Pharma-Epidemiologie, Dynamki & Kinetik: Wirksamkeit & Sicherheit von Arzneimitteln

Question 1

Zulassungsstudien: Anforderungen

Answer 1

1. Erhöht: Anfoerungen an Studien, die vor der Zulassung durchgeführt werden mussten, wurden im Laufe der jahre deutlich höher, v.a. auch was die Sicherheit betrifft
   –> Entscheidender Wendepunkt in Deutschland und anderen Ländern war Contergan, welches zu entsprechenden Änderungen im Arzneimittelgesetz geführt hat (Contergan führte zu Fällen von Phokomelie und sost. Fehlbildungen)

Question 2

Contergan (Thalidomid): Konsequenzen

Answer 2

1. erhöhtes Bewusstsein: für Fragen der Arzneimittelsicherheit
2. Entwicklung/ Etablierung: von Spontanmeldesystemen
3. Veränderung der Gesetzgebung: zusätzlicher Fokus auf Arzneimittelsicherheit (neben der Effektivität) im Zulassungsprozess (s. AMG-Novelle 1976)

Question 3

Studien vor der Zulassung: Welche Programme gibt es?

Answer 3

1. Präklinisches Entwicklungsprogramm
2. Klinische Prüfung:
   a) Phase 0
   b) Phase 1
   c) Phase 2
   d) Phase 3

Question 4

Studien vor der Zulassung: Präklinisches Entwicklungsprogramm

Answer 4

1. Zellkulturen & Tiere: Untersuchung möglicher schädlicher Wirkungen an Zellkulturen und später auch in Tierversuchen.
2. Vorschrift: Nur dann, wenn ein Stoff alle vorgeschriebenen vorklinischen Versuche bestanden hat, darf er auch an Menschen erprobt werden, Dazu muss er sich vor allem in Tierbersuchen als unbedenklich erwiesen haben

Question 5

Studien vor der Zulassung: Klinische Prüfung/ Studien

Answer 5

Studien am Menschen, die in Phasen unterteilt sind. vorzeitiger Abbruch, falls Bedenken bzgl. Sicherheit oder Wirksamkeit bestehen

Question 6

Studien vor der Zulassung: Klinische Studien - Phasen

Answer 6

Phase 0: Voruntersuchungen zur Pharmakokinetik (gestzich nicht vorgeschrieben)

Phase 1: Ca. 30 - 50 gesunde Freiwillige, Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakokinetik/ -dynamik

Phase 2: Ca. 200-500 Patienten, erste Daten zur Wirksamkeit und Sicherehit, Dosisfindung

Phase 3: 1000-5000 Patienten, randomisierte-kontrollierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit

Question 7

Studien vor der Zulassung: Klinische Studien - Phase 3

Answer 7

Design: Randomisiert-kontrollierte Studie (RCT) i.d.R. doppelblind
s.F.42

Question 8

Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung: Die “Five too´s”

Answer 8

1. Too few
2. too simple
3. too narrow
4. too median-aged
5. too brief

Question 9

Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung: 1. too few

Answer 9

Studien erreichen oft nicht die Erforderliche Fallzahl um seltene Nebenwirkungen in randomisiert-kontrollierten Studien zu erkennen
s.F. 44

Question 10

Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung: too simple, too median-aged, too narrow: Realität nach der Zulassung

Answer 10

Realität nach der Zulassung ist i.d.R.:
Anwendung ggf. nicht wie in den Zulassungsstudien untersucht:

1. Andere Indikation
2. Anwedung trotz Kontraindikation
3. Interaktion mit anderen Arzneimitteln / Nahrungsmitteln
4. Überdosierung/ Unterdosierung
5. Vorliegen von Komorbiditäten

für weiteres Beispiel s.F. 47/48

Question 11

Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung: too simple, too median-aged, too narrow: Beispiel - Parkinson

Answer 11

1. Therapie u.a. mit L-Dopa: Freiverkäufliche Magensäureblocker können die
   Verfügbarkeit und damit die Wirksamkeit von L-Dopa
   deutlich reduzieren; die in den klinischen Studien
   erprobte Dosis ist dann nicht ausreichend.
2. Therapie u.a. mit Bromocriptin (anticholinerge
   Wirkung): Falls gleichzeitige Gabe mit anderen
   Arzneimitteln mit anticholinergen Effekten (z.B.
   trizyklische Antidepressiva) schwere Nebenwirkungen
   möglich (z.B. Delirium). Depression häufige
   Begleiterkrankung bei Parkison.

Question 12

Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung: to brief

Answer 12

Nachbeobachtungszeiten sind oft zu kurz
s.F. 49/50
z.B.: kombinierte hormonbehandlung nach Brustkrebs doch effektiver oder Valprionsäure an Schwangere verschrieben

Question 13

Komplementärmedizin: Welche Anforderungen für die Zulassung von Arzneimittel aus dem Bereich Komplementärmedizin?

