pharmaco 2 Flashcards
effet sur le volume de distribution si beaucoup de médicament dans les tissus
-si bcp dans les tissus; moins dans le sang
=concentration plasmatique faible
=plus grand volume de distribution
un petit volume de distribution indique…
une plus grande concentration plasmatique
est-ce que la morphine a un grand ou petit volume de distribution?
GRAND
va dans les tissus
(concentration plasmatique faible)
le volume de distribution est égale à…
dose/concentration plasmatique
qu’est-ce que le principe de distribution?
Processus par lequel un médicament quitte la circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus dont le tissu cible.
sous quel forme le médicament peut diffuser librement ?
LIBRE
quels sont les paramètres influencent le volume de distribution?
- caractéristiques physico chimique du médicament
- liaison aux protéines plasmatique
- liaison aux protéines tissulaires
- perfusion tissulaire
quelles sont les caractéristiques physicochimiques?
soit ce qui influence la vitesse et l’étendu de la distribution
- poids moléculaire
- liposolubilité
- rapport ionisé sur non ionisé à ph 7.4
quelles sont les protéines circulantes?
- albumine (ACIDE)
- alpha 1 glycoprotéines (BASIQUE)
- globulines
- lipoprotéines
les mdéciaments acide se lient à ….
albumine
les médicaments basique se lient à …
alpha 1 glycoprotéines
un médicament avec un grand poids moléculaire, une faible liposolubilité et un rapport i/ni élevé aura X à diffuser à travers les membranes cellulaires
DIFFICULTÉ
*En conséquence, sa distribution sera limitée et hautement dépendante des transporteurs membranaires d’entrée (OATP, OCT) ou de rejet (MDR1, etc).
v ou f; albumine présente peu de sites de liaison?
FAUX
présente plusieurs sites de liaison
est-ce qu’aux doses thérapeutique les sites de liaison sont saturés?
NON
mais cependant certains médicament peuvent saturer
estce que les sites de liaison sont unique à chaque médicament?
NON
interactions possibles! (peuvent lier différents médicaments)
qu’est-ce que l’équilibre réversible?
Le médicament (M) libre dans le sang est en équilibre avec le médicament fixé (M-Pp) aux protéines plasmatiques Pp et avec le médicament libre dans les tissus Mt
qu’arrive t-il quand ont augmente la dose?
-la c. plasmatique augmente
-fraction libre aussi (de manière exponentielle, ce n’est pas linéaire)
=fraction efficace; la fraction libre!
quel type de médicament est fortement lié aux protéines?
les acides! (poids moléculaire plus grand)
basique beaucoup moins liées! (poids moléculaire plus faible)
=acide ont une vitesse de distribution plus petite (Car plus lié)
estce que la fraction libre dépendant des variations de concentrations plasmatiques?
NON
plus le médicament est libre; effet sur le Vd
plus Vd est grand!
*plus il est lié et plus il reste dans le compartiment sanguine donc Vd est petit (car concentration plasmatique plus importante)
la liaison d’un médicament aux Pp dépend de…
- affinité de la liaison (Ka)
- nombre de sites de liaison par mole de protéine
pour la majorité des médicaments, la concentration plasmatique totale requise pour produire un effet clinique est inférieur à cette concentration; aux doses thérapeutiques normales les sites de liaisons sont très loin d’être lié! La liaison est, dans ce cas, indépendante de la concentration du médicament
MAIS
qu’arrive t-il pour les médicaments exerçant des concentrations plasmiques approchant le point de saturation de la liaison aux protéines?
Un ajout de médicament dans le plasma augmentera la fraction libre du médicament de façon disproportionnée. Doubler la dose d’un tel médicament pourra plus que doubler sa fraction libre, qui est la portion pharmacologiquement active
(effet exponentiel)
comment peut-il y avoir un effet de compétition entre les médicaments?
