Pharma-Grundlagen 2: Transmittersysteme Flashcards
Acetylcholin (“Vagusstoff”): Wie wurde er entdeckt?
- Erster Botenstoff: historisch erster Botenstoff von dem nachgewiesen wurde, dass der Infos überträgt (1921 Otto Loewi)
- Aufbau Experiment:
a) Isoliertes Froschherz: der Herzschlag wird durch den Sympatikus gesteigert und vom Parasymaptikus gedrosselt (er besteht vornehmlich aus dem Vagus nerv)
b) Vagus nerv wurde stimuliert –> Herzschlag wurde langsamer
c) Dann hat der die Lösung, in der das Herz schwimmt, hat er den Ringer (Flüssigkeit in der das Herz am Leben erhalten wird) entnommen und das gleiche Effekt auf das andere Herz hatte beobachten können
Acetylcolin - Sichtbarmachen
- AChE-Histochemie (Chemisches Verfahren): man kann colinerge Neuronen im Gehirn mittels eines chemischen Verfahrens sichtbar machen (linkes Bild F. 9) –> AChE = Achetylcolin-Esterase, Abbauenzym von ACh
- ChAT-Immunhistochemie (rechtes Bild F. 9) –> ChAT = Chloin-Acetyltransferase
Acetylcolin - Funktionen cholinerger Systeme im Säugergehirn: 1. Anteriore Zellgruppen (Basales Vorderhirn)
- Anteriore Zellgruppen (Basales Vorderhirn)
a) Mediales Septum –> projiziert in den Hippocampus
b) Nucleus basalis v. Meynert -.>projiziert in den Cortex, Hippocampus und die Amygdala
c) Nucleus des diagonalen bzw. horizontalen Schenkels des Bandes von Broca –> projiziert in den Cortex und bulbus olfactorius - Funktion: beeinflussen daher
a) Lernen
b) Gedächtnis
c) Aufmerksamkeit/ sensorische Verarbeitung
Acetylcolin - Funktionen cholinerger Systeme im Säugergehirn: Projektionsgebiete des Nuclues basalis
Hat cholinerge Projektionen in…
1. Amygdala (Emotionen)
2. Hypocampus (Gedächtnis)
3. Kortex
–> Wichtig für Klausur
Acetylcolin - Funktionen cholinerger Systeme im Säugergehirn: Nulues basalis und Alzheimer
Ist die erste Region, welche bei Alzheimer degeneriert, durch die fehlende cholinerge Projektionen in
die Amygdala, den Hypocampus und den Kortex kommt es zur emotionalen Instabilität (Amygdala), Gedächtnislücken (Hypocampus) und kognitive Infelxibilität (Kortex)
Y-Aminobuttersäure (GABA): Allgemeines
- Wichtigster inhibitorischer Transmitter im ZNS
- Wurde durch Erst Florey nachgewiesen
Y-Aminobuttersäure (GABA): Gebiete im Gehirn - Interneurone
Kein anatomisch definiertees System: GAGAerge Neurone sind im Gehirn weit verbreitet - als Interneurone:
1. Kortex
2. Hippocampus
3. Amygdala
4. Cerebellum (Kleinhirn)
5. Thalamus
6. Striatum
Y-Aminobuttersäure (GABA): Nachweis
Nachweis durch GAD-Immunhistochemie oder In-Situ-Hybridisierung
s.F. 12
Y-Aminobuttersäure (GABA): GABAa-Rezeptoren
- Arten: Es gibt ionotrope und metabotrope GABA Rezeptoren
- Wir beschäftigen uns nur mit dem Ionotropen Rezeptoren diese heißen Heteropentamere Chloridkanäle
Y-Aminobuttersäure (GABA): Heteropentamer Chloridkanäle: Aufbau und Erklärung Heteropentam
- Aufbau: Bestehen aus 5 einzelnen Untereinheiten, die in der Zellmembran eingelagert sind und sich zu einem Kanal zusammenfügen
