Pharmaco 2 Flashcards
Définir distribution
Passage du Rx à partir du sang vers ses sites d’action.
- Distribution peut comprendre les espaces extracellulaire et intracellulaire
- Implique la diffusion du Rx au travers des membranes – diffusion simple, facilitée et transport actif
Quels sont les facteurs qui influencent la distribution?
1) Vascularisation et débit sanguin
2) Capacité du Rx à traverser les membranes
3) Vitesse de diffusion
Pour 2) et 3) :
a. caractéristiques physico-chimiques Rx
b. capillaires
c. liaisons protéiques
Facteurs qui influencent la distribution : vascularisation tissulaire et débit sanguin
Débit : plus rapide dans les organes à débits sanguins élevés.
Vascularisation : influencée lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
a. Caractéristiques physico-chimiques
a. Caractéristiques physico-chimiques
dimension moléculaire degré d'ionisation liposolubilité : - liposoluble et petit : +++ - liposoluble : ++ - hydrosoluble : +
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
b. capillaires (2 types de passage)
Capillaires → 1ère barrière que doivent franchir les Rx.
1) Passage transcellulaire :
- Diffusion
- Transcytose (endocytose + exocytose)
2) Passage paracellulaire
- Jonction cellulaire et fente intercellulaire
- Pore ou fenestration
Quels sont les trois types de capillaires?
1) Capillaire continu
2) Capillaire fenestré
3) Capillaire discontinu ou sinusoïde
trois types de capillaires : continu
- structure
- perméabilité
- où
- cas particulier
Structure :
- endothélium continu
- membrane basale complète
- jonctions serrées
- fentes intercellulaires
Perméabilité :
- substances liposolubles (O2, CO2, lipides)
- Petits solutés hydrosolubles (ions, a.a., glucose, eau, urée)
Où :
- muscles squelettiques
- poumons
- coeur
- peau
- t.c.
Cas particulier : barrière hémato-encéphalique
- jonctions +++ serrées et pas de fentes
- peu de diffusion
trois types de capillaires : fenestré
- structure
- perméabilité
- où
Structure :
idem que continu SAUF présence de pores/fenestration
Perméabilité aux liquides et solutés accrue p/r capillaires continus
Où :
- absorption importante ou filtration
- rein, plexus choroïdes (cerveau), villosités intestin grêle, glandes endocrines
trois types de capillaires : discontinu
- structure
- perméabilité
- où
Structure :
- plus larges et sinueux
- grande lumière, irrégulière et trouée
- pas ou peu de membrane basale
- fentes intercellulaires plus larges
- moins de jonctions serrées
Perméabilité +++ : laissent passer cellules sanguines et grosses molécules
Où :
organes lymphoïdes (rate), moelle osseuse foie, glandes endocrines
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques présentes en grande quantité :
Médicament libre + protéine ⇔ Complexe médicament-protéine
Seule la fraction libre des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques.
***Le pourcentage de fixation est propre à chaque Rx
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
- Principe de base (effets sur vitesse de distribution)
Principe de base : la liaison aux protéines plasmatiques réduit la vitesse de distribution et la qté de Rx aux sites actifs
- augmente le délai d’entrée en action du Rx
- diminue l’intensité de la réponse pharmacologique
- augmente la durée d’action du Rx
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
- Concept de résevoir de Rx
Quand fraction libre de Rx est distribuée, une partie du Rx liée aux protéines se dissocie et est dispo pour la diffusion.
Donc “réservoir” de Rx à libération continu.
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
Quelles sont les protéines plasmatiques qui participent à lier les Rx?
1) Albumine
- principale
- lie acides et bases faibles
- ex.: barbituriques, anxiolytiques, aspirine, antibiotiques, digoxyne, warfarine
2) Alpha-1-glycoprotéine acide :
- liaison avec bases faibles
3) Lipoprotéines (LDL, HDL, VLDL) :
- liaison avec bases faibles
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
Quels sont les facteurs qui déterminent la liaison entre le Rx et les protéines plasmatiques?