Answer 13

1. Komplementärmedizin: sind besondere Therapierichtungen und tradtionelle Arzneimittel wie..
   a) Pflanzliche Arzneimittel
   b) Homöopathische Mittel
   c) Anthroposophische Mittel
2. Zulassungsverfahren: diese Präparate durchlaufen nicht das strenge Zulassungsverfahren für Arzneimittel:
   a) keine Wirksamkeitsnachweise mittel RCT
   b) Sicherheit und pharmazeutische Qualität ist nachzuweisen
3. Nahrungsergänzungsmittel: zählen zu den Lebensmitteln (keine besondere Zulassung oder Registrierung)

Question 14

Studien nach der Zulassung: Post-authorization safety Studien

Answer 14

werden nach der Zulassung druchgeführt, um die Wirkung und Sicherheit der Arzneimittel in ver. Personengruppen und die Langzeitsicherheit zu untersuchen
–> Pharmakoepidemiologische Studien

Question 15

Pharmakoepidemiologie: Definition

Answer 15

Die Untersuchung des Gebrauchts und der (erwünschten und unerwünschten) Effekte von Arzneimitteln bei einer großen Anzahl an Menschen

–> Anders als bei Phase 3 - Studien handelt es sich hier nicht um randomisierte-kontrollierte Studien, sondern um Beobachtungsstudien

Question 16

Pharmakoepidemiologie: Beobachtungsstudien - Vor- und Nachteile

Answer 16

1. Vorteil: Sie sind dringend notwendig
2. Nachteil: sie sind deutlich fehleranfälliger als RCTs und müssen deshalb sorgfältig geplant und vorsichtig interpretiert werden

Question 17

Pharmakoepidemiologie: Probleme von Beobachtungsstudien

Answer 17

1. Selektionsbias: Gruppen oftmals nicht vergleichbar
2. Missklassifikation: Art der Informationserfassung nicht immer optimal
3. Confounding: Es können Störfaktoren vorliegen, sodass Unterschiede zwischen Gruppen verschleiert oder vorgetäuscht werden

–> Diese Fehlerquellen müssen bei der Planung, Druchführung und Interpretation pharmakoepidemiologischer Stuiden so gut es geht berücksichtigt werden. auch ein kritischer Umgang mit journalistischen Meldungen ist notwendig

Question 18

Medikamentöse Schmerztherapie: WHO-Stufenschema der Schmerztherapie

Answer 18

1. Nicht-opiodanalgetika (+- Nicht-opioid-Analgetika, Begleitmedikamente, Untersützende Maßnahmen)
2. Schwache Opioidanalgetika (+- Nicht-opioidanalgetika, Begleitmedikation, untersützende Maßnahmen)
3. Starke Opioidanalgetika (+- Begleitmedikation & Untersützende Maßnahmen)

Question 19

Medikamentöse Schmerztherapie: WHO-Stufenschema der Schmerztherapie: 1. Nicht-Opioidanalgetika - Welche gibt es?

Answer 19

1. Acetylsalicylsäure
2. Diclofenac
3. Ibuprofen
4. Naproxen
5. paracetamol

Question 20

Medikamentöse Schmerztherapie: WHO-Stufenschema der Schmerztherapie: 2. Schwache Opiodanalgetika - Welche gibt es?

Answer 20

1. Dextropropoxyphen
2. Dihydrocodein
3. Tramadol
4. Tilidion (mit Naloxon)

Question 21

Medikamentöse Schmerztherapie: WHO-Stufenschema der Schmerztherapie: 3. Starke Opioidanalgetika- Welche gibt es?

Answer 21

1. Morphin
2. Oxycodon
3. Fentanyl
4. Buprenorphin

Question 22

Medikamentöse Schmerztherapie: 1. Nicht-Opioidanalgetika - Wirkweise

Answer 22

Die meisten hemmen das Enzym Cyclogenase (COX 1 und/oder 2) und damit die Bildung von Prostaglandin (vermittelt Schmerz, Fieber und Entzündungsreaktionen)
–> daher sind viele nicht-opioid-Analgetika gleichzeitig fiebersenkend und entzündungshemmend

Question 23

Medikamentöse Schmerztherapie: 1. Nicht-Opioidanalgetika: Sonderfall Acetylsalicylsäure

Answer 23

Zusätzlich irreversible Hemmung der Thrombozytenaggregation (schon in niedriger Dosierung, Wirkdauer: 5-7 Tage): gewünschte Wirkung zur Prävention anch Herzinfarkt etc. ansonsten höhere Blutungsneigung oft unerwünscht

Question 24

Medikamentöse Schmerztherapie: 1. Nicht-Opioidanalgetika - Nebenwirkungen

Answer 24

1. Magen und Niere: einige “saure” Verbindungen haben unerwünschte Wirkungen auf Niere und Magen
2. kardiovaskuläre Nebenwirkungen:einuge nicht-opiod-Analgetika (“-coxibe”) haben (Seltene) schwere kardiovaskuläre Nebenwirkungen
3. Paracetamol: in noramler Dosis/ gesunder Leber relativ sicher, bei Überdosis Gefahr der Leberschädigung

