Pharma-Grundlagen 1: Aufbau und Funktion der chemischen Synapse Flashcards
Wie findet Reiz- und Informationsübertragung im ZNS vorwiegend statt?
Die Reiz- und Informationsübertragung im ZNS zwischen Nervenzellen erfolgt überwiegend an chemischen Synapsen
–> über 90% der Synapsen funktionieren chemisch, elektrische Synapse sind selten, gibt es aber beispielsweise in der Retina
Wie kann die chemische Signalübertragung an Synpasen beschrieben werden?
Die Chemische Signalübertragung im Nervensystem ist eine Calziumabhängige Exozytose von Botenstoffen
Exozytose: Definition
Freisetzung von Stoffen aus einer Zelle, i.d.R. in Vesikel eingepackt
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen
- Aktionspotenzial
- Öffnung des Calciumkanals
- Syntheseenzyme
- Transmitterversikel mit versikulären Transporter
- Transmitterfreisetzung
- Versikelrecykling durch Clathrin
- Postsynaptische ionentrope Rezeptoren
- Postsynaptische metabotrope Rezeptoren
- Cytoplasmatischer Transport
- Abbauenzyme
- Präsynaptische Heterorezeptoren
- Präsynaptische Autorezeptoren
- Intrazelluläre Signalkaskaden (second messenger)
s.F.3
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 1. Aktionspotenzial
- Eintreffen: des Aktionspotenzials
- Aktionspotential = eine sehr schnelle Änderung des Membranpotentials und zwar aufgrund einer Depolarisation des Menpranpotentials auf ca. -50mV
- Ende: Das Aktionspotenzial wird bis zum Ende der Synapse weitergeleitet
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 2. Öffnung des Calciumkanals
- Aktionspotenzial: Am Ende der Synpase kommt das Aktionspotenzial an
- Spannungabhängige Calciumkanäle: hier sitzen spannungsabhängige Calciumkanäle. Die Kanäle sind Proteine, die normalerweise geschlossen sind
- Öffnung: Durch die Spannung des Aktionspotenzials ändert der Calciumkanal seine Struktur und Calcium kann passiv in die Zelle difundieren, da es unterschiedliche starke Kontentrationen intra- und extrazellulär gibt (das Zellinnere ist elektrisch negativer als der Extrazellulärraum) –> Es kommt zur Depolarisation
- Calciumkonzentration: An der Stelle, wo das Aktionspotenzial ankommt, haben wir eine erhöhte Calcium-Konzentration
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 3. Syntheseenzyme
- Freisetzung: Das Calcium sorgt dafür, dass der Transmitter aus den Versikel (synaptischen Bläschen) freigesetzt wird, indem sich eine Funsionspore zwischen Vesikelmembran und präsynaptischer Membran bildet –> Im Zytoplasma haben wir also keine Transmitter sondern nur die Bläschen
- Syntheseenzyme: der Transmitter ist nicht immer vorhanden, sondern muss von spezifischen Syntheseenzymen hergestellt werden
- Herstellung & Transport der Transmitter: Der Transmitter wird im der präsynaptischen Membran synthetisiert und wird dann an den Versikulären-Transporter (Protein) gebunden, werlcher die Transmitter in das Versikel rein transportiert –> dieser Transport wird von einem elektrochemischen Gradienten angetrieben, der durch eine ATP-abhängige Protonenpumpe erzeugt wird
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 4. Transmitterversikel mit vesikulärem Transporter
- Speicherung: In den Versikel werden dann die Transmitter gespeichert
- Die gefüllten Vesikel werden an einem Cytoskelettfilament (z.B.: Aktin und Mikrotubuli) zur aktiven Zone verschoben: Die Versikel werden also zur präsynaptischen Membran transportiert
–> Durch die Cytoskelettfilamente können auch Rezeptoren verschoben werden
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 5. Transmitterfreisetzung
- Verschmilzung: Der Versikel (besteht selbst auch aus Membran) verschmilzt mit der präsynaptischen Membran und entleet ihren Inhalt in den synaptischen Spalt –> Dieser Prozess wird durch den CA++ -Einstrom ausgelöst