1) Affinité du Rx pour la protéine
- déterminant de la fraction libre
2) Saturabilité des sites de liaison
- si dose élevée
3) Augmentation/diminution protéines plasmatiques
- diminution albumine lors d’une grossesse, cirrhose, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés
4) Possibilité d’interactions
- compétition pour sites de liaison
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> protéines plasmatiques
Expliquer l’influence du % de fixation sur le déplacement protéique
Pour un Rx qui est fortement lié à une protéine plasmatique, un même déplacement à un effet plus important sur la fraction libre (active) de Rx.
DONC, effets secondaires préjuciables peuvent être entraînés.
Facteurs qui influencent la distribution : capacité du Rx à traverser les membranes
c. liaison protéique -> constituants cellulaires
Des Rx peuvent s’accumuler dans un (ou plusieurs) tissu(s) en raison de leur liaison à des constituants tissulaires. Ces tissus deviennent de véritables réservoirs de Rx.
Conséquences :
- diminution fraction libre de Rx qui atteint le site d’action
- surestimation volume de distribution du Rx
- influence vitesse de distribution/élimination
- prolonge durée d’action
- réduit intensité effet pharmacologique
- plus de Rx nécessaire
- danger si décharge
Qu’est-ce que le volume de distribution apparent?
Pourquoi pas volume de distribution?
Avec quoi varie-t-il?
Quel est son effet sur la conc. de Rx au site d’action?
⇒ Distribution réelle est difficile à quantifier :
- impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires
- seul le secteur plasmatique est accessible.
⇒ Volume de liquide corporel dans lequel un Rx semble être dissous à l’équilibre.
- mesure directe de l’importance de la distribution
⇒ Vd varie d’un Rx à l’autre en fonction des propriétés physico-chimiques (ex. Liposolubilité, etc.)
Plus VD est grand, plus la conc. de Rx au site d’action est petite.
Quelle est la distribution des liquides dans l’organisme?
Quel sera le VD d’un Rx en fonction de sa capacité à traverser la membrane des capillaires et des cellules?
en ordre décroissant :
- liquide intra-cellulaire
- liquide extra-cellulaire (total)
- liquide extra-vasculaire interstitiel
- plasma
Rx ne traverse pas la membrane des capillaires :
- VD = vol. plasma (3,5 L)
Rx traverse capillaires mais pas membranes cellulaires :
- VD = vol. liquide extracellulaire (13,5 L)
Rx traverse capillaires et membranes cellulaires
- VD = vol. total liquides (40 L)
Comment calcule-t-on le VD?
VD = dose/Co
Co : concentration plasmatique totale initiale de Rx (avant élimination)
- **VD peut excéder le volume total de liquide du corps car :
- distribution tissulaire
- liaison composantes tissulaires
La quantité de Rx au site d’action est-elle égale à la dose administrée?
NON slm petite fraction de celle-ci.
Qu’est-ce que la biotransformation d’un Rx et à quoi sert-elle?
Principal organe responsable?
Modification structure chimique du Rx via réactions enzymatiques (IRRÉVERSIBLE).
But : Rx liposolubles -> métaboliques hydrosolubles plus facilement éliminés
Extinction activité thérapeutique et élimination.
Organe : foie
Est-ce que les métabolites formés lors de la biotransformation sont toujours sans effet?
NON, ils sont parfois…
1) Actifs
2) Porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente
3) avec durée d’effet plus longue
4) toxiques
Quelles sont les caractéristiques des réactions de biotransformation?
1) Enzymes +/- spécifiques
- peuvent agir sur structures analogues
2) Réversibles (mais pas transformation chimique du Rx)
3) Saturable
4) Inhibition :
- compétitive : Rx se lie au site du substrat et inhibe enzyme
- non compétitive : Rx se lie à un autre site que celui du substrat et inhibe enzyme
Quels sont les déterminants des réactions de biotransformation?
1) Affinité Rx/substrat ou Rx/cofacteur
2) Vitesse de dissociation complexe Rx/enzyme
3) Qté enzyme, substrat et cofacteur
4) Présence d’inhibiteurs ou inducteurs
- Rx, substances naturelles, contaminants environnement
