PHA - 2 Flashcards
1
Q
Définir : Distribution d’un médicament
A
Passage du médicament de la circulation systémique (phase d’absorption) à son site d’action dans le tissu où il exerce son activité pharmacologique.
2
Q
Quels facteurs de l’organisme diluent la quantité de médicament?
A
Le sang
Les fluides de l’organisme
Liaison aux protéines plasmatiques et constituants tissulaires = ralentir distribution +influencer action médicament
3
Q
Trois mécanismes de transport principaux des médicaments
A
Diffusion simple
Diffusion facilitée
Transport actif
4
Q
La diffusion tissulaire est dépendante de…
A
1) Débit sanguin + Vasclarisation tissulaire
2) Capacité + vitesse du médicament à franchir parois vasculaires et cellulaires
5
Q
La capacité + vitesse du médicament à franchir parois vasculaires et cellulaires est influencée par 3 facteurs..
A
1) caractéristiques pysico-chimiques du médicament
2) type capillaire
3) fixation protéique (sanguine et tissulaire)
6
Q
Lorsque la diffusion n’est pas le facteur __, l’irrigation tissulaire influence la distribution des médications.
A
facteur limitant
7
Q
Lorsque la diffusion n’est pas le facteur __, l’irrigation tissulaire influence la distribution des médications.
A
facteur limitant
8
Q
Quels sont les déterminants du degré et vitesse de distribution des Rx?
A
1) débit sanguin
2) Vascularisation
3) Perméabilité capillaire
4) Liposolubilité
5) Liaison Rx aux protéines plasmatiques
9
Q
Quelle est l’influence du débit sanguin?
A
Distribution plus rapide dans les organes à débits sanguins plus élevés.
10
Q
Quelle est l’influence de la vascularisation tissulaire?
A
Distribution influencée par vascularisation lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant.
11
Q
Quels sont les organes ayant le plus haut débit sanguin relatif (pour info slm)
A
Reins, Foie, Coeur, Cerveau
12
Q
Quelle est l’influence de la perméabilité capillaire?
A
Plus c’est perméable, plus ça distribue bien (bravoooo)
13
Q
Quels éléments influence la perméabilité capillaire?
A
1) Caractéristiques physico-chimiques du Rx
- dimension moléculaire
- Degré d’ionisation
- Liposolubilité (gaz et mol. liposolubles diffusent mieux)
Gradient concentration
2) Type de capillaire
- Capillaire continu
- Capillaire fenestré
- Capillaire discontinu/sinusoïde
14
Q
Définition capillaire continu
A
- Structure endothélial continue
- Membrane basale complète
- Jonction serrée
- Espace intercellulaire
15
Q
Conséquence capillaire continu
A
Perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, AA, urée)
16
Q
Localisation capillaire continu
A
- Muscles squelettiques
- Tissu conjonctif
- Poumons, peau, coeur
17
Q
Quelle est la particularité du capillaire continu de l’encéphale (barrière hémato-encéphalique)
A
- PAS d’espace intercellulaire (jonction trèèès serrée)
- Présence astocytes + prolongements sur membrane basale
18
Q
Conséquence particularité capillaire de l’encéphale?
A
Plus difficile pour molécule de la circulation systémique d’atteindre le fluide interstitiel cérébral (protection sup.)
19
Q
Définition capillaire fenestré
A
Comme capillaire continu MAIS présence pores
20
Q
Différence capillaire fenestré (conséquence)?
A
perméabilité aux liquides et soluté»_space;» capillaire continu
Localisation : formation filtrat (reins, intestin…)
21
Q
Définition/différence capillaire discontinu/sinusoïde?
A
- plus large et sinueux
- grande lumière irrégulière et trouée
- membrane basale ABSENTE/incomplète
- moins jonctions serrées
- fentes intercells très larges
22
Q
Conséquence capillaire discontinu
A
Grosses molécules/cells sang peuvent passer du sang aux tissus (vice-versa)
23
Q
Localisation capillaire discontinu
A
Localisation : foie, tissu lymphoïde, moelle osseuse, glandes endorcrines…
24
Q
Influence liaison protéine sur distribution?
A
Formation complexe médicament-protéine qui NE PEUT PAS diffuser au travers des membranes biologiques.
Donc :
- augmente délai entrée en action Rx
- diminue intensité réponse pharmaco
- augmente durée action Rx
25
Quel % des molécules présentes dans le plasma sont liées à l'albumine?
