pharmaco 3 Flashcards
quelle réaction de conjugaison de phase II est la plus importante
glucuronidation
quelles réactions de conjugaison de phase II ont une grand polymorphisme
acétylation
methylation
quel est le métabolisme de la glucuronidation?
conjugaison de la bilirubine avec acide glucuronique (le cofacteur) grâce à l’enzyme UDP GT
réactions de conjugaison de phase II sont impliquées dans…
- apparition de métabolites toxiques
- apparition de pathologies (défaut de glucuronidation entraine une accumulation de bilirubine et emmène l’icter soit la jaunisse)
- impliquées dans l’apparition de cancer (sein si accumulation d’oestrogène, prostate, ORL, colon)
ou se trouve l’enzyme UDP GT?
dans RE à côté du cytosol
le cofacteur acide glucuronique est de type…
réactif endogène
donner des exemples de médicaments subissant une glucuronidation
morphine
acetaminophen
étoposide
irinotecan (CPT-11)
quel est l’isoforme pour la glucuronidation
UGT 1A1
décrire le métabolisme du UGT 1A1
conjugaison de la bilirubine avec acide glucoronique (cofacteur)
est-ce que le UGT 1A1 comporte peu de variants?
NON
beaucoup de variants!!! (grand polymorphisme)
décrire les maladies génétiques liées à UGT 1A1
- Crigler Najar= défaut complet (soit polymorphisme sur région constante)
- Gilbert= défaut partiel (taux de bilirubine non conjugué plus élevé); soit polymorphisme sur un promoteur
qu’est-ce que la maladie de Gilbert?
*microsatellite du promoteur (car défaut partiel)
-augmente la bilirubine non conjugué (impact léger…)
-MAIS si autres insultes hépatiques = devient significatif en clinique
=diminue la capacité de métaboliser bilirubine donc amène à son accumulation
*allèle UGT1A1 28
*7-TA répétition au lieu de 6
décrire la toxicité reliée au mécanisme de l’irinotecan?
*agent chimio!
-entre dans la tumeur
-apoptose ou nécrose de la cellule tumorale
=irinotecan est censé être métaboliser au niveau de foie
*SN 38 est la forme active de irinotecan après avoir été métabolisée par le foie
= chimio porte atteinte à la moelle osseuse et ami;e donc une neutropénie soit une diminution des GB dans le sang ce qui augmente le risque d’infection
=plus de destruction des cellules intestinales saines
qui est le cofacteur et l’enzyme de la réaction d’acetylation
- acetyl coa (va être conjugué sur le médicament)
- arylamine-n-acetyltransferase
localisation cellulaire de l’arylamine-n-acetyltransferase
cytosol et mitochondrie
l’acetylation est la voie principale d’élimination de plusieurs médicaments dont…
isoniazid
=traitement de la tuberculose (mais si trop toxique=atteinte hépatique et nécrose; si métaboliseur lent par exemple plus de chance de toxicité car accumule plus de médicaments)
quels organes peuvent métaboliser des médicaments?
*multiples organes
mais #1= FOIE (par g de protéines contient le plus de CYP 450 et enzymes de phase II)
intestin, reins aussi
pourquoi le foie demeure l’organe le plus important pour la métabolisation?
- métabolisme de premier passage
- métabolisme systémique
la nytroglycérine est de type…
vasodilatateur
est-ce que le débit est important au niveau de la veine porte?
OUI!
très important (1125 ml/min vs 375 ml/min dans l’artère hépatique)
*Veine porte aporte le sang au foie qui ressort par l’artère hépatique
qu’est-ce que le temps de demi vie?
temps nécessaire pour que les concentrations du médicament dans le sang ou la quantité de médicament dans le corps diminuent de 50%
*cette constante a pour unité le temps (minute, heure) et elle reflète la vitesse d’élimination du médicament ainsi que son volume de distribution
après combien de demi vie il n’y a presque plus de médicament dans le sang?
5
qu’est-ce que la clairance?
volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps
*cette constante a pour unité le rapport volume/temps (ml/min) et elle reflète la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament du sang
=clairance est le terme qui détermine le mieux l’élimination d’une substance de l’organisme
la clairance peut être influencée par..
vitesse d’élimination
la clairance ne dépend pas de
dose ou concentration plasmatique
pourquoi la clairance est une constante?
vitesse d’élimination change proportionnellement à la concentration plasmatique (cinétique d’ordre premier)
*donc si en cinétique d’ordre premier; la clairance est toujours constante
quels sont les types principaux de clairance?
-voie rénale ou urinaire (Clr)
-voie non rénale ou métabolique ou de biotransformation (Clm)
(clairance totale ou systémique)
quels termes utilisés quand la clairance fait référence à un seul organe?
clairance hépathique, pulmonaire ou intestinale
que veut dire clairance intrinsèque?
définit la capacité d’un système enzymatique ou des transporteurs à épurer une substance en absence de facteurs limitants
*intimement lié à la constante d’affinité envers le substrat (Ka)
quels facteurs modulent l’élimination métabolique (clairance)?