*sulfamidés déplacent d’autres médicaments (ex)
*si un médicament (classe 1) se lie beaucoup à l’albumine mais on insère un médicament de classe 2 (majorité sont liées mais tous les sites sont occupés)
=déplacement du médicament de classe 1 si un médicament de classe 2 est donné en même temps (le médicament de classe 1 n’aura plus de place pour se lier)
quand cet effet de compétition peut être significatif?
Si le Vd est grand, le médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie et le changement de concentration plasmatique du médicament libre n’est pas significatif.
Si le Vd est petit, le médicament déplacé de l’albumine ne se déplace pas vraiment vers les tissus et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera bcp plus significative. Si l’index thérapeutique de ce médicament est faible, cette interaction peut avoir des conséquences cliniques importantes.
effet si Kp>Kt
quantités de Mt et Mt-Pt sont petites et volume de distribution plus petit
effet si Kp
quantités de Mt et Mt-Pt sont grande et volume de distribution plus grand
nommer et décrire les 2 types de territoire dans la perfusion tissulaire
-territoire à équilibre rapide (reçoivent grandes quantités de médicaments très rapidement);
10% du poids corporel
70%débit cardiaque
(reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin et cerveau)
-territoire à équilibre lent; (reçoivent le médicament plus tardivement et plus lentement)
représente 90% du poids corporel
30%débit cardiaque
(muscle, peau, tissus adipeux et os)
les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de…
la vitesse d’élimination (contribution au déclin) et du retour du médicament de V2 qui augmente les concentrations!
si le volume de distribution change, qui est affecté
tissus de V2
Suite à sa pénétration dans le sang, le médicament se distribue rapidement dans les organes du compartiment V1 et ceci déclenche deux processus;
son élimination et sa distribution vers le compartiment V2 (deux processus contribuant à la diminution rapide de la concentration plasmatique)
décrire le principe du passage du médicament de V1 vers V2 puis de sa redistribution
La concentration de médicament libre dans V2 augmente progressivement pendant que celle dans V1 diminue et après un certain temps (1-5h), la concentration C2 finit par égaliser C1. En absence de gradient de concentration, le passage de médicament de V1.à V2 cesse. Étant donné que l’élimination du médicament à partir de V1 continue, la concentration C1 devient plus petite que C2 et ainsi il se crée un gradient de concentration qui favorise le passage du médicament du compartiment V2 vers V1 (redistribution du médicament soit le médicament qui était fixé aux tissus revient vers le sang)
qu’arrive t-il si une personne prend du poids…
Augmentation du Vd (V2’) : V2 (gain de poids) 🡪 fraction plus grande de médicament se fixera aux tissus du V2, et moins de médicament restera dans V1 🡪 C1 🡪 vitesse d’élimination plus lente et plus grande quantité de médicament devant revenir de V2 🡪 pente de déclin des Cp moins prononcée et t1/2 augmente. Si la vitesse d’élimination diminue, la vitesse d’absorption devra diminuer plus pour l’égaliser. Vitesse de redistribution sera plus lent car il y a plus de volume dans lequel il faut distribuer.
qu’arrive t-il si une personne perd du poids…
Diminution du Vd (V2’’) : V2 ( distribution plus faible) 🡪 C1 🡪 vitesse d’élimination (car proportionelle si ordre premier à la concentration libre) et processus de redistribution plus rapide 🡪 pente de déclin augmente et t1/2 diminue.
EN BREF;
qu’arrive t-il si le V2 augmente?
Cmax; diminue
t max; augmente
pente de déclin; diminue
SSC; change pas
EN BREF;
qu’arrive t-il si le V2 diminue?
Cmax; augmente
t max; diminue
pente de déclin; augmente
SSC; change pas
pour SSC ne change pas?
car la quantité absorbée et le constante d’élimination ne change pas!
comment il peut y avoir une modification de la liaison aux protéines tissulaires?
interactions médicamenteuses affectant l’activité des transporteurs membranaires (qui permettent leur entrée dans les tissus)
*si diminution de la liaison aux protéines tissulaires= Cmax augmente et la réponse augmente (plus de fraction libre)
comment V2 (territoire à équilibre lent) peut avoir un impact sur le volume de distribution?
perte de muscle et de panicule adipeux diminue la quantité de médicament dans les tissus
quels sont les facteurs pouvant modifier la liaison aux protéines plasmatiques?