96%, donc seulement 4% sont libres.
26
Définition concept réservoir Rx (complexe Rx-prot)
Plus la fraction libre passe du sang --> tissus, plus le complexe libère le Rx (dispo pour diffusion).
27
Effet complexe rx-prot
Augmente la durée d'action du rx par libération continu du médicament
28
L'albumine (principale prot plasma impliquée dans liaison Rx) peut lier des rx acides __ et bases __
faibles
29
Alpha-1-glycoprot acide peut lier Rx (base,acide,faibles,forts?)
bases faibles
30
Lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL) peut lier Rx (base,acide,faibles,forts?)
bases faibles
31
Quels facteurs déterminent la fraction de Rx lié aux prots plasma?
- Affinité
- Saturabilité des sites de liaisons
- Modification qté protéines plasmatiques
- Possibilité d'interaction (compétition entre plusieurs rx pour sites liaison)
32
Un faible déplacement d'un Rx (fortement/faiblement?) lié a un impact plus important sur la fraction libre du Rx, qui elle est active.
fortement (voir slide 15 du ppt du cours 2), car la libération relative est plus grande.
33
À quoi contribue la liaison des Rx aux constituants tissulaires?
1) diminution fraction libre du Rx qui atteint site d'action
| 2) surestimation du volume de distribution du Rx
34
Quelles sont les conséquences de la liaison des Rx aux constituants tissulaires?
- influence la vitesse de distribution et élimination du Rx
- Peut prolonger durée action Rx
- peut réduire intensité Rx
- plus de Rx doit être administré pour obtenir l'effet recherché
- danger si Rx accumulé subitement libéré
35
Définition volume apparent de distribution(Vd)
Mesure directe de l'importance de la distribution des Rx
36
Le Vd varie d'un Rx à l'autre en fonction de...
propriétés physico-chimique (ex. liposolubilité)
37
Plus la distribution d'un Rx est grande, plus sa concentration au site d'action sera (petite ou grande?)
petite
38
Un Rx incapable de traverser les capillaires aura un Vd __ au plasma (3,51)
égal
39
Un Rx capable de traverser capillaire mais non membranes cellulaires aura un Vd égal à __
liquide interstitiel et plasma (13,51)
40
Un Rx pouvant traverser toutes les membranes aura un Vd égal à _
contenu total en eau (40)
41
Équation calcul volume de distribution
Vd = Dose administrée/Co
où Co : concentation plasmatique totale initiale du Rx à l'équilibre (après distribution mais avant élimination)
42
La quantité de Rx au site d'action représente généralement un (très petite, petite, grande, très grande?) fraction de la qté totale administrée.
très petite
43
Définition processus biotransformation?
Modification irréversible de la structure chimique du Rx (via enzymes) qui altère l'activité du médicament et favorise généralement son excrétion
44
Quels processus du Rx dans l'organisme déterminent la durée d'action d'un médicament?
1) processus biotransformation
2) redistribution tissulaire
3) excrétion Rx
45
Quel est le principal organe de biotransformation
le foie
46
Quelles sont les principales caractéristiques de la biotransformation?
1) réactions de phase 1 et 2
| 2) réactions catalysées par des enzymes +/- spécifiques, réversibles, saturables...
47
Qu'est-ce qui est responsable de l'extintion de l'Activité thérapeutique du Rx et de son élimination de l'organisme?
processus biotransformation
48
Le métabolisme n'est pas toujours synonyme de perte d'effet. La biotransformation génère parfois des __ qui peuvent être...
métabolites, peuvent être :
- actifs
- porteurs d'une act. thérapeutique semblable/différente de la molécule-mère
- plus longue durée d'effet
- toxique
49
Qu'est-ce que ça veut dire : Les réactions catalysées par des enzymes sont +/- spécifiques?
Les enzymes peuvent agir sur des analogues structuraux de leurs substrats naturels.
50
Qu'est-ce qu'on entend pas : Les réactions sont réversibles, mais la transformation chimique du Rx est irréversible?
Les enzymes se lient de façon RÉVERSIBLE au substrat.
ALORS que la transformation du RX elle-même est irréversible.
51
Quelles sont les deux réactions/équations/phases?
1) Enzyme + Substrat = Complexe E-S
(non-synthétique; oxydation, réduction, hydrolyse)
2) Complexe E-S = E + produit de la réaction
(synthétique, conjugaison)
Souvent, un Rx est biotransformé par une réaction de phase I et le métabolite est ensuite conjugué par une réaction de phase II.
