Pharmaco 2 Flashcards

1
Q

Définir distribution

A

Passage du Rx à partir du sang vers ses sites d’action.

  • Distribution peut comprendre les espaces extracellulaire et intracellulaire
  • Implique la diffusion du Rx au travers des membranes – diffusion simple, facilitée et transport actif
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Q

Quels sont les facteurs qui influencent la distribution?

A

1) Vascularisation et débit sanguin
2) Capacité du Rx à traverser les membranes
3) Vitesse de diffusion

Pour 2) et 3) :

a. caractéristiques physico-chimiques Rx
b. capillaires
c. liaisons protéiques

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3
Q

Facteurs qui influencent la distribution : vascularisation tissulaire et débit sanguin

A

Débit : plus rapide dans les organes à débits sanguins élevés.

Vascularisation : influencée lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant

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4
Q

Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes

a. Caractéristiques physico-chimiques

A

a. Caractéristiques physico-chimiques

dimension moléculaire
degré d'ionisation
liposolubilité : 
- liposoluble et petit : +++
- liposoluble : ++
- hydrosoluble : +
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Q

Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes

b. capillaires (2 types de passage)

A

Capillaires → 1ère barrière que doivent franchir les Rx.

1) Passage transcellulaire :
- Diffusion
- Transcytose (endocytose + exocytose)

2) Passage paracellulaire
- Jonction cellulaire et fente intercellulaire
- Pore ou fenestration

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6
Q

Quels sont les trois types de capillaires?

A

1) Capillaire continu
2) Capillaire fenestré
3) Capillaire discontinu ou sinusoïde

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7
Q

trois types de capillaires : continu

  • structure
  • perméabilité
  • cas particulier
A

Structure :

  • endothélium continu
  • membrane basale complète
  • jonctions serrées
  • fentes intercellulaires

Perméabilité :

  • substances liposolubles (O2, CO2, lipides)
  • Petits solutés hydrosolubles (ions, a.a., glucose, eau, urée)

Où :

  • muscles squelettiques
  • poumons
  • coeur
  • peau
  • t.c.

Cas particulier : barrière hémato-encéphalique

  • jonctions +++ serrées et pas de fentes
  • peu de diffusion
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8
Q

trois types de capillaires : fenestré

  • structure
  • perméabilité
A

Structure :
idem que continu SAUF présence de pores/fenestration

Perméabilité aux liquides et solutés accrue p/r capillaires continus

Où :

  • absorption importante ou filtration
  • rein, plexus choroïdes (cerveau), villosités intestin grêle, glandes endocrines
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9
Q

trois types de capillaires : discontinu

  • structure
  • perméabilité
A

Structure :

  • plus larges et sinueux
  • grande lumière, irrégulière et trouée
  • pas ou peu de membrane basale
  • fentes intercellulaires plus larges
  • moins de jonctions serrées

Perméabilité +++ : laissent passer cellules sanguines et grosses molécules

Où :
organes lymphoïdes (rate), moelle osseuse foie, glandes endocrines

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10
Q

Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes

c. liaison protéique -> protéines plasmatiques

A

Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques présentes en grande quantité :

Médicament libre + protéine ⇔ Complexe médicament-protéine

Seule la fraction libre des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques.

***Le pourcentage de fixation est propre à chaque Rx

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11
Q

Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes

c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
- Principe de base (effets sur vitesse de distribution)

A

Principe de base : la liaison aux protéines plasmatiques réduit la vitesse de distribution et la qté de Rx aux sites actifs

  • augmente le délai d’entrée en action du Rx
  • diminue l’intensité de la réponse pharmacologique
  • augmente la durée d’action du Rx
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12
Q

Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes

c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
- Concept de résevoir de Rx

A

Quand fraction libre de Rx est distribuée, une partie du Rx liée aux protéines se dissocie et est dispo pour la diffusion.

Donc “réservoir” de Rx à libération continu.

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13
Q

Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes

c. liaison protéique -> protéines plasmatiques

Quelles sont les protéines plasmatiques qui participent à lier les Rx?

A

1) Albumine
- principale
- lie acides et bases faibles
- ex.: barbituriques, anxiolytiques, aspirine, antibiotiques, digoxyne, warfarine

2) Alpha-1-glycoprotéine acide :
- liaison avec bases faibles

3) Lipoprotéines (LDL, HDL, VLDL) :
- liaison avec bases faibles

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14
Q

Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes

c. liaison protéique -> protéines plasmatiques

Quels sont les facteurs qui déterminent la liaison entre le Rx et les protéines plasmatiques?