- Heteropentam: Weil die Untereinheiten nicht alle gleich sind, sondern unterschiedliche
- Anbindung: GABA bindet zweischen der Alpha- und beta-Untereinheit und führt so zur Erhöhung der Chloridpermiabilität
Y-Aminobuttersäure (GABA): Heteropentamer Chloridkanäle: Hrinregionen
in unterschiedlichen Hirnregionen ist die Zusammensetzung der GABA Rezeptoren unterschiedlich und so haben sie ver. Physiologische Wirkungen (s.F. 13) –> es kann aber auch ver. GABA Rezeptoren in der selben Synapse geben
Y-Aminobuttersäure (GABA): Heteropentamer Chloridkanäle: Funktion
- Wenn die GABA-Rezeptoren aufgehen kommt Chlorid in die Zelle
- die Zelle hyperolarisiert (hemmt)
- daher ist GABA der wichtigste hemmende Transmitter
Y-Aminobuttersäure (GABA):Heteropentamer Chloridkanäle: GABA relevante Pharmaka
- Bezodizepine
a) agonists (flunitrazepam)
b) anatagonsits (flumazenil)
c) inverse agnostis (DMCM)
–> GABA Rezeptoren sind die Rezeptoren für viele Beruhigungs- und Schlafmittel - Picrotoxin/ Convulsant (TBPS): Anti-Epileptikum
- IV Anesthetic (barbiturate)
- Steroid (alphayalone, allopregnanolone)
- Volatile Anesthetic (halothane)
Y-Aminobuttersäure (GABA): Heteropentamer Chloridkanäle - Wo setzen Bensodiazapine an?
An den Alpha und Gamma Untereinheiten s.F. 13
–> Sie Verlängern die Öffnungsdauer des Kanals
Y-Aminobuttersäure (GABA):Heteropentamer Chloridkanäle - Welche Untereinheiten hat der Rezeptor?
Alpha: α (1-6)
Beta: β (1-3)
Epsion: ε
Theta: θ
Ypsilon: y (1-3)
Delta: δ
Rho: ρ (1-3)
Glutamat - Allgemein
- Die Aminosäure Glutamat ist der wichtigste erregende Transmitter im ZNS
- Können wir selbst produzieren –> Freisetzung von Glutamat auch Calciumabhängige Enzyme
- Wirkungsbereich: Glutamat hat einen sehr großen Wirkungsbereich –> Die rezeptoren die an der Gedächtnisbildung beteiligt sind, sind Glutamatabhängig
s.F. 14!?
Glutamat -Funktionelle Vielfalt
der ionotropen Glutamatrezeptoren durch regionale und temporäre Änderung der Stöchiometrie der Untereinheiten
- ionotrope Glutamatrezeptoren: bestehen aus vier Untereinheiten, die wieder unterschiedliche Einheiten sind
- Informationsübertragung: die Informationsübertragung ist davon abhängig, aus welchen Untereinheiten die Glutamatrezeptoren zusammengesetzt sind –> je nach Untereinheit findet man unterschiedliche Physiologische Wirkungen
- Hirnregionen: in bestimmten Hirnregionen können bestimmte Untereinheiten öfter vor
Glutamat: Ionotrope Glutamatrezeptoren
Ligandengestueruerte Kationenkanäle
- Bindungstasche: Der Transmitter bindet an eine Bindungstasche an, in welche er perfekt reinpasst
- Elektrostatische Wechselwirkung: es kommt zu einer elektrostatischen Wechselwirkung (keine chemische Bindung!) sodass es zu einer Veränderung der Struktur kommt –> Der Rezeptor klappt ein kleines bisschen zusammen
- Öffnung: Die Veränderung führt dazu, dass sich der Kanal öffnet
- Desensibilisierung: Wenn Glutamat noch vorhanden ist, aber der Kanal sich trotzdem nicht öffnet, dann ist eine Desensibilisierung erreicht
Glutamat: An welchen Funktionen beteiligt?