52
Les réactions de biotransformation sont-elles saturables?
Oui, limitées par le nombre de sites d'action (enzymes).
53
Les réactions sont-elles sujettes aux règles de l'inhibition compétitive et non-compétitive? Quelle est la différence entre les deux?
Oui
- Compétitive : le Rx se lie au MÊME site que le substrat et inhibe l'enzyme
- Non compétitive : Rx se lie à un site DISTINCT du substrat et inhibe l'enzyme
54
Déterminants des réactions de biotransformation?
- Quantité d’enzyme, de substrat, et de cofacteur
- Affinité du substrat (ou cofacteur) pour l’enzyme
- Vitesse de dissociation du complexe enzyme-substrat
- Présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs
55
Quatre catégories de réactions de biotransformation?
– Réactions d'oxydation
– Réactions de réduction
– Réactions d'hydrolyse
– Réactions de conjugaison ou de synthèse
56
Réaction de phase 1 : Définition
Modification chimique par oxydation, réduction ou hydrolyse ⇒ métabolites porteurs de groupements -OH, -NH2, -COOH
57
Réaction de phase 1 : Les métabolites sont-ils éliminés ?
Le(s) métabolite(s) n’est (ne sont) généralement pas éliminé(s)
avant d'avoir subit la phase II de biotransformation.
58
Quelles sont les conséquences de la réactions de phase 1 et 2 sur l'activité des Rx et leur élimination?
- Activité : La réaction de phase 1 produit un métabolite pouvant acquérir une activité DIFFÉRENTE du Rx original (+/- toxique). Il peut aussi perdre, accroître ou maintenir sa puissance.
- Élimination : La réaction de phase 2 inactive et fait l'excrétion du Rx.
59
Réaction de phase 1 : Qu'est-ce qu'une pro-drogue?
Un médicament inactif qui devient actif après avoir subi une biotransformation (réaction de phase 1).
60
Réaction de phase 1 : Quelle est l'utilité de la pro-drogue?
- ↑ absorption et distribution d’un Rx peu liposoluble
- ↑ durée d’action d’un Rx trop rapidement éliminé
- ↑ observance chez le patient (masquer le goût d’un Rx)
- promouvoir une libération plus ciblée du principe actif
61
Réaction de phase 1 : Quelle est la réaction métabolique des Rx qui est de loin la plus importante?
Réactions d'oxydation
62
Réaction de phase 1 : Les réactions d'oxydation s'effectuent dans de nombreux tissus mais surtout dans l'organe __
le foie
63
Réaction de phase 1 : Le plus important système enzymatique catalysant la réaction d'oxydation est le ___?
cytochrome P450
| groupe d’isoenzymes monooxygénases localisées dans les microsomes hépatiques
64
Réaction de phase 1 : En plus des réactions d'oxydation, il y a les (2 types)?
1) Réaction de réduction
| 2) Réaction d'hydrolyse
65
Réaction de phase 1 : Définition réaction de réduction
- moins fréquente et explorées
- intervient dans le foie et l'intestin (flore bact.)
- catalysée par réductases
- réduction de composés cétoniques, nitrés, etc.
66
Réaction de phase 1 : Définition réaction d'hydrolyse
- voie métabolique banale ou mineure
- intervient dans le foie, différents tissus et le plasma
- catalysée par des estérases non-spécifiques et des amidases
- Elles hydrolysent des composés comportant des liens esters (R-COO-R’) ou amide (R-CO-NH2)
67
Réaction de phase 2 : Définition
Réaction de conjugaison entre une molécule médicamenteuse (ou métabolite de la phase 1) et un groupement hydrophile
68
La réaction de phase 1 est catalysée par __ alors que celle de phase 2 est catalysée par __
stu vrm important co tu penses? tk...
```
phase 1 :
- oxydation :cytochrome P450
- réduction : réductases
- hydrolyse : estérases
phase 2 : transférases
```
69
Quelle phase de réaction nécessite de l'ATP? 1 ou 2
2
70
Réaction de phase 2 : Avec quoi y a-t-il possibilité de compétition ?
compétition Rx avec substrats endogène
71
Réaction de phase 2 : Rx doit posséder un centre de __
centre de conjugaison
| L'agent de conjugasin = molécule endogène
72
Réaction de phase 2 : Exemple de centre de conjugaison?
