Pharmaco 2 Flashcards
Définir distribution
Passage du Rx à partir du sang vers ses sites d’action.
- Distribution peut comprendre les espaces extracellulaire et intracellulaire
- Implique la diffusion du Rx au travers des membranes – diffusion simple, facilitée et transport actif
Quels sont les facteurs qui influencent la distribution?
1) Vascularisation et débit sanguin
2) Capacité du Rx à traverser les membranes
3) Vitesse de diffusion
Pour 2) et 3) :
a. caractéristiques physico-chimiques Rx
b. capillaires
c. liaisons protéiques
Facteurs qui influencent la distribution : vascularisation tissulaire et débit sanguin
Débit : plus rapide dans les organes à débits sanguins élevés.
Vascularisation : influencée lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
a. Caractéristiques physico-chimiques
a. Caractéristiques physico-chimiques
dimension moléculaire degré d'ionisation liposolubilité : - liposoluble et petit : +++ - liposoluble : ++ - hydrosoluble : +
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
b. capillaires (2 types de passage)
Capillaires → 1ère barrière que doivent franchir les Rx.
1) Passage transcellulaire :
- Diffusion
- Transcytose (endocytose + exocytose)
2) Passage paracellulaire
- Jonction cellulaire et fente intercellulaire
- Pore ou fenestration
Quels sont les trois types de capillaires?
1) Capillaire continu
2) Capillaire fenestré
3) Capillaire discontinu ou sinusoïde
trois types de capillaires : continu
- structure
- perméabilité
- où
- cas particulier
Structure :
- endothélium continu
- membrane basale complète
- jonctions serrées
- fentes intercellulaires
Perméabilité :
- substances liposolubles (O2, CO2, lipides)
- Petits solutés hydrosolubles (ions, a.a., glucose, eau, urée)
Où :
- muscles squelettiques
- poumons
- coeur
- peau
- t.c.
Cas particulier : barrière hémato-encéphalique
- jonctions +++ serrées et pas de fentes
- peu de diffusion
trois types de capillaires : fenestré
- structure
- perméabilité
- où
Structure :
idem que continu SAUF présence de pores/fenestration
Perméabilité aux liquides et solutés accrue p/r capillaires continus
Où :
- absorption importante ou filtration
- rein, plexus choroïdes (cerveau), villosités intestin grêle, glandes endocrines
trois types de capillaires : discontinu
- structure
- perméabilité
- où
Structure :
- plus larges et sinueux
- grande lumière, irrégulière et trouée
- pas ou peu de membrane basale
- fentes intercellulaires plus larges
- moins de jonctions serrées
Perméabilité +++ : laissent passer cellules sanguines et grosses molécules
Où :
organes lymphoïdes (rate), moelle osseuse foie, glandes endocrines
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques présentes en grande quantité :
Médicament libre + protéine ⇔ Complexe médicament-protéine
Seule la fraction libre des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques.
***Le pourcentage de fixation est propre à chaque Rx
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
- Principe de base (effets sur vitesse de distribution)
Principe de base : la liaison aux protéines plasmatiques réduit la vitesse de distribution et la qté de Rx aux sites actifs
- augmente le délai d’entrée en action du Rx
- diminue l’intensité de la réponse pharmacologique
- augmente la durée d’action du Rx
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
- Concept de résevoir de Rx
Quand fraction libre de Rx est distribuée, une partie du Rx liée aux protéines se dissocie et est dispo pour la diffusion.
Donc “réservoir” de Rx à libération continu.
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
Quelles sont les protéines plasmatiques qui participent à lier les Rx?
1) Albumine
- principale
- lie acides et bases faibles
- ex.: barbituriques, anxiolytiques, aspirine, antibiotiques, digoxyne, warfarine
2) Alpha-1-glycoprotéine acide :
- liaison avec bases faibles
3) Lipoprotéines (LDL, HDL, VLDL) :
- liaison avec bases faibles
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
Quels sont les facteurs qui déterminent la liaison entre le Rx et les protéines plasmatiques?