- Transmitter: Der Transmitter ist jetzt im synaptischen Spalt und diffundiert zur Postsynaptischen Seite, wo er in Welchselwirkung mit Rezeptormolekülen tritt. Wichtig ist, dass der Transmitter nicht aufgenommen wurde, sondern der Transmitter nur durch den Spalt wandert und an unterschiedliche Rezeptoren in der posttsynaptischen Membran bindet
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 6.Versikelrecykling durch Clathrin
Endocytose (=Recycling-Prozess): An den Verschmelzungsprozess ist ein zweiter Prozess gekoppelt. Durch das Enzym Clathrin werden die Versikel aus der Membran abgebaut (Recykling-Prozess), so dass die Membran nicht immer dicker wird
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 7. Postsynaptische ionotrope Rezeptoren
Es gibt nun verscheidene Arten von Kanälen die in der postsynaptischen Mebran sitzen können, die ionotropen Rezeptoren…
- Ligantengesteuert: sind Liganten gesteuert –> in diesem Fall ist der Transmitter der Ligant
- Öffnung: dadruch, dass der Transmitter an den Kanal andockt, wird der Kanal spezifisch durchlässig für Ionen oder Anionen/Kationen
–> Es kann ein hemmender oder erregender Prozess folgen
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 8. Postsynaptische metabotrope Rezeptoren
Es gibt nun verschiedene Arten von Kanälen, die in der postsynaptischen Membran sitzen können, die metabotropen Rezeptoren…
- Untereinheiten: bestehen aus ver. Untereinheiten, eine, welche die Transmitter bindet und eine weitere, welche eine Signalkaskde auslöst (Schritt 13)
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: Was kann mit dem Transmitter passieren, nachdem er in den synaptischen Spalt freigesetzt wurde?
Es gibt nun ver. Möglichkeiten was mit dem Transmitter passieren kann, nachdem er freigesetzt wurde:
- Schritt 9: Cytoplasmatischer Transport
- Wegdiffundieren
- Schritt 10: Abbau durch Enzyme im synaptischen Spalt
- Andocken an einen Autorezeptor
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 9. Cytoplasmatischer Transport
Der Transmitter wird wieder in die Präsynaptische Seite aufgenommen und hier entweder recycelt oder abgebaut
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 10. Abbauenzyme
Der Transmitter wird mittels Abbauenzyme direkt im Synaptischen Spalt abgebaut
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 11. Präsynaptische Heterozeption
Die Neuronalen Netzwerke bestehen meist aus mehreren Neuronen, es gibt auch noch Synapsen von dritten Neuronen, die z.B.: einen anderen Transmitter freisetzten
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: 12. Präsynaptische Autorezeptoren
Die Transmitter können auch über Autorezeptoren die präsynaptische Seite wiederum beeinflussen, also auf die Aktivität des eigenen Neurons zurückgreifen. Meist wirken sie dort hemmend (negatives Feedback) um zu verhindern, dass zu vie Transmitter freigesetzt wird
Calcium-abhänigige Exocytose: Zeitverläufe
- Es dauert eine halbe Milisekunde zwischen dem Aktionspotenzial und dem Calciumeinstrom.
- Zwischen Calcium pike und Ausströung vom Transmitter dauert es auch nur eine Millisekunde
S.F. 4
Transmittervesikel
- Struktur: Die Transmitterversikel sind komplexe Strukturen
- Füllen: Das Füllen des Versikel mit frisch synthestisierten Transmittern ist ein energieverbrauchender Prozess (ATP). Eine protonen Pumpe säuert das Versikelvolumen an und über Austausch wird der Transmitter eingepumt
- Transport: Die Kalziumabhängigkeit wird erklärt durch eine Reihe von Proteinen (SNARE-Komplex), die in der Membran angelassen sind
- SNARE-Komplex: sind alles Calciumabhängige Kanäle, sie liegen der Verschmelzung der Versikel mit der präsynaptischen Membran zugrunde
Transmitterrezeptoren: Welche grundlegend ver. klassen von Transmitterrezeptoren gibt es?