- ZNS-Funktionen: Glutamat ist als erregender Transmitter an praktische allen ZNS-Funktionen beteiligt:
a) kognitive Prozesse: Lernen, Gedächtnis, Aufmerksamkeit
b) Emotionen
c) Sensorik
d) Motorik - Neurotoxische Prozesse: im Kontext von Schlaganfall und neurodegenerativen Erkrankungen gehen auf Störungen der Glutamat-Homöostase zurück: Wenn zu viel Glutamat vorhanden ist, dann kommt es zu einer Entgleisung intrazellulärer Prozesse
Glutamat: Medikamente
Es gibt Medikamente, die Glutamat-Antagonisten sind, dies sind sehr trickreich gemacht, weil man sonst tot ist
z.B.: Memantine: hat nur geringe Affinität –> blockiert also, aber nicht komplett s.F. 17
Monoamintransmitter: Welche gibt es?
Es gibt zwei Untergruppen
1. Catecholamine:
a) Dopamin
b) Noradrenalin
c) Adrenalin
- Indolamine: Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT)
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine
1.Hängen alle drei sehr eng zusammen und alle drei werden aus einer nicht-essenziellen Aminosäure gebildet (die kann der Körper selber bauen), da gibt es Zwischenstufen, die enzymatisch katalysiert werden
- Die wichtigsten Catecholamine sind jeweils nur einen Syntehseschritt auseinander und sind jeweils die Vorstufe von den anderen
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: Abbauenzyme
- Catechol-ortho-Methyltransferase (COMT)
- Monoaminoxidase (MAO)
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: 1. Dopamin: Verteilung dopaminerger Neurone im Säugerhirn
Wichtig sind drei Anatomische Subsysteme:
- Nigrostriales System: A9 Substantia nigra sitzt im Mittelhirn und projiziert ins dorsale Striatum (Nucleus caudatus und Putamen) Sitz der extrapyramidalen Motirik
- VTA: A10 Ventrales tegmentales Areal injerviert ver. corticale Areale:
a) Mesolimbisches System: Amygdala und Hippocampus
b) mesoaccumbales System: nucleus acumbens (Belohnungssystem)
c) mesocortikale System: Präfrontaler Kotex - A12/14 Tuberoinfundibuläres System projiziert vom Hypothalamus in die Hypothyse
s.F. 19: A sind die Gebiete und die Pfeile stellen die Axone da, in welches Gebiete sie Zellen wirken
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: Dopamin - Sichtbarmachung des dopaminergen Systems
- Fluroeszenzhistochemie
- Tyrosinhydroxylase Immunhistochemie
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: Dopamin - Dopaminerge Synapse und Dopaminrezeptor: Arten von Dopamin-Rezeptoren
- G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: Dopamin wirkt über G-Protein gekoppelte Rezeptoren, die in zwei Gruppen eigeteilt werden:
a) D1: hierzu gehöhren D1 und D5 Rezeptoren
b) D2: hierzu gehöhren D2,D3 und D4 Rezeptoren
–> sie haben jedoch alle den gleichen Wirkort in der Zellen haben, sie wirken auf die AC (Adenylat-Cyclase)
s.F. 20
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: Syntheseweg bis zum Dopamin
Die Catecholamine werden aus Aminosäuren synthestisiert:
1. L-Tyrosin wird aus der Aminosäure L-Phenylalanin gebildet und
