de réels bénéfices vs statine seule
Faux
Augmentation plus forte des HDL
Diminution plus forte des TG (51)
Pour quels types de dyslipidémie, les fibrates sont indiquées : A. I B. IIa C. IIb D. III E. IV F. V
B. - C. - E. - F.
Quels sont les deux principaux effets sur le bilan lipidique des fibrates ?
- Réduction du niveau de TG
- Augmentation du niveau d’HDL
Aussi : légère diminution du niveau de LDL
Quels sont les 4 mécanismes d’action des fibrates ?
- Favorisent la production du récepteur SR-B1 qui permet captation hépatique du HDL.
- Stimulent sécrétion des apoprotéines AI et AII qui sont des constituants du HDL
- Favorisent formation des transporteurs ABCA1 qui permettent l’efflux du cholestérol
- Augmentation des LPL = diminution des TG qui sont transformés en AG libres
Les fibrates sont éliminées par la réaction de _________.
Glucurono-conjugaison
En raison de leur voie métabolique, les fibrates sont contre-indiquées chez les patients souffrant de quels désordres ? (2)
- IH
2. IR (surtout)
Quel est le principal effet secondaire des fibrates ? (1)
Effets GI importants
V/F Les fibrates en combinaison avec des statines augmentent considérablement le risque de rhabdomyolyse.
Vrai
Quel autre indicateur (autre que ceux du bilan lipidique) peut être affecté par la prise de fénofibrate ?
AST (fonction hépatique)
Nommez quelques interactions des fibrates. (4)
- Anticoagulants
- Résines échangeuses d’ions
- Statines
- Cyclosporine
Dans quel cas suggère-t-on une combinaison statines - fibrates ?
Si l’on souhaite diminuer considérablement le niveau de TG (et LDL)
Quel est le mécanisme d’action de l’ézétimibe ?
Inhibiteur de l’absorption intestinale (en inhibant le transporteur NPC1L1)
Quel est l’effet principal des statines sur le bilan lipidique ?
Réduction du LDL
Mais permet aussi de réduire le cholestérol total et d’augmenter le HDL
V/F Les effets de l’ézétimibe et des statines s’additionnent
Vrai
V/F Les effets de l’ézétimibe et des fibrates s’additionnent
Vrai
Les effets de l’association ézétimibe - fénofibrate sur le 1.____ et le 2.____ s’additionnent, mais ne modifient pas la réponse des 3.____ et du 4.____
- Cholestérol total
- LDL
- TG
- HDL
L’ézétimibe a une très bonne/faible absorption intestinale.
Très bonne
Comment expliquer que l’activité de l’ézétimibe demeure aussi longue ?
Parce que le métabolite actif subit de nombreux cycles entéro-hépatiques.
V/F L’association ézétimibe - statines augmentent les risques de rhabdomyolyse
Vrai
Quel mécanisme de métabolisation subit l’ézétimibe au foie ?
Réaction de glucurono-conjugaison
Quelle est la particularité du métabolite de l’ézétimibe ?
C’est un métabolite actif
Le métabolite de quel agent hypolipémiant est considéré comme actif ?
L’ézétimibe
Quel est le mécanisme d’action des iPCSK9 ?
Le PCSK9 et le LDL se lient aux récepteurs ce qui empêche leur recyclage. Les iPCSK9 empêche la formation du complexe PCSK9-LDLr, le récepteur est internalisé et recyclé plus efficacement dans les lysosomes. Les récepteurs ont donc une captation aux LDL plus élevée.
RAPPEL : Qu’est-ce que la co-suppression génique ?
Lorsque l’on introduit un gène (transgène) et que l’effet inverse se produit parce qu’il finit par supprimer le gène endogène (naturel).
Quel est le type de molécule et la forme d’administration des iPCSK9 ?
- Anticorps monoclonaux
2. Injection sous-cutanée
Quelle est la fréquence d’administration des iPCSK9 ?
Aux deux semaines
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs des MTP ?
Les MTP sont des transporteurs qui facilitent le transfert des esters de cholestérol + Apo B => chylomicron. Ce sont des substrats des LDL. En inhibant les MTP, on inhibe donc la production de LDL.
Dans quels cas (2) utilise-t-on les inhibiteurs des MTP ?
- HF
2. LDL > 5 mmol/L
Nommez les 2 classes de médicaments figurant dans la partie “autres hypolipémiants”.
- Inhibiteurs des MTP
2. Inhibiteurs de l’alipoprotéine B
Quelle classe d’hypolipémiants occasionne la plus importante augmentation de HDL ?
Acide nicotinique
Quelle classe d’hypolipémiants peut occasionner une augmentation des TG ?
Résines
