Pharmaco 2: Distribution et élimination Flashcards
Qu’est-ce que la distribution?
La distribution est le processus par lequel un médicament quitte la circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus dont le tissu cible.
Localisations possible du médicament?
- En grandes concentrations dans le sang
- Dans le sang et dans certains organes, les concentrations sanguines sont alors plus petites
- Dans le sang, dans de multiples organes, dans les muscles et dans le tissu adipeux, très peu de médicament reste alors dans le sang et les concentrations sanguines sont petites
Comment est mesurée la distribution d’un médicament?
En supposant que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène comme s’il s’agissait d’un récipient d’eau.
Qu’est-ce qu’est le volume de distribution?
Le rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme (D) et sa concentration plasmatique (Cp).
Est-ce que le Vd calculé en fonction de D et Cp est conciliable avec l’anatomie humaine?
Non
La Vd est un volume _____________.
apparent
Volume anatomique ou apparent? C’est le volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + le volume de tissu auquel il se fixe.
Apparent
Que doit faire le médicament pour se distribuer dans l’organisme?
Il faut qu’il sorte du territoire vasculaire, qu’il diffuse dans l’espace interstitiel et qu’il traverse les membranes afin de rentrer dans des cellules où il va se dissoudre dans l’eau ou se fixer à un récepteur non-spécifique ou spécifique, ce qui déclenchera une réponse pharmacologique.
Nomme les 4 paramètres qui contribuent à définir la distribution des médicaments.
- Leurs caractéristiques physicochimiques
- Leur liaison aux protéines plasmatiques
- Leur liaison aux protéines tissulaires
- La perfusion tissulaire.
Caractéristiques physico-chimique du médicament?
- Poids moléculaire
- Liposolubilité
- Rapport ionisé/non ionisé à pH 7.4
Un médicament avec un grand poids moléculaire, une liposolubilité réduite et un rapport ionisé sur non ionisé élevé aura de la _________ à diffuser à travers les membranes cellulaires.
difficulté
Quelle sorte de médicament sera dépendant des transporteurs d’entrée et de rejet?
- Gros poids moléculaire
- Petite liposolubilité
- Plus de forme ionisé
Quand un médicament rentre dans le sang, à quoi se lie-t-il?
Aux protéines plasmatiques
Quel équilibre le médicament étabit-il en se fixant aux protéines plasmatiques?
Équilibre réversible entre la concentration de médicament libre ou non-fixé (M) et la concentration de médicament fixé (M-PP).
Qu’est-ce que la fraction libre du médicament?
Constante indépendante des variations de concentrations plasmatiques du médicament.
À quoi se lient les médicaments acides?
À à l’albumine plasmatique qui a un poids moléculaire de 69 000 daltons.
Poids le l’albumine?
69 000 daltons
À quoi se lient les médicaments basiques?
À l’α1-glycoprotéine acide
Poids de l’α1-glycoprotéine acide?
40 000 daltons
Exemples de médicaments acides?
Pas à l’examen
Antidiabétiques oraux, anticoagulants, diurétiques, anticonvulsivants, anti-inflammatoires non-stéroïdiens et certains antibiotiques
Exemples de médicaments basiques?
Pas à l’examen
β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques, certains anti-arythmiques, morphine, salbutamol et certains antidépresseurs
Par quoi est gouverné la liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques?
Par l’affinité de la liaison représentée par la constante d’affinité KAP et le nombre de sites de liaison par mole de protéine (n).
Concentration habituelle de l’albumine dans le plasma?
0,6 mmol/L
Combien de site de liaison par molécule d’albumine?
2
Quelle est la capacité de l’albumine plasmatique de se lier avec un médicament?
1,2 mmol/L
Aux doses thérapeutiques usuelles, est-ce que l’albumine est saturée?
Non
Quand l’albumine n’est pas saturée, est-ce que la liaison est dépendante de la concentration du médicament?
Non
Est-ce qu’il existe des médicaments dont leur effet est proche de la saturation de l’albumine?
Oui
Si on est proche de la saturation de la protéine de transport, quel est l’effet de l’ajout de médicament dans le plasma?