2. durch das Enzym Tyrosin-Hydroxylase zu Dihydroxyphenylalanin (L-Dopa) hydroxyliert, welches
3. durch DOPA-Decarboxylase in Dopamin umgewandelt wird
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: Noradrenalin (Adrenalin): Gebiet
Lucus coreuleus –> ist das Gebiet, welches im Wesentlichen das Ganzen Gehirn über ein dorsales und ein ventrales Projektionsbündel mit Noradrenalin versorgt, vorallem
1. den Cortex (Vorderhirn)
2. Hypothalamus
s.F. 21
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: Noradrenalin (Adrenalin) - Rezeptoren
Es gibt drei ver. Rezeptortypen:
1. Alpha 1- Rezeptoren: sind an ein Gq-Protein gekoppelt und stimulieren die Aktivität der Phospholipase C (PLC), wodurch letzlich die intracelluläre Ca++ -Konzentration erhöht wird
- Alpha 2 -Rezeptoren: aktivieren über ein Gi-Protein und hemmen die Adenylat-Cyclase (AC) –> cAMP sinkt
- Beta: erhöhen über ein Gs-Protein die Aktivität von AC –> cAMP steigt
Kommt im Herzen vor –> Betablocker haben daher Wirkung im Herzen und ZNS & Auch Bei Furchtlernen können Beta-Blocker die Gedächtnisbildung beeinflussen
s.F. 21
Monoamintransmitter: 2. indolamine: Serotonin -Syntheseweg und Abbau
- Syntheseweg: Wird gebildet mit L-Tryptophan
–> L-tryptophan ist eine essenzielle Aminosäure (d.h. man muss sie mit Lebensmittel aufnehmen, der Körper kann sie nicht sekbst herstellen)
–> Eine L-Tryptophan-arme Diät kann zu einem Serotonin Mangel führen - Abbau von 5-HT durch MAO
Monoamintransmitter: 2. indolamine: Serotonin - Serotonerge Systeme
- Bildung: 5-HT wird von Neuronen des Mittelhirns, der Pons und der Medulla gebildet, die serotonerge Projektionen in viele Teile des Gehirns haben
- Innervationen:
a) Raphe Kerne des Mittelhirns: für die Innervation des Vorderhirns (Cortex, limbisches System, Striatum, Septum…)
b) Serotonerge Kerngruppe der Medulla: projiziert absteigend ins Ventralhorn des Rückenmarks
c) Pons: Versorgt den Thalamus
Für Serotonin gibt es eine Vielzahl von Kerngruppen (B1-B9) –> Serotonin ist ein Transmitter, der im Ganzen Gehirn vorkommt und sogar Projiektionen bis in Rückenmark hat
s.F.23
Monoamintransmitter: 2. indolamine: Serotonin - Serotonerge Synapse - Rezeptoren
Drei Rezeptorfamilien mit ca. 15 ver. Rezeptortypen
- 1-A Rezeptoren: Die wichtigsten sind die 1-A Rezeptoren, sie sind Zielstrukturen für angstlösende Medikamente und sie sind metabotrop und kommen häufig als Autorezeptoren vor
- 2A und 2C - Rezeptoren: sind Zielrezeptoren für Antipsychotika und Psychodelika (LSD) diese sind parcialagonisten an diesem Rezeptoren –> ebenfalls metabotrop
- 3-Rezeptoren: sind ionotrop
- Hiterodimere mit metabotropen Glu-Rezeptoren? (s.F. 24)
Monoamintransmitter: 2. indolamine: Serotonin - Funktionen von Serotonin
- Stimmung
- Impulskontrolle (Angst, Agression)
- Appetit
- Sexualverhalten
- Lernen
- Durchblutung & Atmung
- Sucht
- Schmerzwahnehmung
- Thermoregulaion
- Schlaf-Wach-Rhytmus
- Sensorische Verarbeitung
Monoamintransmitter: 2. indolamine: Serotonin - Bei welchen Erkrankungen spielt Serotonin in der Behandlung einer Rolle?