- diminution albumine (vieillissement, grossesse, pathologies hépatique ou rénales)
- interactions médicamenteuses (interactions médicamenteuses au niveau des M-Pp peuvent modifier le V des acides)
qu’est-ce qu’un agent déplacé?
médicament pouvant être déplacé de la liaison avec l’albumine et donc plus libre! (index thérapeutique plus étroit= penser à la warfarine)
qu’est-ce qu’un agent déplaçant?
médicament fortement lié aux protéines plasmatiques (albumine) donc index thérapeutique plus large! (penser aux ibuprofen soit les Advil)
donner l’effet d’une prise AINS
=agent déplacé! donc est plus libre C max libre augmente Réponse augmente (Concentration totale diminue)
qu’arrive t-il si une patiente prend des AINS alors qu’elle prenait également de la warfarine depuis 6 mois?
AINS= médicament déplaçant donc prend la place de la warfarine (qui est un agent déplacé)
=risque de saigner
qu’arrive t-il si il y a une diminution de la liaison d’un médicament aux protéines tissulaires sur les concentrations plasmatiques?
Cmax augmente!
mais pour la réponse; on ne peut pas savoir si déplace la réponse ou non
les changements de la liaison aux protéines plasmatiques ont des répercussions importantes sur…
le Vd des médicaments avec un petit volume de distribution (en bas de 1-1,5 l/kg de poids corporel) et si hautement fixé aux protéines plasmatiques (plus que 70%)
=si grand Vd; affectent peu ou pas leur volume de distribution
est-ce que les changements de la liaison aux protéines tissulaires influence la cinétique des médicaments avec un petit Vd?
non! (mais peuvent affecter la réponse pharmacologique)
*Si grand Vd modifient leur cinétique et leur dynamique
rôle de la barrière hémato encéphalique
aucun médicament ne peut pénétrer le cerveau sans transporteur! difficile pour les médicaments d’accéder au cerveau
*méningite= transporteurs peuvent être modifié par inflammation et les médicaments peuvent entrer plus facilement dans le LCR
qu’arrive t-il si une tumeur est très bien vascularisée?
tonnes de transporteurs d’afflux
-empeche médicament de faire effet
(presque pas de pénétration en périphérie)
**glyoblastome (cancer cérébral
=au niveau du poumon; plus de médicament peut pénétrer qu’au niveau du cerveau
à quoi sert le placenta vis à vis l’exposition au médicament?
veut protéger le foetus de certaines toxines (beaucoup de transporteurs d’efflux pour protéger)
*beaucoup d’anomalies du foetus en développement sont causées par des médicaments
(mais ce n’est pas une barrière absolue)
= au cours de la grossesse il faut généralement augmenter les doses de médicaments car le volume de distribution augmente!
l’élimination, soit la perte irréversible d’un médicament, se fait via 2 processus, lesquelles?
1) biotransformation
2) élimination
quel est l’organe faisant la majeur partie de la biotransformation?
FOIE
à quoi sert le métabolisme des médicaments (soit entre l’absorption et l’élimination)?
prendre des molécules lipophile en hydrophile pour pouvoir l’éliminer!
= on veut également éviter l’accumulation des médicaments en les rendant hydrophile et donc plus propice à être éliminé
*car l’élimination se fait en milieu aqueux
(rendre les molécules plus polaires= hydrophile)
un médicament qui est assez hydrophile va…
peut directement être métabolisé par le rein
donc éliminée directement dans l’urine sous forme inchangée
un médicament liposoluble, soit très lipophile (majorité des médicaments) devront…
d’abord être biotransformés avant d’être éliminé!
la biotransformation computer deux phases, décrire la phase 1
OXYDOREDUCTION
ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles ou exposer un groupement déjà présent à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse. Le but est de les rendre légèrement plus hydrosolubles.
quel est l’effet de la phase 1 sur l’activité pharamacologique?