1) Affinité du Rx pour la protéine
- déterminant de la fraction libre
2) Saturabilité des sites de liaison
- si dose élevée
3) Augmentation/diminution protéines plasmatiques
- diminution albumine lors d’une grossesse, cirrhose, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés
4) Possibilité d’interactions
- compétition pour sites de liaison
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
Expliquer l’influence du % de fixation sur le déplacement protéique
Pour un Rx qui est fortement lié à une protéine plasmatique, un même déplacement à un effet plus important sur la fraction libre (active) de Rx.
DONC, effets secondaires préjuciables peuvent être entraînés.
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> constituants cellulaires
Des Rx peuvent s’accumuler dans un (ou plusieurs) tissu(s) en raison de leur liaison à des constituants tissulaires. Ces tissus deviennent de véritables réservoirs de Rx.
Conséquences :
- diminution fraction libre de Rx qui atteint le site d’action
- surestimation volume de distribution du Rx
- influence vitesse de distribution/élimination
- prolonge durée d’action
- réduit intensité effet pharmacologique
- plus de Rx nécessaire
- danger si décharge
Qu’est-ce que le volume de distribution apparent?
Pourquoi pas volume de distribution?
Avec quoi varie-t-il?
Quel est son effet sur la conc. de Rx au site d’action?
⇒ Distribution réelle est difficile à quantifier :
- impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires
- seul le secteur plasmatique est accessible.
⇒ Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre.
- mesure directe de l’importance de la distribution
⇒ Vd varie d’un Rx à l’autre en fonction des propriétés physico-chimiques (ex. Liposolubilité, etc.)
Plus VD est grand, plus la conc. de Rx au site d’action est petite.
Quelle est la distribution des liquides dans l’organisme?
Quel sera le VD d’un Rx en fonction de sa capacité à traverser la membrane des capillaires et des cellules?
en ordre décroissant :
- liquide intra-cellulaire
- liquide extra-cellulaire (total)
- liquide extra-vasculaire interstitiel
- plasma
Rx ne traverse pas la membrane des capillaires :
- VD = vol. plasma (3,5 L)
Rx traverse capillaires mais pas membranes cellulaires :
- VD = vol. liquide extracellulaire (13,5 L)
Rx traverse capillaires et membranes cellulaires
- VD = vol. total liquides (40 L)
Comment calcule-t-on le VD?
VD = dose/Co
Co : concentration plasmatique totale initiale de Rx (avant élimination)
- **VD peut excéder le volume total de liquide du corps car :
- distribution tissulaire
- liaison composantes tissulaires
La quantité de Rx au site d’action est-elle égale à la dose administrée?
NON slm petite fraction de celle-ci.
Qu’est-ce que la biotransformation d’un Rx et à quoi sert-elle?
Principal organe responsable?
Modification structure chimique du Rx via réactions enzymatiques (IRRÉVERSIBLE).
But : Rx liposolubles -> métaboliques hydrosolubles plus facilement éliminés
Extinction activité thérapeutique et élimination.
Organe : foie
Est-ce que les métabolites formés lors de la biotransformation sont toujours sans effet?
NON, ils sont parfois…
1) Actifs
2) Porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente
3) avec durée d’effet plus longue
4) toxiques
Quelles sont les caractéristiques des réactions de biotransformation?
1) Enzymes +/- spécifiques
- peuvent agir sur structures analogues
2) Réversibles (mais pas transformation chimique du Rx)
3) Saturable
4) Inhibition :
- compétitive : Rx se lie au site du substrat et inhibe enzyme
- non compétitive : Rx se lie à un autre site que celui du substrat et inhibe enzyme
Quels sont les déterminants des réactions de biotransformation?
1) Affinité Rx/substrat ou Rx/cofacteur
2) Vitesse de dissociation complexe Rx/enzyme
3) Qté enzyme, substrat et cofacteur
4) Présence d’inhibiteurs ou inducteurs
- Rx, substances naturelles, contaminants environnement
Comment sont les réactions de biotransformation sont-elles classées?
Phase 1 (non-synthétiques)
- oxydation, réduction, hydrolyse
- Rx
Phase 2 (synthétiques)
- conjugaison
- Métabolites
Quel est le devenir du Rx après la phase I?