– carboxylique (- COOH)
– hydroxylique (- OH)
– aminé (- NH2)
– sulfhydrique (- SH)
73
Réaction de phase 2 : Conséquence sur activité Rx
Métabolites produits sont inactifs, ionisés, PM plus élevé, moins liposolubles et plus hydrosolubles
74
Réaction de phase 2 : Est-ce que les métabolites produits peuvent subir une biotransformation additionnelle?
oh yeah bb
75
Réaction de phase 2 : Quelles est la plus fréquente des conjugaisons
Glucuroconjugaison
76
Réaction de phase 2 : Quel est l'agent conjugant de la glucuroconjugaison
acide glucuronique C6H10O6 (dérivé du glucose)
77
Réaction de phase 2 : Avantages des glucoronides par rapport à la fonction de la réaction (élimination)?
Les flucuronides sont trèèèès hydrosolubles (facilement éliminés) BAM
78
Réaction de phase 2 : La conjugaison peut aussi se faire avec...
un acide aminé (acétylation, sulfatation, méthylation)
79
Enzymes microsomales : Localisation
Hépatocytes, dans réticulum endoplasmique et mitochondries
Aussi : poumons, reins, intestins
80
Enzymes microsomales : caractéristiques particulières?
- Inductibles, inhibation
- Abondantes et peu spécifiques (peuvent métaboliser plusieurs substances)
- Accessibles exclusivement aux molécules liposolubles
81
Enzymes microsomales : Contribuent à (activation ou inactivation) des Rx par voie orale
Inactivation
82
Le volume de distribution ne représente pas un volume réel, mais plus le volume de __ qui justifie la quantité totale de __ dans le corps.
plasma
| médicament
83
Plus le volume de distribution est élevé, ___ la concentration de médicament est élevée dans le plasma.
moins, car il faudrait énormément de plasma à cette petite concentration pour justifier la quantité totale dans le corps
84
Plus la drogue diffuse rapidement, _(1)__la fraction qui atteindra le site d'action sera grande et plus _(2)_ sera sa distribution dans les tissus non impliqués dans les effets recherchés.
(1) moins la fraction
| (2) et plus grande
85
Un médicament incapable de traverser les membranes capillaires aura un volume de distribution de __ correspondant au volume de ___ du corps
3L
| plasma
86
Un médicament capable de franchir capillaires mais incapable de franchir les parois cellulaires aura un volume de distribution de __ correspondant au volume de __ + volume d e__
12 L
| soit volume de plasma (3L) + volume interstitiel (9L)
87
Un médicament capable de franchir toutes les parois aura un volume de distribution de __ L correspondant à volume de __ + volume de __ + volume de __
40L
| soit volume de plasma (3L) + volume interstitiel (9L) + volume intracell (28L)
88
Classez les organes selon leur débit sanguin relatif; coeur, tissu conjonctif/adipeux, peau, reins, foie, muscle au repos, cerveau
très élevé: reins, foie, coeur, cerveau
élevé ; peau, muscle repos
faible : tissu adipeux + conjonctif
89
Si le médicament s'accumule dans les tissus, le Vd sera sous-estimé ou sur-estimé?
Il sera sur-estimé, car le vd correspond à la quantité de volume de plasma qu'il faudrait pour contenir tout le médicament administré (alors que celui-ci est en grande concentration dans les tissus et faible concentration dans le plasma)
90
Enzymes microsomales : sont-elles inductibles? qu'Est-ce que cela signifie?
Oui, leur synthèse et transcription peut être augmenté par la présence d'un inducteur ou d'une condition.
91
Enzymes microsomales : Elles ont un polymorphisme (faible ou important) et qu'est-ce que ça implique
important = variabilité inter-individuelle dans la réponse au Rx
92
Les enzymes microsomales sont-elles accessibles exclusivement aux molécules liposolubles? Pourquoi?
Oui, voir encadré p.79
93
FActeurs pouvant contribuer à modifier la biotransformation?
1- facteurs physico-chimiques
2- facteurs individuels
3- facteurs physiologiques
4- facteurs biochimiques (induction et inhibition enzymatique)
94
Définition ; redistribution tissulaire
L'action d'un médicament peut aussi être terminée suite à une redistribution tissulaire. Dans ce cas, le médicament est emmagasiné dans un site différent de celui où il agit.
Ex: les graisses
95
L'excrétion : Définition
− Processus par lequel une substance est éliminée de l'organisme → mouvement
inverse à celui de l’absorption. L'excrétion peut avoir lieu sans modification chimique de la substance éliminée ou après que celle-ci ait subi une ou des modifications chimiques.
