Mucosans Immunförsvar Flashcards
Varför är slemhinnan ett utsatt och känsligt organ?
Slemhinnan har störst yta mot omvärlden och har ett tunt epitel vilket gör slemhinnan mycket
utsatt. Många andra svårigheter finns – Att vara permeabel men fortfarande stå som barriär för
mikrober. – Att skilja på patogener och normalflora. – Att inte reagera på ofarliga antigen, ex från
mat, pollen i lungan eller liknande.
Vad finns det för system som kan skydda slemhinnan?
För att skydda slemhinnan finns:
- Antimikrobiella peptider, ex defensiner från Panethceller som gör porer.
- Humorala faktorer, ex laktoferritin, lysozym, SIgA (sekretoriskt IgA).
- Ett antiinflammatoriskt svar, då en inflammation under det tunna och utsatta epitelet skulle göra
det mer sårbart och åtkomligt för mikroorganismer.
Beskriv IGA
Det finns två typer av IgA; IgA1 som finns i cirkulationen och IgA2 som finns i tarmen. Skillnaden finns
i hinge/gångjärnet som är mindre hos IgA2. Detta gör armarna på antikroppen mindre rörlig men
detta är också ett skydd mot bakteriers proteaser i tarmlumen.
80 % av plasmacellerna finns i tarmen.
IgA är antikroppstyper att föredra i slemhinnor så dessa är antiinflammatoriska, dvs de är dåliga på
opsonisering och komplementaktivering. Dess främsta uppgift är att neutralisera och därmed hindra
patogener från att angripa.
Beskriv Sekretoriskt IGA
Sekretoriskt IgA: I slemhinnans submukosa bildas
dimerer av antikroppen IgA. Basolateralt på
epitelcellerna finns en poly-Ig-receptor (en FcR/Fcreceptor)
som kan binda både dimer-IgA och
pentamer-IgM. Dimer-IgA binds till receptorn via Jkedjan
som håller antikropparna samman och förs
genom cellen i en vesikel mot lumen. En
proteolytisk klyvning av receptorn sker för att
antikroppen ska kunna utsöndras. Detta gör så att
en del av receptorn, den sekretoriska komponenten, sitter kvar på dimer-IgA och bildar SIgA. Den
sekretoriska komponenten skyddar från vissa bakteriers proteolytiska enzymer.
Beskriv IGA Isotypswitch
IgA-isotypswitch: Det är de antiinflammatoriska cytokinen TGF-β från Treg-celler i de mesenteriska
lymfnoderna som orsakar isotypswitchen från IgM till IgA1. Hos B-celler som genomfört homing till
tarmepitelet kommer ytterligare en isotypswitch ske till IgA2. Detta induceras av APRIL och BAFF
som uttryck av tarm-dendritiska celler.
Vilka adresslappar kan uttryckas i slemhinnan?
När lymfocyter aktiveras i slemhinnor så uppreglerar de olika ytmolekyler som fungerar likt
addresslappar och får dem tillbaka till slemhinnan genom homing. För slemhinnan uppregleras CCR9
och α4β7-integrinen. CCR9 kan då svara på kemokinen CCL25 som och α4β7-integrinen binder till
Mad-CAM-1 på celler i lamina propria.
Vad händer när DC uttrycker RALDH i slemhinnan?
De dendritiska cellerna i tarmen uttrycker enzymet RALDH som kan omvandla vitamin A till
retinolsyra. Detta leder till
-> Uppreglering av CCR9 hos de lymfocyter som aktiveras, som får lymfocyterna att homa till
slemhinnor (svarar på CCL25-gradienten).
-> Fler T-reg bildas för ett antiinflammatoriskt svar (fler iTreg).
-> IgA-isotypswitch
Hur utrycker huden sina adresslappar?
Man tror även att det sker liknande mekanismer i huden för att få aktiverade lymfocyter att
återvända. Dock är det vitamin D som tros orsaka en uppreglering av CCR10 som binder till CCL27
och lockar lymfocyter till huden.
Hur klarar slemhinnan av att ha en miljö där kommensaler kan trivas?
Kommensalerna (normalfloran) på slemhinnan är mycket viktig. Vissa bakterier bidrar till ökat skydd
mot patogener. Detta genom att stimulera till ökad slemproduktion, ökad produktion av defensiner
och ett antiinflammatoriskt svar med IL-10, IgA och Treg. Immunförsvaret behöver stimuleras av
kommensalerna för att utvecklas.
Att tänka på är att många av normalfloran är kondensaler, dvs lever hos/på oss utan att skada men
har förmågan att bli patogena under specifika förhållanden.
Hur klarar slemhinnan av att skillja från farliga och ofarliga bakterier?
För att aktivera en T-cell krävs både rätt MHC:peptid och en B7-molekyl. För
att B7-molekylen ska uttryckas måste en TLR ha aktiverats, vilket bara sker
om PAMPs (eller MAMPs, dvs microbe associated molecular pattern) har
påträffats och alltså inte exempelvis mat. PAMPs uttrycks av mikrober, alltså
både kommensaler och patogener stimulerar till immunsvar.
En T-cell som träffar på rätt MHC:peptid men där B7-molekylen saknas blir
anergisk, dvs oförmåga att skapa ett immunsvar mot antigenet. Det är detta
som ger en oral tolerans, dvs man skapar inget immunsvar mot det man
äter.
Det finns fler TLR på cellerna i tarmkryptorna än på villi, eftersom dessa normalt ska vara sterila.
Detta tyder på att en patogen organism håller på att invadera. Om detta sker så fås ett
proinflammatoriskt svar men bildning av Th17-celler. Dessa lockar neutrofiler (som sällan finns i
friskt epitel) till platsen.
Hur fungerar M-cellen?
De lymfoida vävnaderna under slemhinnan täcks av ett follikel
associerat epitel. Detta epitel har cellen som utsöndrar få
matspjälkningsenzym, mindre slem/mukus, har färre mikrovilli
och har M-celler.
M-cellerna flyttar över antigen från lumen med transcytos för
att ”provsmaka” innehållet. Detta inducerar ett immunsvar mot
antigenet i de Peyerska placken och i mesenteriska lymfnoder.
Immunsvaret som fås är antiinflammatoriskt och med bildning
av IgA.
Poängen med M-cellens ”provsmakning” är att man kan skapa ett (antiinflammatoriskt) immunsvar
med bildning av antikroppar mot det som finns i lumen redan innan mikroorganismen ”invaderat”
vävnaden. Man utsöndrar SIgA till lumen där det neutraliserar för att hålla mikroorganismerna på
avstånd från epitelet alltså utan att skapa en vävnadsskadande inflammation. Att vara
antiinflammatorisk är viktigt för att inte skapa en kronisk inflammation i slemhinnan som gör den
mer sårbar.
Vad gör T-reg?
Regulatoriska T-celler finns i två former, nTreg (naturlig med bildning i thymus) och iTreg (inducerad
som bildas vid behov av ett antiinflammatoriskt svar. Mycket av iTreg bildas i slemhinnorna. De
antiinflammatoriska cytokinerna IL-10 och TGF-β bildas.
Mha TGF-β induceras en speciell typ av makrofager i slemhinnan, Tarm-makrofager. Dessa celler har
endast förmågan att fagocytera och alltså inte sätta igång något immunsvar med cytokinproduktion.
Detta förhindrar ett proinflammatoriskt svar i slemhinnan men ev patogener kan fagocyteras.