Métabolite avec -OH, -NH2, -COOH
Pas éliminé (généralement) avant phase 2
Devenir :
1) inactif -> excrété
2) +/- toxique
3) activité différente que Rx initial
4) perte/gain/maintien puissance
Quelle est l’utilité d’une pro-drogue?
Pro-drogue : Rx qui revient efficace après phase I.
Augmente :
- durée d’action Rx rapidement éliminé
- absorption/distribution Rx peu liposoluble
- observance (masquer goût Rx)
- libération ciblée
ex. : L-Dopa
Phase I : réactions d’oxydation
- où?
- enzymes?
- exemples
- les + importantes
- principalement dans le foie
- plusieurs enzymes interviennent (dont cytochrome P450 = le + important)
- enzymes dans microsomes hépatiques
ex. :
- N-désalkylation
- O-désalkylation
- S-désalkylation
- désamination oxydative
- désulfuration oxydative
- N-oxydation
Phase I : réactions de réduction
- où?
- enzymes?
- quels composés sont réduits?
- moins fréquentes et explorées
- foie, intestin (flore bactérienne)
- catalysées par réductases (ex.: NADPH-cytochrome P450 réductase)
- réduction de composés cétoniques, nitrés, azoïques et disulfures
Phase I : réactions d’hydrolyse
- où?
- enzymes?
- quels composés sont réduits?
- mineures, banales
- tissus, plasma, foie
- estérases non spécifiques et amidases
- hydrolyse de composés avec liens esters et amides
Phase II
- centre de conjugaison
- agent de conjugaison
- énergie?
- limitée?
Réaction entre Rx ou métabolite de la phase I et un groupement hydrophile
Rx doit posséder un centre de conjugaison (carboxylique, hydroxylique, aminé, sulfhydrique)
- centre de conjugaison = commun à plusieurs molécules, donc une grande variété de composés peuvent être conjugués
- Peuvent être conjugués en plusieurs endroits, car peuvent avoir plus d’un centre de conjugaison
Agent de conjugaison = molécule endogène
ATP nécessaire
Réaction non limitée, mais compétition avec autres substrats possible.
Phase II : Qu’advient-il des métabolites produits?
- Inactivés, ionisés, plus grand PM, moins liposolubles et plus hydrosolubles
- autres réactions de biotransformation peuvent être nécessaires
- Résultante finale : inactivation et ionisation
Quelles sont les différentes réactions de conjugaison?
Exemple de l’acétaminophène
1) Glucuroconjugaison
- la plus fréquente
- molécules avec SH, NH2, COOH, OH
- Glucuronyl transférase
- agent conjugant : a. glucuronique
2) Acide aminé
- glutamine ou glycine
3) Acétylation
- sulfonamides
4) Sulfatation
- NE, épinéphrine
5) Méthylation
ex. : acétaminophène
Quels sont les rôles et particularités des microsomes?
Où?
Où?
- Surtout foie : RE et mitochondries
- Aussi : poumons, reins, intestin
Particularités :
- induction/inhibition
- abondantes et peu spécifiques (plusieurs substrats possibles)
- slm accessibles aux molécules liposolubles
- inactivation des Rx de la voie orale (1er passage hépatique)
Rôles :
- enzymes impliquées dans oxydation, réduction, hydrolyse, glucuroconjugaison
- ex.: cytochrome p450 (oxydation)
Qu’est-ce que le cytochrome p450?
- où?
- quelles réactions?
- variabilité?
- groupe d’isoenzymes du microsome hépatique
- réactions d’oxydation
- oxydases inductibles ou peuvent être inhibées par différents substrats
Grande variabilité inter-individuelle dans activité/concentration et polymorphisme important (= variabilité rép. au Rx) Due à : - tabagisme - alcool - nutrition (pamplemousse/bbq) - pollution - médicaments (inhibition/induction interactions) - polymorphisme génétique
Cytochrome p450 : effets inhibition/induction
1) Inhibition :
diminution activité enzymatique = diminution biotransformation
- Inhibiteurs : substances naturelles, autres Rx, contaminants
- métabolisme Rx diminue
- augmentation intensité réponse/durée d’action Rx
Ex.: alcool en aigu
2) Induction :
augmentation activité enzymatique = augmentation biotransformation
- Inducteur : substance naturelle, autres Rx, contaminant
- augmentation métabolisme Rx
- diminution intensité réponse/durée d’action Rx
Ex.: alcool en chronique
Quelles sont les 3 voies menant à l’élimination d’un Rx?