Cela augmentera la concentration libre du médicament de façon disproportionnée. (ordre 0)
Qu’implique le fait que les sites de l’albumine peuvent lier plus qu’une sorte de médicament?
Compétition pour des sites de liaisons entre les médicaments
Est-ce que beaucoup de médicaments affectent les liaisons des autres médicaments? Pourquoi?
Non
Parce qu’ils occupent, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, seulement une faible proportion des sites disponibles.
Combien de sites occupent les sulfaminés?
50%
Vrai ou faux? Si le Vd est grand, le médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie et le changement de la concentration plasmatique du médicament libre est significatif.
Faux, ce n’est pas significatif
Qu’est-ce qui se passe avec l’augmentation de la fraction libre d’un médicament déplacé avec un Vd petit?
Elle va être significative et peut avoir de graves conséquences si l’index thérapeutique est faible
Vrai ou faux? La liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (KAP) élevée peut être un facteur limitant la distribution d’un médicament dans l’organisme.
Vrai
Vers où diffuse le médicament libre dans le sang?
Vers l’espace interstitiel
À quoi peut se fixer le médicament dans l’espace interstitiel?
Aux protéines tissulaires
En fonction de quoi un médicament peut se fixer aux Pt?
Constante d’affinité
Nomme les 3 équilibres dans le corps du médicament, une fois qu’il est dans l’espace interstitiel.
- Un dans le sang avec les protéines plasmatiques
- Un dans le sang avec la fraction libre
- Un dans le tissu
Si la constante d’affinité KAP est plus grande que la constante d’affinité KAT, que se passe-t-il?
Une grande partie de la dose du médicament reste dans le sang et le volume de distribution est petit
Exemple de médicaments ayant un gros KAP?
Pas à l’examen
Les anticonvulsivants, les antidiabétiques oraux, les anticoagulants, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les diurétiques et certains antibiotiques.
Lorsque la constante d’affinité KAT d’un médicament est plus élevée que la constante d’affinité KAP, que se passe-t-il?
Le médicament se fixe grandement aux protéines tissulaires, les concentrations dans le sang M sont petites et le Vd sera grand.
Pourquoi un médicament qui est grandement fixé aux protéines plasmatiques peut également avoir un grand Vd?
KAT plus grand que KAP
Exemples de médicament dont le KAT est plus grand KAP, même si le KAP est très grand.
Pas à l’examen
Médicaments basiques:
- antidépresseurs tricycliques
- antipsychotiques
- antiarythmiques
- β-bloqueurs
- bloqueurs des canaux calciques
- morphine
Qu’est-ce que la perfusion tissulaire?
Le volume sanguin total qui est pompé par le cœur à chaque minute (6 Litres/min).
Quelques minutes après son entrée en circulation, la distribution sanguine d’une substance est _________.
complète
Quels organes vont recevoir le médicament plus tardivement?
Les moins bien perfusés
Caractéristiques d’un territoire à équilibre rapide?
- Représente 10 % du poids corporel
- Reçoit 70 % du débit cardiaque
- Reins, foie, cœur, poumons, rate, intestin et cerveau
Caractéristiques d’un territoire à équilibre lent.
- Représente 90 % du poids corporel
- Reçoit 30 % du débit cardiaque
- Muscles, peau, tissus adipeux et os
Si la perfusion tissulaire diminue, la vitesse de distribution va ________ et les concentrations plasmatiques demeureront _______ plus longtemps
diminuer
élevées
Qu’affecte une hypotension importante?
- Vitesse de distribution
- Volume de distribution
Qu’est-ce que la redistribution du médicament?
C’est quand la concentration dans le sang est plus basse que celle dans les tissu (à cause de l’élimination), ce qui force le médicament à aller des tissus vers le sang
Les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de quoi dans la redistribution du médicament?
En fonction de la vitesse d’élimination et du retour du médicament des tissus vers le sang
Qu’est-ce qui e passe au niveau de la fixation du médicament si le patient prends du poids (augmentation de V2)?
- Plus de médicament dans V2.
