Pharma-Epidemiologie, Dynamki & Kinetik: Wirksamkeit & Sicherheit von Arzneimitteln Flashcards
Zulassungsstudien: Anforderungen
- Erhöht: Anfoerungen an Studien, die vor der Zulassung durchgeführt werden mussten, wurden im Laufe der jahre deutlich höher, v.a. auch was die Sicherheit betrifft
–> Entscheidender Wendepunkt in Deutschland und anderen Ländern war Contergan, welches zu entsprechenden Änderungen im Arzneimittelgesetz geführt hat (Contergan führte zu Fällen von Phokomelie und sost. Fehlbildungen)
Contergan (Thalidomid): Konsequenzen
- erhöhtes Bewusstsein: für Fragen der Arzneimittelsicherheit
- Entwicklung/ Etablierung: von Spontanmeldesystemen
- Veränderung der Gesetzgebung: zusätzlicher Fokus auf Arzneimittelsicherheit (neben der Effektivität) im Zulassungsprozess (s. AMG-Novelle 1976)
Studien vor der Zulassung: Welche Programme gibt es?
- Präklinisches Entwicklungsprogramm
- Klinische Prüfung:
a) Phase 0
b) Phase 1
c) Phase 2
d) Phase 3
Studien vor der Zulassung: Präklinisches Entwicklungsprogramm
- Zellkulturen & Tiere: Untersuchung möglicher schädlicher Wirkungen an Zellkulturen und später auch in Tierversuchen.
- Vorschrift: Nur dann, wenn ein Stoff alle vorgeschriebenen vorklinischen Versuche bestanden hat, darf er auch an Menschen erprobt werden, Dazu muss er sich vor allem in Tierbersuchen als unbedenklich erwiesen haben
Studien vor der Zulassung: Klinische Prüfung/ Studien
Studien am Menschen, die in Phasen unterteilt sind. vorzeitiger Abbruch, falls Bedenken bzgl. Sicherheit oder Wirksamkeit bestehen
Studien vor der Zulassung: Klinische Studien - Phasen
Phase 0: Voruntersuchungen zur Pharmakokinetik (gestzich nicht vorgeschrieben)
Phase 1: Ca. 30 - 50 gesunde Freiwillige, Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakokinetik/ -dynamik
Phase 2: Ca. 200-500 Patienten, erste Daten zur Wirksamkeit und Sicherehit, Dosisfindung
Phase 3: 1000-5000 Patienten, randomisierte-kontrollierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit
Studien vor der Zulassung: Klinische Studien - Phase 3
Design: Randomisiert-kontrollierte Studie (RCT) i.d.R. doppelblind
s.F.42
Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung: Die “Five too´s”
- Too few
- too simple
- too narrow
- too median-aged
- too brief
Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung: 1. too few
Studien erreichen oft nicht die Erforderliche Fallzahl um seltene Nebenwirkungen in randomisiert-kontrollierten Studien zu erkennen
s.F. 44
Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung: too simple, too median-aged, too narrow: Realität nach der Zulassung
Realität nach der Zulassung ist i.d.R.:
Anwendung ggf. nicht wie in den Zulassungsstudien untersucht:
- Andere Indikation
- Anwedung trotz Kontraindikation
- Interaktion mit anderen Arzneimitteln / Nahrungsmitteln
- Überdosierung/ Unterdosierung
- Vorliegen von Komorbiditäten
für weiteres Beispiel s.F. 47/48
Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung: too simple, too median-aged, too narrow: Beispiel - Parkinson
- Therapie u.a. mit L-Dopa: Freiverkäufliche Magensäureblocker können die
Verfügbarkeit und damit die Wirksamkeit von L-Dopa
deutlich reduzieren; die in den klinischen Studien
erprobte Dosis ist dann nicht ausreichend. - Therapie u.a. mit Bromocriptin (anticholinerge
Wirkung): Falls gleichzeitige Gabe mit anderen
Arzneimitteln mit anticholinergen Effekten (z.B.
trizyklische Antidepressiva) schwere Nebenwirkungen
möglich (z.B. Delirium). Depression häufige
Begleiterkrankung bei Parkison.
Limitationen von klinischen Studien vor der Zulassung: to brief
Nachbeobachtungszeiten sind oft zu kurz
s.F. 49/50
z.B.: kombinierte hormonbehandlung nach Brustkrebs doch effektiver oder Valprionsäure an Schwangere verschrieben
Komplementärmedizin: Welche Anforderungen für die Zulassung von Arzneimittel aus dem Bereich Komplementärmedizin?