1) Biotransformation
- modification structure chimique altérant l’activité du Rx et menant la plupart du temps à son élimination
2) Redistribution tissulaire
- Rx emmagasiné à un site différent que le site d’action (ex.: graisse)
3) Excrétion :
- sans ou après modification chimique
Quelles sont les voies d’excrétion?
1) Reins
- principale pour substances hydrosolubles et non volatils produites ou acquises (dont Rx)
2) Foie
- substances liposolubles excrétées dans la bile qui est déversée dans intestin -
- substances réabsorbées ou excrétées
(cycle entéro-hépatique)
3) Tube digestif
- Mise à disposition incomplète du PA
- Rx inactivés par enzymes gastriques ou flore bactérienne
- Rx éliminé dans hépatocytes (inactivé par CYP3A4 et transporteur d’efflux Pgp)
- cycle entéro-hépatique
4) Poumons
- substances volatiles
- toxicologie judiciaire
5) Sécrétions : sueur, salive, larmes
- voie mineure
- toxicologie judiciaire
6) Cheveux
- voie mineure
- dépistage psychotropes
7) lait maternel
- pas négligeable
Quelles sont les trois étapes de l’excrétion rénale?
1) Filtration glomérulaire
2) Sécrétion tubulaire
3) Réabsorption tubulaire
Vitesse d’excrétion de Rx dépend de ces trois mécanismes
Excrétion rénale : filtration glomérulaire (passif)
- vitesse dépend de quoi?
- devenir du Rx excrété
Vitesse de filtration dépend de :
- gradient de pression
- débit sanguin
- concentration plasmatique de Rx non lié
Rx excrété réabsorbé dans le sang ou excrété dans urine (dépend de la forme où il se trouve : neutre ou ionisé)
Excrétion rénale : sécrétion tubulaire (actif = RCSSS)
- vitesse dépend de quoi?
- transport?
- devenir du Rx excrété
Vitesse de sécrétion dépend de
- débit sanguin capillaires péri-tubulaires
- concentration plasmatique totale (lié et non lié)
Transport actif :
- reconnaissance acides et bases organiques (excrétion nombreux Rx)
- si plusieurs acides : compétition (diminution sécrétion des Rx)
***Rx sous la forme ionique excrété et réabsorbé sous la forme neutre
Excrétion rénale : réabsorption tubulaire (passif)
urine tubulaire => capillaire péritubulaire
Permet aux Rx filtrés de retourner dans la circ. => prolonge durée d’action
Dépend de :
- vitesse de filtration glomérulaire
- [Rx] dans urine tubulaire
La modification du pH affecte la vitesse de réabsorption des électrolytes faibles (acidification déplace eq vers non ionisée, ++ réabsorption) -> utilisé en overdose pour favoriser excrétion
Qu’est-ce que la clairance rénale?
(UXV)/P
U: conc. urinaire du Rx
V: volume d’urine produit
P: concentration plasmatique du Rx
vol. de plasma épuré par les reins par unité de temps
Excrétion hépatique des médicaments : métabolisme et excrétion biliaire
Mécanisme actif : acides et bases faibles
Vitesse dépend de :
- conc. Rx dans le sang (libre)
- débit sanguin
- capacité métabolique du foie
Une fois sécrété dans la bile, le Rx
- éliminé dans les selles
- retourne dans circulation systémique (cycle entéro-hépatique) = prolongation séjour et durée d’action de certains Rx
Clairances biliaires et hépatiques
Biliaire : (conc. biliaire x débit biliaire)/Ca
Ca : concentration plasmatique à l’entrée du foie
Hépatique : Q x E
Q: débit sanguin
E : rapport extraction hépatique (Ca-Cv)/Ca
Cv : concentration plasmatique à la sortie du foie