A

1) Affinité du Rx pour la protéine
- déterminant de la fraction libre

2) Saturabilité des sites de liaison
- si dose élevée

3) Augmentation/diminution protéines plasmatiques
- diminution albumine lors d’une grossesse, cirrhose, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés

4) Possibilité d’interactions
- compétition pour sites de liaison

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15
Q

Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes

c. liaison protéique -> protéines plasmatiques

Expliquer l’influence du % de fixation sur le déplacement protéique

A

Pour un Rx qui est fortement lié à une protéine plasmatique, un même déplacement à un effet plus important sur la fraction libre (active) de Rx.

DONC, effets secondaires préjuciables peuvent être entraînés.

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16
Q

Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes

c. liaison protéique -> constituants cellulaires

A

Des Rx peuvent s’accumuler dans un (ou plusieurs) tissu(s) en raison de leur liaison à des constituants tissulaires. Ces tissus deviennent de véritables réservoirs de Rx.

Conséquences :

  • diminution fraction libre de Rx qui atteint le site d’action
  • surestimation volume de distribution du Rx
  • influence vitesse de distribution/élimination
  • prolonge durée d’action
  • réduit intensité effet pharmacologique
  • plus de Rx nécessaire
  • danger si décharge
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17
Q

Qu’est-ce que le volume de distribution apparent?

Pourquoi pas volume de distribution?
Avec quoi varie-t-il?
Quel est son effet sur la conc. de Rx au site d’action?

A

⇒ Distribution réelle est difficile à quantifier :

  • impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires
  • seul le secteur plasmatique est accessible.

⇒ Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre.
- mesure directe de l’importance de la distribution

⇒ Vd varie d’un Rx à l’autre en fonction des propriétés physico-chimiques (ex. Liposolubilité, etc.)

Plus VD est grand, plus la conc. de Rx au site d’action est petite.

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18
Q

Quelle est la distribution des liquides dans l’organisme?

Quel sera le VD d’un Rx en fonction de sa capacité à traverser la membrane des capillaires et des cellules?

A

en ordre décroissant :

  • liquide intra-cellulaire
  • liquide extra-cellulaire (total)
  • liquide extra-vasculaire interstitiel
  • plasma

Rx ne traverse pas la membrane des capillaires :
- VD = vol. plasma (3,5 L)

Rx traverse capillaires mais pas membranes cellulaires :
- VD = vol. liquide extracellulaire (13,5 L)

Rx traverse capillaires et membranes cellulaires
- VD = vol. total liquides (40 L)

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19
Q

Comment calcule-t-on le VD?

A

VD = dose/Co

Co : concentration plasmatique totale initiale de Rx (avant élimination)

  • **VD peut excéder le volume total de liquide du corps car :
  • distribution tissulaire
  • liaison composantes tissulaires
20
Q

La quantité de Rx au site d’action est-elle égale à la dose administrée?

A

NON slm petite fraction de celle-ci.

21
Q

Qu’est-ce que la biotransformation d’un Rx et à quoi sert-elle?

Principal organe responsable?

A

Modification structure chimique du Rx via réactions enzymatiques (IRRÉVERSIBLE).

But : Rx liposolubles -> métaboliques hydrosolubles plus facilement éliminés

Extinction activité thérapeutique et élimination.

Organe : foie

22
Q

Est-ce que les métabolites formés lors de la biotransformation sont toujours sans effet?

A

NON, ils sont parfois…

1) Actifs
2) Porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente
3) avec durée d’effet plus longue
4) toxiques

23
Q

Quelles sont les caractéristiques des réactions de biotransformation?

A

1) Enzymes +/- spécifiques
- peuvent agir sur structures analogues

2) Réversibles (mais pas transformation chimique du Rx)
3) Saturable

4) Inhibition :
- compétitive : Rx se lie au site du substrat et inhibe enzyme
- non compétitive : Rx se lie à un autre site que celui du substrat et inhibe enzyme

24
Q

Quels sont les déterminants des réactions de biotransformation?

A

1) Affinité Rx/substrat ou Rx/cofacteur
2) Vitesse de dissociation complexe Rx/enzyme
3) Qté enzyme, substrat et cofacteur
4) Présence d’inhibiteurs ou inducteurs
- Rx, substances naturelles, contaminants environnement

25
Q

Comment sont les réactions de biotransformation sont-elles classées?