- Ionotrope Transmitterrezeptoren
- Metabotrope Transmitterrezeptoren
Transmitterrezeptoren: Ionotrope Transmitterrezeptoren
- Ionenkanal: der Rezeptor ist ein Ionen-Kanal und ein Liganten-Rezeptor –> der Rezeptor ermöglicht eine direkte Verbindung zwischen dem Intra- und extrazellulären Milieu
- Bindungsstelle: setzt der Transmitter an der Bindungsstelle an, wird die Proteinstruktur des Rezeptors verändert und der Kanal wird durchlässig –> Es kommt zur einer Konformationsänderung der untereinheiten des Rezeptors
- Einstrom: Wenn die Poren aufmachen, kommt es zu Ionenflüssen, oft ist es Natrium (manchmal Chlorid), welches in die Zelle einströmt und sie so in ihren chemischen Eigenschaften und damit in ihrer Erregbarkeit verändert
Transmitterrezeptoren: metabotrope Transmitterrezeptoren
- Biochemischer Prozess: Verändert biochemische Prozesse in den Zellen –> Es sind KEINE Ionenkanäle sonder sie wirken über second-Messager-Prozesse auf die physiologischen Eigenschaften der postsynaptischen Zelle ein
- Einweißmoleküle: Metabotrope Rezeptoren sind in die Membran eingelagerte Einweißmoleküle, welche eine spezifische Anbockstelle haben
- Kopplung: sie sind intrazellulär mit einem Protein gekoppelt.
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?
Jeder der 13 Schritte kann genutzt werden
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 1 - Aktionspotenzial
Natriumkanalblocker
- Gift: Wenn der Kanal vollständig blockiert ist, funktioniert gar nichts mehr (z.B.: Tebronotoxin)
- Medikament: sanfte Natriumkanal-Blocker, die die Natriumaktivität nur abmindern (Antiepileptikum: Lamotrigin)
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 2 -Öffnung des Calcium-Kanals
Kalium-Kanal-Blocker
- Gift: hefige Gifte, die zum Tod führen können (z.B.: Conotoxine)
- Medikamente: Mindere Wirkung, Kanäle werden nicht vollständig blockiert, sondern sind die desinged, dass überschießendes Calcium selektiv (toposensible) wirkt (z.B.: Gabapentin)
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 3 - Syntheseenzyme
Die Emzyme, welche die Transmitter synthetisieren sind so vorgesehen, dass sie gesättigt sind, wenn ausreichend Synthesevorstufen (Ausgangsmaterial) vorliegt. Man kann nun Vorstufen der Transmitter vorlegen und damit dem Enzym was “anfüttern” und so die Transmitterkonzentration erhöhen
–> z.B.: Parkinson-Medikament: L-DOPA
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 4: Transmitterversikel
- Hemmung des versikulären Transporters:
z.B.: Reserpin (Bluthochdruck, Schizophrenie): Verhindert, dass Adrenami und Noradrenalin in Versikel verpackt werden und so auch nicht ausgeschüttet werden - Hemmung des Transports: Viele Moleküle werden im Soma hergestellt und müssen dann teilweise weit transportiert werden. z.B.: Colchizin:Hemmt axonalen Transport
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 5 - Transmitterfreisetzung
Hemmung der SNARE-Komplexes
Unterschiedliche Botulinum-Toxine (“Botox”) blockieren unterschiedliche Fragmente des SNARE-Komplex –> dies führt zur Hemmung der Transmitterfreisetzung
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 6 - Versikelrecycling durch Clathrin
Chlorpromazin hemmt Clathrin, Evlt. Anthrax (Bakterientoxin) Antidot ist Clorphomarzin, welches das Versikel-Recycling wieder in gang bringt