Question 25

Medikamentöse Schmerztherapie: Stufe 2/3 -Opioidanalgetika: Wirkweise

Answer 25

Reine oder partielle Agonisten an Opiodrezeptoren
Rezeptoren u.a. im Gehirn, im ZNS & im Darm

Question 26

Medikamentöse Schmerztherapie: Stufe 2/3 -Opioidanalgetika: Wirkstärken

Answer 26

unterschiedliche Wirkstärken gemessen in Morphinäquivalenten (Stufenschema WHO)

Question 27

Medikamentöse Schmerztherapie: Stufe 2/3 -Opioidanalgetika: Abhängigkeitpotenzial

Answer 27

u.a. Abhängig von Anflutungsgeschwindigkeit (Stuerung über Arzneiform,z.B.: niedriger bei retardierten Präparaten oder Pflastern: Thema Liberation)

Question 28

Medikamentöse Schmerztherapie: Stufe 2/3 -Opioidanalgetika: Missbrauchspotenzial

Answer 28

1. Kombination mit Antagonisten: z.T. Kombination mit Antagonisten um Missbrauch zu verhindern –> z.B.: Tilidin + Maloxon: bei normaler Dosis ist Naloxon oral kaum bioverfügbar, bei zu hoher Dosis kommt es dann zur antagonistischen Wirkung s. Thema Absorption)

Question 29

Medikamentöse Schmerztherapie: Stufe 2/3 -Opioidanalgetika: Nebenwirkungen

Answer 29

1. euphorisierend
2. Atemdepression –> bei überdosis z.T. Lebensbedrohlich
3. Hemmung der Darmmobilität –> z.T. gewünscht (Loperamid als Antidurchfallmittel)

Question 30

Weitere Arzneimittel, die in der Schmerztherapie eingesetzt werden

Answer 30

1. Antidepressiva
2. Antikonvusiva (Antiepileptika)
3. Canabis/Cannabinoide

Question 31

Semaglutide (Ozempic): Arten & Wirkung/ Effekt

Answer 31

1. Ursprüglich als Diabetestherapie entwickelt
2. Wegovy: (höhere Dosis als Ozempic) mittlerweile Zulassung zur Therapie von Adipositas (BMI > 30, oder BMI > 27 + Begleiterkrankungen) d.h. keine Zulassung für Normalgewichtige
3. Wirkung: Ahmt die Wirkung eines Darmhormons (Glucagon-like-Peptide 1(GLP1)) nach
   –> Beeinflussung der Insulin Glucagon-Ausschüttung
4. Effekt: Verlangsamt so die Magenentleerung + Wirkung im Gehirn auf Hunger/ Appetitgefühl

Question 32

Semaglutide (Ozempic): Applikation & Nebenwirkungen/ Risiken

Answer 32

1. Applikation: subkutan 1x wöchentlich
2. Nebenwirkungen;
   a) Verstopfung
   b) Völlegefühl
   c) Übelkeit
   d) Müdigkeit
   e) Durchfall
   f) Bauchkrämpfe
3. Risiken: Erhöhtes Risiko für Gallensteine und Schilddrüsenkrebs
   –> in Deutschland zum Teil Lieferengpässe für Ozempic (eig. keine Zulassung für Adipositas, doch wird es vermutlich oft anstatt des teureren Präparats Wegovy verordnet

Question 33

Weitere Arzneimittel, die in der Schmerztherapie eingesetzt werden: 1. Antidepressiva

Answer 33

1. v.a. Amitriptylin
2. Doxepin
3. Clomipramin
4. Imipramin (trizyklische Antidepressiva –> anticholinerge Wirkung s.Nebenwirkugen)
   –> niedrigere Dosis als bei der Behandlung einer Depression und v.a. bei neuropathischen Schmerzen (zu unterschieden von Gewebsschmerzen)

Question 34

Weitere Arzneimittel, die in der Schmerztherapie eingesetzt werden: 2. Anticovusiva (Antiepileptika)

Answer 34

Pregabalin: v.a. bei neuropathischen, einschließenden Schmerzen; u.a. auch bei Zosterschmerzen
–> Pregabalin wirkt auch psychotrop und hat daher Missbracuhspotenzial

Question 35

Weitere Arzneimittel, die in der Schmerztherapie eingesetzt werden: 3. Cannabis/ Cannabidoide

Answer 35

1. Wirkung: Beeinflussen Schmerzwahrnehmung
2. Einsatz: kommen nur zum Einsatz, wenn Standard-Schmerzntherapieutika nicht ausreichend wirken –> z.B.: bei therapierefraktären neuropathischen Schmerzen oder Tumorschmerzen, bei fortgeschrittenen MS-Patienten mit schmerzhaften Spastiken
3. Nebenwirkungen: Zahlreiche Nebenwirkungen mi Gehirn: Benommenheit, Aufmerksamkeitsstörungen, Stimmungsschwankungen, Suchtentwicklung, substanzinduzierte Psychosen (sizoaffektiv)