- Depression (SSRI)
- Schizophrenie (atypische Antipsychotika)
- Angsterkrankungen
- Impulskontrollstörung
Monoamintransmitter: 2. indolamine: Serotonin - Bei welchen Drogen spielt Serotonin eine Rolle?
psychedelische Drogen
Monoamintransmitter: 2. indolamine: Serotonin - Einfluss von Genen auf Depressionen
- Genotypen: Menschen können sich unterschieden in den Genen für bestimmte Substrate, die Serotonin abbauen:
a) Serotonintransporter
b) Enzym, welches Serotonin abbaut
–> Man kann kurze oder lange Allele haben, wenn man kurze hat, dann hat man weniger Transporter und weniger von dem Enzym - Stressereignisse: bei Stressereignissen im Leben sieht man nun eine Klare Genotyp-Phänotyp-Interaktion –> am Stressanfälligsten sind die Personen mit den zwei kurzen Allelen, dies ist eindeutig für alle 4 Depressionsmarker
- Serotoninwiederaufnahmehemmer: die Menschen mit kurzen Allelen haben zu viel Serotonin –> die Serotoninwiederaufnahmehemmer sorgen dafür dass eine kompensatorische Reaktion stattfinden –> es ist trozdem paradox
s.F. 25
Zusammenfassung: Wie erfolgt die Informationsübertragung im ZNS?
Die Informationsübertragung im ZNS erfolgt im Wesentlichen an chemischen Synapsen durch Freisetzung spezifischer Transmitter und/oder Neuropeptide und deren Wirkung an Rezeptoren. Diese Prozesse werden meist durch weitere Signalstoffen (“Neuromodulatoren”) reguliert
Zusammenfassung: In welcher Form sind Neurotransmitter organisiert?
- Systeme: Einige Neurotransmitter sind in neuroanatomisch definierten “Systemen” organisiert wie:
a) Acetylcolin (Cholinerge Systeme)
b) Dopamin (dopaminerge Systeme)
c) Serotomin (Serotonerge Systeme)
d) Noradrenalin - Ubiquitär: im ZNS verbreitet:
a) GABA
b) Glutamat
Zusammenfassung: Wie wird die Wirkdauer von Transmittermolekülen kontrolliert?
Die Kontrolle der Wirkungsdauer dieser Moleküle erfolgt vor allem über Auf- und Abbauenzyme sowie Transporter
Zusammenfassung: Welche Strukturen bieten vielfältige Anwendungsoptionen für Psychopharamka?
- Enzyme
- Rezeptoren
- Transporter
Acetylcolin - Synthese und Abbau
- Synthese: ACh wird aus Cholin und Acetyl-CoA (aktivierte Essigsäure”) unter der katalytischen Wirkung des Enzyms Cholin-Acetyltransferase (ChAT) in den präsynaptischen Axonendigungen synthetisiert
- Abbau: durch das Enzym Acetylcholin-Esterase (AChE)
Acetylcolin - Funktionen cholinerger Systeme im Säugergehirn: Welche grobe Einteilung der Gebiete gibt es?
- antieriore Zellgruppen (Basales Vorderhirn)
- posteriore Zellgruppen (Ponto-mesencephale cholinerge Kerngebiete)
Acetylcolin - Funktionen cholinerger Systeme im Säugergehirn: 2. posteriore Zellgruppen (Ponto-mesencephale cholinerge Kerngebiete
- Cholierge Gebiete:
a) Laterodorsaler tegmentaler Nucleus
b) pedunculopontierter tegmentaler Nucleus - Projektionsgebiete:
a) Thalamus
b) Substanti nigra
c) Formatio reticularis
d) Kleinhirn - Funktion:
a) Arousal
b) Schalf-Wach-Rhtymus
c) Belohnung
Y-Aminobuttersäure (GABA): Synthese
s.F. 12
1. Decarboxylierung: GABA ist eine neuronenspezifische Aminosäure, die durch Decarboxylierung mithilfe der Glutamat-Decarboxylase (GAD) aus Glutamat gebildet wird
- GAD: kommt in zwei Versionen vor:
a) GAD65: kommt vorallem in der Synpase vor