La biotransformation, en modifiant la structure des médicaments, peut également entraîner une modification de leur activité pharmacologique. Ainsi, certains métabolites ont une activité pharmacologique réduite ou nulle alors que d’autres sont plus actifs que le composé d’origine.
(donc inactive le métabolite, reste pareille ou l’active)
=dans la majorité des cas; inactive le médicament
la biotransformation computer deux phases, décrire la phase 2
CONJUGAISON
ajout d’une molécule fortement polaire (acide sulfurique, acide glucuronique ou glutathion) par l’intermédiaire de cofacteurs afin de former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau.
*le produit conjugué est généralement inactif
est-ce que tous les médicaments passent par les 2 phases obligatoirement?
non!
certaine peuvent directement entrer en phase 2
=exemple la morphine passe direct en phase II
plus un médicament est X et moins il aura besoin de passer par la phase I
plus il est polaire! (hydrophile)
*une molécule déjà polaire passe directement à la phase II et une molécule hydrophile passe directement dans le milieu extracellulaire (éliminé dans les reins)
décrire le trajet d’une molécule TRÈS lipophile
-doit passer par la phase 1 (oxydoréduction et hydrolyse)
-devient plus polaire
-passe par phase II (conjugaison)
-devient hydrophile
-accès au milieu extra cellulaire
(idem si molécule lipophile)
le milieu extra cellulaire donne accès à éliminer le médicament vers…
- excrétion biliaire
- élimination selles
- circulation sanguine
- élimination rénale
quel molécule doit être très lipophile pour entrer dans le cerveau?
phénytoine
quel est le conjugué de l’aspirine?
glucorinide! (le dérivé est acide salicylique)
=asprine étant assez liposoluble doit passer par phase 1
ou est situé le cyp450?
RETICULUM ENDOPLASMIQUE (membrane lipophile)
décrire la boucle d’oxydoréduction du CYP450?
réduction du fer et transfert d’oxygène!
rendre molécule plus hydrophile
de quel type de protéine est le CYP450?
hémoprotéines hydrophobe
rôle primordial du CYP450
métabolisme de phase I est médié par le CYP450
ou est présente la famille d’enzymes CYP450?
tant au niveau hépatique qu’extra hépatique
mais principalement au niveau du foie
nombre isoforme clonée sur CYP450
plus de 130
comment sont classer les différents isoformes?
*en famille et en sous famille selon le pourcentage de similitude de leur séquence protéique!
nommer les différentes classification des CYP 450
- moins de 40% similarité= famille différente (CYP 1 et CYP 2)
- entre 40 et 55% similarité= sous famille différentes (CYP1A et CYP 1B)
- plus de 55% de similarité= même sous famille (CYP1A1 et CYP1A 2)
quels sont les CYP importants à retenir?
- CYP3A4/5/7 (plus important)
- CYPD2D6
- CYP2C19
- CYP2C9
quel CYP est fondamental dans la métabolisation de 60% des médicaments?
CYP3A
*Si un médicament inhibe CYP3A gros problème d’interaction (car métabolise beaucoup de médicaments)
nommer les rôles du CYP450
- biotransformation des composés exogènes (chaque isoforme biotransforme plusieurs substrats via plusieurs réactions/métabolites inactifs ou actifs (prodrogues))
- biotransformation/ catabolisme des composés endogènes
- synthèse des composés endogènes
nommer un exemple de prodrogue
morphine
*soit une molécule devant être activée par le CYP450 (soit la codéine qui n’a pas d’effet pharmacologique qui elle doit être déméthylée en morphine par CYP450 afin d’exercer ses propritétés analgésiques)
donner un exemple de métabolite actif
*ACETAMINOPHENE (Tylenol)
(L’inhibition de ces voies, la présence d’une forte dose d’acétaminophène (en haut de 4g) ou l’induction du CYP2E1 (transforme l’acétaminophène en un produit hautement réactif) entraîne une augmentation du pourcentage de la dose biotransformée par cette enzyme, créant un métabolite hépatotoxique NAPQI qui est ensuite neutralisé par la conjugaison avec le glutathion. Lorsque la quantité de NAPQI produite surpasse la capacité de conjugaison au glutathion, il y a hépatotoxicité. Cela explique entre autres la toxicité de l’acétaminophène chez les personnes consommant de grandes quantités d’alcool, qui est un inducteur du CYP2E1.