96
Excrétion rénale : Définition
Principale voie d'excrétion de majorité substances non volatiles et hydrosolubles (Rx + métabolites)
97
Excrétion rénale : Unité structurelle et fonctionnelle?
Néphron
98
Quelles sont les trois fonctions principales d'un néphron
filtration
sécrétion
réabsorption
99
Excrétion rénale : Les 3 processus importants
1-Filtration glomérulaire (capillaire glomérulaire ⇒ tubule)
2-La sécrétion tubulaire (capillaire péritubulaire ⇒ urine tubulaire)
3-La réabsorption tubulaire (urine tubulaire ⇒ capillaire péritubulaire)
100
Filtration glomérulaire : Quels sont les déterminants du degré et de la vitesse ?
- Gradient de pression
- Débit sanguin rénale
- Concentration plasmatique du Rx non lié
- Dimension moléculaire
101
Excrétion rénale : Définition de la sécrétion tubulaire
Permet aux Rx ayant échappé à filtration glomérulaire d'être excrétés
102
Sécrétion tubulaire : Quels sont les déterminants du degré et de la vitesse?
- débit sanguin dans capillaire péri-tubulaire
| - concentration plasmique totale (lié et libre)
103
Sécrétion tubulaire : Fonctionnement
Transport actif
- sélectif
- spécifique
- saturable
- réversible
- compétition
104
La filtration n'est sélective qu'en regard avec la ___ des molécules ifltrées.
dimension (les petites passent dans le tubule et les grosses demeurent dans l'artériole.
105
Une fois dans le tubule, deux voies s'offres aux molécules filtrées, lesquelles?
- 1% Excrétion urine
| - 99% Réabsorption tubulaire par processus passif
106
Est-ce la forme ionisée ou non-ionisée qui peut être réabsorbée?
non-ionisée (liposoluble peut passer la membrane pas diffusion simple pour retourner dans la circulation)
107
Quelle est l'impact de la réabsorption tubulaire sur la durée d'action?
Elle peut la prolongée puisque permet au Rx filtrés de retourner dans la circulation sanguin.
108
Quel est l'impact du pH de l'urine tubulaire sur la vitesse de réabsorption des électrolytes faibles (non-ionisés)?
1) Si le pH diminue, la concentration H+ augmente
2) cela signifie que la forme ionisée est prévalente.
3) Cela déplace l'équilibre vers la forme non ionisée
4) la concentration de la forme non ionisée augmente
5) puisque la forme non ionisée peut être réabsorbée, la vitesse de réabsorption augmente
109
Ainsi, si le pH est diminué, (plus ou moins) de produit de la forme non ionisée est réabsorbée?
PLUS (voir. p. 92-93)
110
Définition et équation clairance rénale
Volume de plasma épuré d'un Rx par unité de temps (ml/min)
Clairance rénale = (U x V) / P
U : concentration urinaire Rx
V: Volume urinaire/min
P : concentration plasmique Rx
111
Qu'est-ce que l'élimination hépatique?
Aprèa sa diffusion à l'extérieur des capillaires hépatiques, le Rx est activité sécrété par le foie dans bile qui sert de transporteur vers l'intestin grêle.
112
L'élimination hépatique dépend de :
- débit sanguin hépatique 1500 ml/min
- capacité métabolique foie
- concentration plasmatique Rx
113
2 voies s'offrent au médicament sécrété dans l'intestin par le biais de la bile.
1) Élimination dans les selles
| 2) Cycle entéro-hépatique
114
Définition cycle entéro-hépatique
Le Rx est réabsorbé dans l'intestin et retourne au foie si ses propriétés physicochimiques le permettent
115
Le cycle entéro-hépatique permet de réabsorber quel % des sécrétions biliaires?
80 à 90%
116
Conséquence du cycle entéro-hépatique?
Prolongation du temps de séjour/durée d'action de Rx retenus dans le cycle. Ceux-ci demeurent jusqu'à ce qu'ils soient éliminer autrement.
117
Quel est l'impact de la sécrétion tubulaire sur la clairance rénale?
La sécrétion tubulaire est le transport actif de Rx des capillaires vers le tubule excréteur. Elle augmente la clairance rénale.
118
Quel est l'impact de la réabsorption tubulaire sur la clairance rénale?
Elle la diminue, car elle permet au Rx d'échapper à l'excrétion urinaire en retournant au foie par la veine porte.