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 7 - postsynaptische ionotrope Rezeptoren
Direkte beeinflussung der Zielstruktur der Rezeptoren
Rezeptoragonisten und antagonisten für eine Vielzahl von Therapieformen (Epilepsie, Schizophrenie, Parkinson, Hyper-tonie, Alzheimer…)
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 8 - postsynaptische metabotrpohe Rezeptoren
- G-Protein gekoppelte Rezeptoren als Ziel für Partialagonisten (hohe Affinität,schwache Kopp-
lung (LSD, Aripiprazol)
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 9 - Cytoplasmatischer Transport
Hemmung der Transporter durch Psychostimulantien (Cocain, Amphetamin, Ritalin, Atomoxetin, SSRIs)
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 10 - Abbauenzyme
Hemmung der Abbauenzyme, z.B. Antidepressiva, Antiparkinson (COMT- und MAO-Hemmer), Alzheimer (Donepezil,
AChE-Hemmer)
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 12 - Präsynaptische Autorezeptoren
Autorezeptorliganden: Cannabinoide (THC, Dronabinol), Apomorphin, Yohimbin) regulieren die Transmitterfreisetzung
Wie können die Schritte der Übertragung chemischer Synapsen genutzt werden um Medikamente zu erzeugen?: Schritt 13 - Intrazelluläre Signalkaskaden
Vielfältige intrazelluläre Effektoren auf der Ebene von second messengern, z.B. Phosphodiesteraseinhibitoren (MEM)
Schritte der chemischen Signalübertragung an Synapsen: Was ist die “aktive Zone”
die präsynaptische Membran weist mikrosokpisch auffällige Anlagerungen auf, die man als “aktive Zone” bezeichnet, weil dort die berits gefüllten Vesikel und Funsionsproteine in besonders großer Dichte vorhanden sind
Kriterien für die Definition von Neurotransmittern
- Synthese durch spezielle Enzyme und synpatische Freisetzung
- die physiologischen Effekte des Transmitters auf die postsynaptische Zelle gleichen der Stimulation des afferenten Neurons
- Abbau und Wiederaufnahme des Transmitters in die Zelle erfolgen durch spezidische Enzyme bzw. Transporter
Was sind Neuromodulatoren?
Neuroaktive substanzen, die die Kriterien für Neurotransmitter nicht vollständig erfüllen, sie verstärken oder schwächen die eigentliche Funktion von Transmittern (z.B.: Endocannabionide)
Neuropeptide vs. Neurotransmitter
Neuropeptide weisen einige Unterschiede vor allem bezüglich der Synthese und des Transports zu Nerotransmittern auf
Eigenschaften von Neurotransmittern und Neuropeptiden
- wasserlöslich: sie sind meist wasserlöslich
- hydrophil
–> aufrund dieser Eigenschaften können sie die aus einer doppel-Lipid-Schicht bestehende Zellmembran nicht durchdirngen
Was sind Transmitterrezeptoren?
Transmembranproteine mit extrazekllulären Bindungsstellen für den Botenstoff, die durch Konformationsänderungen die Aktivität des postsynaptischen Neurons beeinflussen und damit Signal weiterleiten
Transmitterrezeptoren: metabotrope Transmitterrezeptoren - wovon hängt die Übertragungstärke ab? Was bedeutet das für Medikamente?
Übertragungsstärke hängt so von ver. Fakotren ab, bzw. wir haben zwei veränderbare Größen:
1. Affinität: wie stark bindet bindet der Rezeptor den Transmitter
- Kopplungsstärke: wie stark interagiert der aktivierte Rezeptor mit dem nachgeschalteten Rezeptor
–> Konsequenzen für Medikamente: hohe Affinität aber niedrige Kopplungsstärke führt dazu, dass Medikamente eine konstante Aktivität erzeugen, aber kein Überschießen