- Komplementärmedizin: sind besondere Therapierichtungen und tradtionelle Arzneimittel wie..
a) Pflanzliche Arzneimittel
b) Homöopathische Mittel
c) Anthroposophische Mittel - Zulassungsverfahren: diese Präparate durchlaufen nicht das strenge Zulassungsverfahren für Arzneimittel:
a) keine Wirksamkeitsnachweise mittel RCT
b) Sicherheit und pharmazeutische Qualität ist nachzuweisen - Nahrungsergänzungsmittel: zählen zu den Lebensmitteln (keine besondere Zulassung oder Registrierung)
Studien nach der Zulassung: Post-authorization safety Studien
werden nach der Zulassung druchgeführt, um die Wirkung und Sicherheit der Arzneimittel in ver. Personengruppen und die Langzeitsicherheit zu untersuchen
–> Pharmakoepidemiologische Studien
Pharmakoepidemiologie: Definition
Die Untersuchung des Gebrauchts und der (erwünschten und unerwünschten) Effekte von Arzneimitteln bei einer großen Anzahl an Menschen
–> Anders als bei Phase 3 - Studien handelt es sich hier nicht um randomisierte-kontrollierte Studien, sondern um Beobachtungsstudien
Pharmakoepidemiologie: Beobachtungsstudien - Vor- und Nachteile
- Vorteil: Sie sind dringend notwendig
- Nachteil: sie sind deutlich fehleranfälliger als RCTs und müssen deshalb sorgfältig geplant und vorsichtig interpretiert werden
Pharmakoepidemiologie: Probleme von Beobachtungsstudien
- Selektionsbias: Gruppen oftmals nicht vergleichbar
- Missklassifikation: Art der Informationserfassung nicht immer optimal
- Confounding: Es können Störfaktoren vorliegen, sodass Unterschiede zwischen Gruppen verschleiert oder vorgetäuscht werden
–> Diese Fehlerquellen müssen bei der Planung, Druchführung und Interpretation pharmakoepidemiologischer Stuiden so gut es geht berücksichtigt werden. auch ein kritischer Umgang mit journalistischen Meldungen ist notwendig
Medikamentöse Schmerztherapie: WHO-Stufenschema der Schmerztherapie
- Nicht-opiodanalgetika (+- Nicht-opioid-Analgetika, Begleitmedikamente, Untersützende Maßnahmen)
- Schwache Opioidanalgetika (+- Nicht-opioidanalgetika, Begleitmedikation, untersützende Maßnahmen)
- Starke Opioidanalgetika (+- Begleitmedikation & Untersützende Maßnahmen)
Medikamentöse Schmerztherapie: WHO-Stufenschema der Schmerztherapie: 1. Nicht-Opioidanalgetika - Welche gibt es?
- Acetylsalicylsäure
- Diclofenac
- Ibuprofen
- Naproxen
- paracetamol
Medikamentöse Schmerztherapie: WHO-Stufenschema der Schmerztherapie: 2. Schwache Opiodanalgetika - Welche gibt es?
- Dextropropoxyphen
- Dihydrocodein
- Tramadol
- Tilidion (mit Naloxon)
Medikamentöse Schmerztherapie: WHO-Stufenschema der Schmerztherapie: 3. Starke Opioidanalgetika- Welche gibt es?
- Morphin
- Oxycodon
- Fentanyl
- Buprenorphin
Medikamentöse Schmerztherapie: 1. Nicht-Opioidanalgetika - Wirkweise
Die meisten hemmen das Enzym Cyclogenase (COX 1 und/oder 2) und damit die Bildung von Prostaglandin (vermittelt Schmerz, Fieber und Entzündungsreaktionen)
–> daher sind viele nicht-opioid-Analgetika gleichzeitig fiebersenkend und entzündungshemmend
Medikamentöse Schmerztherapie: 1. Nicht-Opioidanalgetika: Sonderfall Acetylsalicylsäure
Zusätzlich irreversible Hemmung der Thrombozytenaggregation (schon in niedriger Dosierung, Wirkdauer: 5-7 Tage): gewünschte Wirkung zur Prävention anch Herzinfarkt etc. ansonsten höhere Blutungsneigung oft unerwünscht
Medikamentöse Schmerztherapie: 1. Nicht-Opioidanalgetika - Nebenwirkungen
- Magen und Niere: einige “saure” Verbindungen haben unerwünschte Wirkungen auf Niere und Magen
- kardiovaskuläre Nebenwirkungen:einuge nicht-opiod-Analgetika (“-coxibe”) haben (Seltene) schwere kardiovaskuläre Nebenwirkungen