A

Phase 1 (non-synthétiques)

  • oxydation, réduction, hydrolyse
  • Rx

Phase 2 (synthétiques)

  • conjugaison
  • Métabolites
26
Q

Quel est le devenir du Rx après la phase I?

A

Métabolite avec -OH, -NH2, -COOH

Pas éliminé (généralement) avant phase 2

Devenir :

1) inactif -> excrété
2) +/- toxique
3) activité différente que Rx initial
4) perte/gain/maintien puissance

27
Q

Quelle est l’utilité d’une pro-drogue?

A

Pro-drogue : Rx qui revient efficace après phase I.

Augmente :

  • durée d’action Rx rapidement éliminé
  • absorption/distribution Rx peu liposoluble
  • observance (masquer goût Rx)
  • libération ciblée

ex. : L-Dopa

28
Q

Phase I : réactions d’oxydation

  • où?
  • enzymes?
  • exemples
A
  • les + importantes
  • principalement dans le foie
  • plusieurs enzymes interviennent (dont cytochrome P450 = le + important)
  • enzymes dans microsomes hépatiques

ex. :
- N-désalkylation
- O-désalkylation
- S-désalkylation
- désamination oxydative
- désulfuration oxydative
- N-oxydation

29
Q

Phase I : réactions de réduction

  • où?
  • enzymes?
  • quels composés sont réduits?
A
  • moins fréquentes et explorées
  • foie, intestin (flore bactérienne)
  • catalysées par réductases (ex.: NADPH-cytochrome P450 réductase)
  • réduction de composés cétoniques, nitrés, azoïques et disulfures
30
Q

Phase I : réactions d’hydrolyse

  • où?
  • enzymes?
  • quels composés sont réduits?
A
  • mineures, banales
  • tissus, plasma, foie
  • estérases non spécifiques et amidases
  • hydrolyse de composés avec liens esters et amides
31
Q

Phase II

  • centre de conjugaison
  • agent de conjugaison
  • énergie?
  • limitée?
A

Réaction entre Rx ou métabolite de la phase I et un groupement hydrophile

Rx doit posséder un centre de conjugaison (carboxylique, hydroxylique, aminé, sulfhydrique)

  • centre de conjugaison = commun à plusieurs molécules, donc une grande variété de composés peuvent être conjugués
  • Peuvent être conjugués en plusieurs endroits, car peuvent avoir plus d’un centre de conjugaison

Agent de conjugaison = molécule endogène

ATP nécessaire

Réaction non limitée, mais compétition avec autres substrats possible.

32
Q

Phase II : Qu’advient-il des métabolites produits?

A
  • Inactivés, ionisés, plus grand PM, moins liposolubles et plus hydrosolubles
  • autres réactions de biotransformation peuvent être nécessaires
  • Résultante finale : inactivation et ionisation
33
Q

Quelles sont les différentes réactions de conjugaison?

Exemple de l’acétaminophène

A

1) Glucuroconjugaison
- la plus fréquente
- molécules avec SH, NH2, COOH, OH
- Glucuronyl transférase
- agent conjugant : a. glucuronique

2) Acide aminé
- glutamine ou glycine

3) Acétylation
- sulfonamides

4) Sulfatation
- NE, épinéphrine

5) Méthylation
ex. : acétaminophène

34
Q

Quels sont les rôles et particularités des microsomes?

Où?

A

Où?

  • Surtout foie : RE et mitochondries
  • Aussi : poumons, reins, intestin

Particularités :

  • induction/inhibition
  • abondantes et peu spécifiques (plusieurs substrats possibles)
  • slm accessibles aux molécules liposolubles
  • inactivation des Rx de la voie orale (1er passage hépatique)

Rôles :

  • enzymes impliquées dans oxydation, réduction, hydrolyse, glucuroconjugaison
  • ex.: cytochrome p450 (oxydation)
35
Q

Qu’est-ce que le cytochrome p450?

  • où?
  • quelles réactions?
  • variabilité?
A
  • groupe d’isoenzymes du microsome hépatique
  • réactions d’oxydation
  • oxydases inductibles ou peuvent être inhibées par différents substrats
Grande variabilité inter-individuelle dans activité/concentration et polymorphisme important (= variabilité rép. au Rx) 
Due à :
- tabagisme
- alcool
- nutrition (pamplemousse/bbq)
- pollution
- médicaments (inhibition/induction interactions)
- polymorphisme génétique
36
Q

Cytochrome p450 : effets inhibition/induction

A

1) Inhibition :

diminution activité enzymatique = diminution biotransformation

  • Inhibiteurs : substances naturelles, autres Rx, contaminants
  • métabolisme Rx diminue
  • augmentation intensité réponse/durée d’action Rx

Ex.: alcool en aigu

2) Induction :

augmentation activité enzymatique = augmentation biotransformation

  • Inducteur : substance naturelle, autres Rx, contaminant
  • augmentation métabolisme Rx
  • diminution intensité réponse/durée d’action Rx

Ex.: alcool en chronique

37
Q

Quelles sont les 3 voies menant à l’élimination d’un Rx?