- débit à l’organe
- liaisons protéines plasmatiques
- activité enzymatique (clairance intrinsèque)
décrire la formule de la clairance hépatique
Clh=
debit x Cli x fp /debit+Clixfp
nommer les deux grandes classes de médicament selon le débit
- débit indépendant
- débit dépendant
décrire la formule de la clairance pour les médicament débit indépendant
*le débit est tellement supérieur à la clairance intrinsèque
*Clh=Cli x fp
=uniquement dépendant de la quantité d’enzymes et de la fraction libre
*situation ou un médicament est catalysé lentement par les enzymes hépatiques
décrire la biodisponibilité des médicaments débits indépendants et la différence entre SSC orale et intraveineuse
élevée
SSC orale = SSC iv (Environ égale)
*liée au protéine plasmatique donc biodsiponibilité est élevée
la clairance des médicaments débit indépendant sera modifiée par…
les changement de Cli (inhibition et induction des systèmes enzymatiques) et la liaison aux protéines plasmatiques
qu’est-ce que la biodisponibilité.?
proportion du médicament qui atteint la concentration sanguine
décrire si induction et inhibition enzyme, changement liaison protéines plasmatiques, débit et polymorphisme a un effet sur médicament débit indépendant
- induction, inhibition enzyme= effet
- changement liaison protéine plasmatique= effet
- pas d’effet changement débit
- polymorphisme= effet
donner un exemple de médicament débit indépendant
warfarine
décrire la formule de la clairance hépatique pour les médicaments débit dépendant
Q«
estce que la liaison aux protéines plasmatiques est un facteur limitant pour les MDD
non!
affinité des enzymes est plus élevé vers lui que vers les protéines plasmatiques (Kae>Kap)
=médicament n’est pas très lié aux protéines plasmatiques et la quantité métabolisée est immense!!
décrire la biodisponibilité des médicaments débits dépendants et la différence entre SSC orale et intraveineuse
- biodipsonibilité faible (en bas de 50%)
- SSC orale ««_space;SSC iv
décrire si induction et inhibition enzyme, changement liaison protéines plasmatiques, débit et polymorphisme a un effet sur médicament débit dépendant
- induction, inhibition= pas beaucoup d’effet car on a déjà beaucoup d’enzymes!
- protéines plasmatiques= pas d’effet
- débit=effet
- polymoprhisme= si grand effet
estce que les MDD ont un grand premier passage?
OUI
donner un exemple de MDD
morphine
penser que c’est une base= donc moins lié aux protéines plasmatiques; donc faible biodisponibilité
quels sont les facteurs qui influencent la clairance métabolique? (soit qui influence les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques)
produits naturels
interaction med.
génétiques
pathos (hépatiques, érables et infectieuses, hypoxie)
quelle substance est responsable de l’effet thérapeutique?
la substance mère!
par exemple dans le cas de la morphine; la codéine est la substance mère et la morphine= métabolites
donner les effets sur les différents paramètres d’une augmentation de la clairance
Cmax= diminue t max= diminue pente déclin= augmente SSC=diminue Emax/toxi. =diminue
donner les effets sur les différents paramètres d’une diminution de la clairance
Cmax=augmente t max=augmente pente déclin=diminue SSC=augmente Emax/toxi. =augmente
l’effet de premier passage explique quoi?
pourquoi la quantité qui atteint la circulation systémique peut être inférieure à la dose qui a été administrée
*effet le plus important au niveau du foie vu le grand débit de la veine porte
effet de premier passage a une effet encore plus important sur quel type de médicament?
débit dépendant!
=effet de premier passage a un impact sur la dose se rendant dans la circulation systémique; débit indépendant a déjà énormément d’enzymes qui sont beaucoup liées mais débit dépendant non donc plus grand impact sur la quantité de médicament dans le sang (qui est déjà plus faible)
quel peut être l’effet d’une mauvaise interaction entre pilules contraceptives et la rifampicine?
*risque de diminuer l’effet des contraceptifs oraux avec la rifampicine;
=induction enzymatique et donc augmente la clairance des contraceptifs oraux qui sont éliminés plus rapidement et ont donc moins d’effet!