=peut mener à la nécrose hépatique
comment moduler l’expression des isoformes du CYP450
- génétique (polymorphisme)
- inhibition (moduler à la hausse donc augmenter l’élimination et diminuer l’effet)
- induction (moduler à la hausse=augmenter élimination et diminuer effet)
quel est l’isoforme le plus connu et donner son rôle?
CYP2D6 *métabolise classe de médicament dont index est étroit! -bêta bloquer -antidépressue -antiaréthmie -antipsychotique -opioide (imprévisible) (donne différents effets selon. le type de métaboliseur)
donner effet de la morphine sur un métaboliseur lent…
*presque pas d’effet!
si métaboliseur rapide= beaucoup d’effet!!!
par polymorphisme, combien de copies de gène fonctionnel a un métaboliseur lent?
0!
un métaboliseur rapide pourrait en avoir 13 par exemple!
= donc un métaboliseur lent; beaucoup plus de concentration du médicament dans le plasma et métaboliseur rapide c’est l’inverse!
est-ce que les mécanismes régulant CYP450 sont bien connus?
oui, très bien connus!
est-ce qu’il existe plusieurs types d’inhibition?
oui
-réversible ou irréversible
action des inhibiteurs réversibles
- compétition pour la même enzyme
- dépends de la demie vie de l’inhibiteur
action des inhibiteurs irréversibles
plus rare!
-dépends de la fixation covalence d’un métabolite à l’enzyme
=inactivation plus longue
les principaux inhibiteurs du CYP450 sont…
- médicaments (interactions médicamenteuses)
- pathologies (hépatiques, infections sévères, insuffisance rénale)
- produits naturels
qu’est-ce que le phénomène d’induction?
augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de ARN messager
- activation de récepteurs nucléaires (PXR, CAR, RXR)
- processus plus lent (7-10 jours)
*L’exposition répétée et prolongée à certaines substances entraîne une augmentation de l’expression ou une diminution de la dégradation des CYP450 impliqués dans leur biotransformation. L’induction de l’expression protéique crée une augmentation de l’activité de l’enzyme et a pour effet d’augmenter la biotransformation de certains médicaments, entraînant une diminution de l’intensité de leur effet ou de leur durée d’action. Dans ces cas, il faudra possiblement ajuster à la hausse leur dosage. Ce phénomène d’induction enzymatique prend plusieurs semaines à se manifester chez l’homme.
principe d’inhibition du CYP450
Effet de diminuer la vitesse à laquelle le médicament est biotransformé, entraînant une prolongation de la durée d’action ainsi qu’une augmentation de l’intensité de l’effet du médicament voire même parfois de la toxicité. Ces inhibiteurs agissent en diminuant la synthèse ou en détruisant le CYP450 ou en formant avec lui des complexes inactifs. Il faudra donc ajuster à la baisse leur dosage.
décrire l’action du pamplemousse
inhibe de façon irréversible le CYP3A4 intestinal et augmente ainsi la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme. Il faut environ 3 jours pour que l’activité du CYP3A4 intestinal revienne à la normale après l’administration d’un seul verre de jus de pamplemousse.
nommer les différentes réactions de conjugaison de phase II
glucuronidation acétylation methylation sulfonation (sulfation) gluathione acides aminées