- Moins de médicament dans V1
- C1 est plus petite et donc la Véli diminue
- Pente de déclin des concentration moins prononcée
Nomme les répercussions de l’augmentation du volume de distribution.
- Diminution des concentrations du médicament dans le sang dans la phase initiale de la cinétique
- Élévation des concentrations du médicament dans le sang dans la phase terminale de la cinétique et
- Prolongation de l’élimination du médicament.
Effet d’une baisse de V2?
- Hausse de Cmax plasmatique
- Baisse de tmax
- Hausse de la pente déclin
Est-ce qu’il est facile de prédire les conséquences du changement de V2 sur la réponse pharmacologique?
Non
Effet du vieillissement sur la synthèse de l’albumine?
Diminution
Effet du vieillissement sur la composition du corps?
Masse musculaire diminue
Masse adipeuse augmente
Effet du vieillissement sur les médicaments?
- De fortes doses peuvent saturer le nombre de sites de liaison aux protéines plasmatiques et ainsi augmenter la fraction libre de certains médicaments.
- La présence de multiples médicaments contribue à augmenter les fractions libres d’un ou plusieurs médicaments.
Effet de l’insuffisance cardiaque sur la distribution des médicaments?
Diminution de la perfusion tissulaire et donc de la distribution de certains médicaments qui pourrait nécessiter des réductions de dose aussi importantes que de 50 %
Effet de l’insuffisance rénale sur la distribution des médicaments?
Diminution de la liaison aux protéines plasmatiques par perte de protéines dans l’urine. En plus, cette pathologie entraîne des changements de liaison en diminuant le nombre de sites de liaison parce que des substrats endogènes, normalement éliminés par le rein, se fixent à l’albumine.
Qu’est-ce qui explique que la distribution de médicaments du sang vers le système nerveux central, est unique?
Les cellules endothéliales des capillaires cérébraux ont des jonctions serrées continues de façon à ce que la pénétration des médicaments dépend d’un transport transcellulaire plutôt que d’un transport paracellulaire.
Qu’est-ce qui est un déterminant SUPER important des médicaments pour sa pénétration dans le cerveau?
- Liposoluble
- Non ionisé
Transporteurs pour rentrer dans le cerveau?
Transporteurs d’entrée spécifiques normalement impliqués dans le transport des nutriments et des substances endogènes du sang vers le cerveau et le liquide céphalorachidien
Localisation des transporteurs d’efflux dans le cerveau?
Du côté luminal sanguin des cellules endothéliales
Effet de l’inflammation sur les transporteur d’efflux côté sanguin?
Diminue leur expression → permet le passage de plus de médicament
Pourquoi le transfert du médicament via le placenta est très important?
Parce que beaucoup d’anomalies du fœtus en développement sont causées par des médicaments.
Nomme les déterminants du passage des médicament via le placenta.
- Liposolubilité
- Degré de liaison aux protéines plasmatiques
- Degré d’ionisation des acides et bases faibles
pH du placenta?
7
Quelle sorte de fraction ionisé peuvent être séquestrées au placenta?
Basique
Est-ce qu’il y a des transporteurs d’efflux dans le placenta?
Oui, mais le placenta n’est pas une barrière absolue, car il y a de l’influx aussi
Pourquoi faut-il t généralement augmenter les doses de médicaments en cours de grossesse?
Augmentation de l’espace de distribution (placenta et fœtus).
Qu’est-ce que l’élimination médicamenteuse?
L’élimination médicamenteuse est la perte irréversible d’un médicament par l’organisme humain.
Nomme les deux processus de l’élimination.
- Biotransformation
- Excrétion
En quoi consiste la biotransformation?
- Anabolisme
- Catabolisme
- Augmenter l’hydrosolubilité
En quoi consiste l’excrétion?
Consiste en l’élimination à l’extérieur de l’organisme d’un médicament chimiquement inchangé ou de ses métabolites
Nomme les principales voies par lesquelles les médicaments et leurs métabolites quittent le corps.