**rifampicine est un puissant inducteur du CYP 450
la codéine est inneficace chez…
les métaboliseurs lents!
décrire le problème d’interaction entre la cyclosporine et la clarithromycine
diminue la clairance et augmente le risque de toxicité
quel est la première étape de la partie finale de l’élimination soit l’excrétion?
filtration glomérulaire
FG est un phénomène de type
PASSIF
FG dépend de
- poids moléculaire
- charge
FG diminue grandement si
liaison protéique importante
*albumine (anion) n’est pas filtrée!!! on peut pas éliminer un médicament si il est lié à l’albumine (ne passe pas Das FG)
=donc seulement le médicament libre ou non fixé aux protéines peut être filtré!
quel est la 2e étape de l’excrétion
sécrétion tubulaire
*au niveau du tubule proximal
la ST est un phénomène de type
ACTIF
la ST dépend de…
- **transporteurs
- activité du transporteur (proportionnelle à la constante d’affinités du transporteur envers le médicament)
- liaison du médicament aux protéines
- débit sanguin de l’artère efférente
ST;
qu’arrive t-il si peu d’affinité pour transporteur
- surtout dépendante de la liaison du médicament aux protéines plasmatiques
- peu d’effet du débit sanguin
ST;
qu’arrive t-il si grande affinité pour transporteur
- dissociation rapide des protéines plasmatiques pour maintenir l’équilibre
- efficacité de la sécrétion dépend du débit sanguin
quel est la troisième étape de l’excrétion?
réabsorption tubulaire
la RT est un phénomène de type
en partie PASSIF
*se fait dans le tubule distille
la RT dépend de…
- gradient de concentration
- propriétés physicochimique du médicaments (liposolubilité, degré ionisation surtout!)
- ph de l’urine
le médicament peut traverser seulement si
neutre (non ionisé) et liposoluble!
(afin de passer de manière passive)
*les transporteurs sont probablement impliquées via un phénomène actif!
qu’arrive t-il si un médicament est très ionisé? (phénobarbital par exemple)
diminue la réabsorption tubulaire
=augmente la clairance (soit l’excrétion rénale)
*seulement la forme non ionisé soit neutre est absorbée
décrire la toxicité aux aminoglycosides
-Rapportées chez 10-25% des patients
-Mécanisme :
Filtration glomérulaire, puis réabsorption tubulaire proximale
Concentration et toxicité tubulaire (cortex)
-Manifestations : insuffisance rénale aigue non oligurique (après 5-7 jours de thérapie)
*si grande réabsorption; toxicité fréquente qui mène à une insuffisance rénale!
décrire la formule de la clairance rénale totale
Clr=
VFGfp+ST-RT
*fp= fraction libre du médicament
estce que les effets d’une augmentation de la clairance rénale sont semblables à ceux de la clairance hépathique
OUI
pareil!!!
effet d’une diminution de clairance rénale
- insuffisance rénale
- interactions médicamenteuses (pas la FG mais sécrétion oui car transporteurs)
- polymorphisme (le nombre de transporteurs varie selon la génétique)
qu’est-ce que l’insuffisance rénale?
-maladie fréquente
-diminution FG
-si FG diminue= ST diminue aussi
-donc diminution de la clairance des médicaments normalement éliminé par le rein
=ammène de la toxicité
effet du probénocide
inhibe la sécrétion tubulaire *diminue la clairance =augmente le cmax et le t max =médicament s'accumule (bloque le transporteur OAT)
la clairance totale est donc égale à
*la somme de toutes les clairances par ses organes
hépatique, rénale, pulmonaire, biliaire, autres voies!!!
décrire l’état d’équilibre
v élimination = v administration
quand est atteint état d’équilibre?
pratiquement atteint après 5e dose!
principe d’une administration répétée de médicament (soit doses répétées)
on veut un c moyen stable dans le sang
donc on diminue la clairance pour augmenter le c max et par le fait même le c moyen
(attention car si dans les niveaux toxiques; toxicité à chaque fois!!)
si diminue la clairance effet sur le t 1/2
diminue clairance;
c moyen augmente
t 1/2 aussi car prend plus d temps pour atteindre l’équilibre
estce que d’augmenter le volume de distribution a un impact sur le c moyen?
diminue le c max
mais c moyen reste pareille (car ne change pas la SSC)
diminuer la quantité absorbée ammène quel effet sur le c moyen?
diminue
quelles sont les indications pour un monitoring des médicaments (soit un suivi thérapeutique)
- index thérapeutique étroit
- relation démontrée entre taux de médicament et efficacité thérapeutique
- mesure de l’observance
nommer les 2 manières de faire un monitoring des médicaments?
- Monitoring de l’effet du médicament (pharmacodynamie)
- Monitoring du taux sérique du médicament (médicament qui n’est pas lié dans le sang; circule librement)
nommer un exemple de médicament ayant besoin de monitoring?
tacrolimus
*immunosuppresseur utilisée en transplantation d’organes qui a besoin de monitoring des taux sériques pour éviter les rejets de greffe.
nommer d’autres exemples de monitoring des taux
Lithium
Digoxine
Antiépileptiques (acide valproique, dilantin)
Aminoglycosides (gentamicine)
donner des exemples de monitoring de l’effet!
bêta bloquant
anti hypertensuers
analgésiques
(pas accès aux doses mais accès à l’effet)