A

1) Biotransformation
- modification structure chimique altérant l’activité du Rx et menant la plupart du temps à son élimination

2) Redistribution tissulaire
- Rx emmagasiné à un site différent que le site d’action (ex.: graisse)

3) Excrétion :
- sans ou après modification chimique

38
Q

Quelles sont les voies d’excrétion?

A

1) Reins
- principale pour substances hydrosolubles et non volatils produites ou acquises (dont Rx)

2) Foie
- substances liposolubles excrétées dans la bile qui est déversée dans intestin -
- substances réabsorbées ou excrétées
(cycle entéro-hépatique)

3) Tube digestif
- Mise à disposition incomplète du PA
- Rx inactivés par enzymes gastriques ou flore bactérienne
- Rx éliminé dans hépatocytes (inactivé par CYP3A4 et transporteur d’efflux Pgp)
- cycle entéro-hépatique

4) Poumons
- substances volatiles
- toxicologie judiciaire

5) Sécrétions : sueur, salive, larmes
- voie mineure
- toxicologie judiciaire

6) Cheveux
- voie mineure
- dépistage psychotropes

7) lait maternel
- pas négligeable

39
Q

Quelles sont les trois étapes de l’excrétion rénale?

A

1) Filtration glomérulaire
2) Sécrétion tubulaire
3) Réabsorption tubulaire

Vitesse d’excrétion de Rx dépend de ces trois mécanismes

40
Q

Excrétion rénale : filtration glomérulaire (passif)

  • vitesse dépend de quoi?
  • devenir du Rx excrété
A

Vitesse de filtration dépend de :

  • gradient de pression
  • débit sanguin
  • concentration plasmatique de Rx non lié

Rx excrété réabsorbé dans le sang ou excrété dans urine (dépend de la forme où il se trouve : neutre ou ionisé)

41
Q

Excrétion rénale : sécrétion tubulaire (actif = RCSSS)

  • vitesse dépend de quoi?
  • transport?
  • devenir du Rx excrété
A

Vitesse de sécrétion dépend de

  • débit sanguin capillaires péri-tubulaires
  • concentration plasmatique totale (lié et non lié)

Transport actif :

  • reconnaissance acides et bases organiques (excrétion nombreux Rx)
  • si plusieurs acides : compétition (diminution sécrétion des Rx)

***Rx sous la forme ionique excrété et réabsorbé sous la forme neutre

42
Q

Excrétion rénale : réabsorption tubulaire (passif)

A

urine tubulaire => capillaire péritubulaire

Permet aux Rx filtrés de retourner dans la circ. => prolonge durée d’action

Dépend de :
- vitesse de filtration glomérulaire
- [Rx] dans urine tubulaire
La modification du pH affecte la vitesse de réabsorption des électrolytes faibles (acidification déplace eq vers non ionisée, ++ réabsorption) -> utilisé en overdose pour favoriser excrétion

43
Q

Qu’est-ce que la clairance rénale?

A

(UXV)/P

U: conc. urinaire du Rx
V: volume d’urine produit
P: concentration plasmatique du Rx

vol. de plasma épuré par les reins par unité de temps

44
Q

Excrétion hépatique des médicaments : métabolisme et excrétion biliaire

A

Mécanisme actif : acides et bases faibles

Vitesse dépend de :

  • conc. Rx dans le sang (libre)
  • débit sanguin
  • capacité métabolique du foie

Une fois sécrété dans la bile, le Rx

  • éliminé dans les selles
  • retourne dans circulation systémique (cycle entéro-hépatique) = prolongation séjour et durée d’action de certains Rx
45
Q

Clairances biliaires et hépatiques

A

Biliaire : (conc. biliaire x débit biliaire)/Ca
Ca : concentration plasmatique à l’entrée du foie

Hépatique : Q x E
Q: débit sanguin
E : rapport extraction hépatique (Ca-Cv)/Ca
Cv : concentration plasmatique à la sortie du foie