- Paracetamol: in noramler Dosis/ gesunder Leber relativ sicher, bei Überdosis Gefahr der Leberschädigung
Medikamentöse Schmerztherapie: Stufe 2/3 -Opioidanalgetika: Wirkweise
Reine oder partielle Agonisten an Opiodrezeptoren
Rezeptoren u.a. im Gehirn, im ZNS & im Darm
Medikamentöse Schmerztherapie: Stufe 2/3 -Opioidanalgetika: Wirkstärken
unterschiedliche Wirkstärken gemessen in Morphinäquivalenten (Stufenschema WHO)
Medikamentöse Schmerztherapie: Stufe 2/3 -Opioidanalgetika: Abhängigkeitpotenzial
u.a. Abhängig von Anflutungsgeschwindigkeit (Stuerung über Arzneiform,z.B.: niedriger bei retardierten Präparaten oder Pflastern: Thema Liberation)
Medikamentöse Schmerztherapie: Stufe 2/3 -Opioidanalgetika: Missbrauchspotenzial
- Kombination mit Antagonisten: z.T. Kombination mit Antagonisten um Missbrauch zu verhindern –> z.B.: Tilidin + Maloxon: bei normaler Dosis ist Naloxon oral kaum bioverfügbar, bei zu hoher Dosis kommt es dann zur antagonistischen Wirkung s. Thema Absorption)
Medikamentöse Schmerztherapie: Stufe 2/3 -Opioidanalgetika: Nebenwirkungen
- euphorisierend
- Atemdepression –> bei überdosis z.T. Lebensbedrohlich
- Hemmung der Darmmobilität –> z.T. gewünscht (Loperamid als Antidurchfallmittel)
Weitere Arzneimittel, die in der Schmerztherapie eingesetzt werden
- Antidepressiva
- Antikonvusiva (Antiepileptika)
- Canabis/Cannabinoide
Semaglutide (Ozempic): Arten & Wirkung/ Effekt
- Ursprüglich als Diabetestherapie entwickelt
- Wegovy: (höhere Dosis als Ozempic) mittlerweile Zulassung zur Therapie von Adipositas (BMI > 30, oder BMI > 27 + Begleiterkrankungen) d.h. keine Zulassung für Normalgewichtige
- Wirkung: Ahmt die Wirkung eines Darmhormons (Glucagon-like-Peptide 1(GLP1)) nach
–> Beeinflussung der Insulin Glucagon-Ausschüttung - Effekt: Verlangsamt so die Magenentleerung + Wirkung im Gehirn auf Hunger/ Appetitgefühl
Semaglutide (Ozempic): Applikation & Nebenwirkungen/ Risiken
- Applikation: subkutan 1x wöchentlich
- Nebenwirkungen;
a) Verstopfung
b) Völlegefühl
c) Übelkeit
d) Müdigkeit
e) Durchfall
f) Bauchkrämpfe - Risiken: Erhöhtes Risiko für Gallensteine und Schilddrüsenkrebs
–> in Deutschland zum Teil Lieferengpässe für Ozempic (eig. keine Zulassung für Adipositas, doch wird es vermutlich oft anstatt des teureren Präparats Wegovy verordnet
Weitere Arzneimittel, die in der Schmerztherapie eingesetzt werden: 1. Antidepressiva
- v.a. Amitriptylin
- Doxepin
- Clomipramin
- Imipramin (trizyklische Antidepressiva –> anticholinerge Wirkung s.Nebenwirkugen)
–> niedrigere Dosis als bei der Behandlung einer Depression und v.a. bei neuropathischen Schmerzen (zu unterschieden von Gewebsschmerzen)
Weitere Arzneimittel, die in der Schmerztherapie eingesetzt werden: 2. Anticovusiva (Antiepileptika)
Pregabalin: v.a. bei neuropathischen, einschließenden Schmerzen; u.a. auch bei Zosterschmerzen
–> Pregabalin wirkt auch psychotrop und hat daher Missbracuhspotenzial
Weitere Arzneimittel, die in der Schmerztherapie eingesetzt werden: 3. Cannabis/ Cannabidoide
- Wirkung: Beeinflussen Schmerzwahrnehmung
- Einsatz: kommen nur zum Einsatz, wenn Standard-Schmerzntherapieutika nicht ausreichend wirken –> z.B.: bei therapierefraktären neuropathischen Schmerzen oder Tumorschmerzen, bei fortgeschrittenen MS-Patienten mit schmerzhaften Spastiken
- Nebenwirkungen: Zahlreiche Nebenwirkungen mi Gehirn: Benommenheit, Aufmerksamkeitsstörungen, Stimmungsschwankungen, Suchtentwicklung, substanzinduzierte Psychosen (sizoaffektiv)