- Reins
- Système hépatobiliaire
- Poumons
Afin de conserver son équilibre physiologique, l’organisme doit éliminer les substances étrangères en les excrétant majoritairement dans ______.
l’urine
Quels médicaments n’ont pas besoins d’être changé pour se faire éliminer dans l’urine?
hydrosoluble
Pour être éliminé, les médicaments liposolubles doivent être ______________.
biotransformé
Quel est l’organe par excellence de la biotransformation?
Le foie!!!!
À quel niveau sont situés les enzymes qui catalysent cette biotransformation?
Au niveau du réticulum endoplasmique de la cellule hépatique.
Nomme deux caractéristiques des enzymes de biotransformation.
Elles ont une spécificité limitée et elles possèdent un très grand pouvoir d’adaptation.
Que peut entrainer la biotransformation?
Une modification de l’activité pharmacologique
Est-ce que tout les métabolites sont inactifs?
NON certains sont même plus actif que la substance d’origine
Nomme les deux sous-groupes de l’action des enzymes.
Réaction de phase 1 et 2
Décrit les réactions de phase 1.
Les premières consistent à ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou –COOH) ou à exposer un groupement déjà présent à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse.
But de la phase 1?
Rendre plus hydrosoluble
Qu’est-ce que les réaction de phase 2?
Les réactions de phase II ajoutent aux médicaments une molécule endogène fortement polaire comme l’acide sulfurique, l’acide glucuronique ou le glutathion, de façon à former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau.
De quoi ont besoins les réactions de phase 2?
Elles se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.
Est-ce que certains médicaments peuvent directement être modifié par la phase 2?
Oui
Est-ce qu’il est possible de faire la phase 2 avant la phase 1?
Oui, mais c’est rare
Nom de l’enzyme de la phase 1?
Cytochrome P450
Localisation du cytochrome P450?
Il est situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique et pouvant être isolées dans les microsomes
Pourquoi le cytochrome P450 a ce nom?
Son nom lui a été attribué en raison de sa capacité, sous sa forme réduite (Fe2+), de se lier au monoxyde de carbone afin de former un complexe absorbant la lumière à une longueur d’onde de 450nm.
Via quoi opère le CP450?
Via une boucle d’oxydoréduction, appelée cycle catalytique du CYP450.
Que comprend le CP450?
- une hémoprotéine hydrophobe
- un système de support qui fournit les électrons donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase
Que permet la localisation du CYP450 dans la membrane plasmique lipophile du RE?
Lui permet de biotransformer une grande variété de médicaments liposolubles afin d’en faciliter l’excrétion
Que peut entrainer la biotransformation par CYP450 des médicaments?
Formation de métabolites actifs ou inactifs
Les molécules qui doivent être activées par le CYP450 sont appelées ____________.
prodrogues
Exemple de prodrogues?
Codéine
Exemple de métabolites actifs toxiques fait par CYP450?
Acétaminophène
À ce jour, plus de ___ isoformes du CYP450 ont été dénombrées chez l’humain.
130
Est-ce que les médicaments sont biotransformés par plus d’un isoforme?
Oui
Décrit la classification par famille.
Les protéines ayant plus de 40% de similarité entre leurs séquences protéiques sont classées dans la même famille
Décrit la classification par sous-famille.
- Les protéines ayant entre 40 et 55 % de similarité sont classées dans des sous-familles différentes (ex : CYP1A et CYP1B).
- Si les protéines ont plus de 55% de similarité dans leurs séquences protéiques, elles sont identifiées comme membres d’une même sous-famille (ex : CYP1A1 et CYP1A2).
Nomme les principaux isoformes du CYP450 dans le foie humain.
- CYP3A4/5
- CYP2D6
- CYP2C9
- CYP2C19
Est-ce que chaque isoforme est en quantité égale dans les hépatocytes?
Non
La sous-famille ___ du CYP450 est responsable de la biotransformation de plus de 60% des médicaments qui sont prescrits.
3A
Comment est appelé une substance qui induit le CYP450 et n’est pas son substrat?
Inducteur du CYP450
Que crée l’induction de l’expression protéique?
Crée une augmentation de l’activité de l’enzyme et a pour effet d’augmenter la biotransformation de certains médicaments. Ceci entraîne généralement une diminution de l’intensité de leur effet ou de leur durée d’action
Combien de temps pour l’homme prends une induction enzymatique?