b) GAD 67: kommt im gesamten Cytoplasma vor
Glutamat: Ionotrope Glutamatrezeptoren - Arten
es gibt drei ver. ionotrope Glutamatrezeptoren, welche nach ihren spezifischen Agonisten benannt sind
1. NMDA-Rezeptor (N-Methly-D-aspartat)
2. AMPA-Rezeptor (Alpha-Amino-3-hxdroxy-5-methylisoxazol-propionsäure)
3. Kainat-Rezeptor
Glutamat: Ionotrope Glutamatrezeptoren - NMDA-Rezeptoren
- liganden- und spannungsgesteuerter Inoenkanal
- Glycin: die Durchlässigkeit des NMDA-Rezeptor für Kationen ist durch einige weitere Faktoren regulierbar; die Bindung von Glycin als Cofaktor an der sog. Stychnin-insensitiven Glycinbindungsstelle ist eine notwenige Vorraussetzung für die Funktion des NMDA-Rezeptors
- Langzeitpotenzierung: der NMDA-Rezeptor ist durch seine Liganden- und spannungsabhängigkeit eine zelluläre Grundlage des Lernens
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: Syntheseweg von Dopamin zu Adrenalin
- Dopamin-beta-Hydroxylase wirkt so, dass aus Dopamin Noradrenalin wird, welches
- unter enzymatischer Abspaltung einer Methygruppe zu Adrenalin wird
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: Dopamin - Dopaminerge Synapse und Dopaminrezeptor: Wirkweise der D1 und D5 Rezeptoren
Wenn Dopamin an den Rezeptor andockt, erwirkt der Rezeptor, der Über ein Gs-Protein sie mit Adenylat-Cyclase (AC) verbunden ist, dass die Bildung von cAMP (cyclisches Adenosinmonophosphart) gefördert wird und so i.d.R. die Zelle erregt wird
s.F. 20
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: Dopamin - Dopaminerge Synapse und Dopaminrezeptor: Wirkweise der D2,D3 und D4 Rezeptoren
WEnn Dopamin an der REzeptor andockt, dann wird über ein Gs-Protein Adenylat-Cyclase (AC) gehemmt und somit die cAMP (cyclisches Adenosinmonophosphart) -Bildung gedrosselt –> die Rezeptoren wirken inhibitorisch auf die Zelle
Monoamintransmitter: 1. Catecholamine: Noradrenalin (Adrenalin) - Wirkung & Bedeutung von Adrenalin
- Adrenalin: spielt im Gehirn eine deutlich geringere Bedeutung als Noradenalin
- Noradrenalin hat eine wichtige Rolle bei:
a) Defensivreaktionen (Stress, Furcht, Angst)
b) Aufmerksamkeit und Arousal
c) Signal-Rausch-Verhältnis sensorischer Systeme
d) Konsolidierung averisver Gedächtnisinhalte –> Betablocker können daher die Abspeicherung negativer Erlebnisse verhindern
GABA - Projektionsneurone
- Basalganglien
- retikulärer Thalamuskern
- Substancia nigra pars reticulata
- Kleinhirn
Wo kommen welche NMDA Rezeptoren vor?: NMDAR2A
- Cortex
- Hippocampus
- Cerebellum (Kleinhirn)
Wo kommen welche NMDA Rezeptoren vor?: NMDAR2C
Kleinhirn (Cerebellum)
Wo kommen welche NMDA Rezeptoren vor?: NMDAR2B
- Bei Erwachsenen: im Vorderhirn: Orbitofrontaler Kortex, Cortex, Hippocampus, Striatum & Thalamus
- Kei Babys: Fast überall, weil es das Gehirnwachstum unterstützt
Wo kommen welche NMDA Rezeptoren vor?: NMDAR2D
kommt überall vor:
1. Cortex
2. Orbitofrontaler Kortex
3. Striatum
4. Thalamus
5. Hippocampus
6. Cerebellum
Welche Kerne innervieren andere Gebiete mit Serotonin?
- Raphe pallidus
- Raphe obscurus vetral
- Raphe magnus
- Raphe obsurus doral
- Raphe medianus caudal
- Raphe dorsalis cuadal
- Raphe dorsalis rostral
- Raphe medianus rostral
- Nucleus pontis oralis