1-… semaines
Est-ce qu’il existe aussi des inhibiteurs à CYP450?
Oui
Effet des inhibiteurs de CYP450?
- Elle a pour effet de diminuer la vitesse à laquelle le médicament est biotransformé, ce qui entraîne le plus souvent une prolongation de la durée d’action ainsi qu’une augmentation de l’intensité de l’effet du médicament voire même parfois de la toxicité.
- Ces inhibiteurs agissent en diminuant la synthèse ou en détruisant le CYP450 ou encore, en formant avec lui des complexes inactifs.
Exemple de produit naturel qui inhibe le CYP450?
Jus de pamplemousse
Après avoir bu un seul verre de jus de pamplemousse, combien de temps cela prend-t-il au corps pour restaurer ses CYP3A4?
3 jours
Une fois absorbée, localisation du médicament?
- Sang
- Tissus
- Foie
- Rein
Nomme les deux compartiment dans ce cours.
V1
V2
Que peut faire un médicament dans le sang?
- S’associer à une protéine plasmatique
- Être la fraction libre (celle qui peut faire des échanges avec le tissu)
Plus la fraction libre est grande, plus le médicament se retrouve dans les _______.
tissus
Nomme 4 paramètres qui influencent la distribution.
- Caractéristiques physico-chimiques du médicament
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Liaison aux protéines tissulaires
- Perfusion tissulaire
Nomme 3 caractéristiques physicochimique.
- Poids moléculaire
- Liposolubilité
- Rapport ionisé sur non ionisé à pH 7.4
Nomme 4 protéines circulante dans le sang.
- Albumine (acide)
- Alpha1-glycoprotéines (basique)
- Globulines
- Lipoprotéines
Quel rapport est-il important de conserver dans le plasma pour utiliser facilement un médicament en clinique?
Rapport lié/libre
Effet de l’augmentation de V2?
- Baisse Cmax
- Hausse tmax
- Baisse pente de déclin
- SSC ne change pas
- Hausse de la toxicité seulement si le médicament agit dans les tissus
Nomme 3 facteurs modifiant le volume de distribution.
- Modifications de la liaison aux protéines plasmatiques
- Modification de la liaison aux protéines tissulaires
- Modification de V2
Effet de la prise d’AINS sur l’effet de la warfarine?
Les AINS ont une plus grande affinité avec l’albumine ce qui va “kick out” la warfarine lié et augmenter sa concentration libre et dans les tissus = possible intoxication
Causes de diminution d’albumine?
Le vieillissement
La grossese
Pathologies
Les changements de liaison aux protéines plasmatiques ont des répercussions importantes sur le Vd des médicament avec un _____ volume de distribution.
Petit → médicament dans le sang en majorité
Les changements de liaison aux protéines tissulaire ont des répercussions importantes sur le Vd des médicament avec un _____ volume de distribution.
grand → la majorité du médicament est dans le tissu
But de la phase 1 et 2?
Rendre un médicament liposoluble hydrosoluble pour l’éliminer
Nomme les 3 réactions de la phase 1 avec CP450.
- Oxydation
- Réduction
- Hydrolyse
Comment agit le CP450?
- Médicament rentre
- Fe est réduit par transfert d’e-
- Liaison d’oxygène
- Médicament hydroxylé (ajout -OH)
Nomme 4 cytochromes importants.
CYP3A4/5/7
CYP2D6
CYP2C19
CYP2C9
Est-ce que le métabolite peut être toxique?
Oui
Qu’est-ce qui peut moduler le CYP450?
– Génétique : polymorphisme
– Inhibition
– Induction
Est-ce que les polymorphismes des CYP3A4 et A5 sont graves?
Non → redondance
Que métabolise la CYP2D6?
Antidépresseurs
Codéine
Antipsychotique
Qu’est-ce que l’inhibition réversible?
- Compétition entre 2 médicaments
- Pas long
Qu’est-ce que l’inhibition irréversible?
- Liaison covalente
- L’enzyme est foutu
Principaux inhibiteurs du CYP450?
- Médicaments
- Pathologies
- Produits naturels
