Adaptivt immunförsvar Flashcards
Vad är det adaptiva immunförsvaret?
Den humorala delen i adaptiva IF är antikroppar. De verkar genom - Komplementaktivering, den
klassiska vägen, - Neutralisering, genom att ex blockera en receptor- eller toxisk del och därmed gör
antigenet ofarligt eller - Opsonisering, underlätta fagocytos genom att binda till Fc-receptorer på
fagocyterande celler.
Hur aktiveras en T-cell?
Ytmolekyler för aktivering:
1. TCR (Th-cell) – MHC:peptid (DC) stabiliserat av CD8/CD4.
2. CD28 (Th-cell) – B7-molekyl (DC). B7-molekylen på DC uppregleras av PAMPs som binder till PRR
och DAMPs från omkringliggande, skadade celler. Utan B7-molekylen blir T-cellen anergisk (genom
CTLA-4).
3. Cytokiner från DC avgör vilket Th-cellssvar som fås. Ska en extra- eller intracellulär patogen
bekämpas?
4. För att interaktionen cellerna emellan ska hålla krävs även många adhesionsmolekyler.
Vid aktiveringen av T-cellen nedregleras L-selektin (som behövs för homing till lymfoida organ)
medan VLA-4 (en β1-integrin) uppregleras som binder till VCAM-1 på endotelet vid
inflammationsstället.
Hur altiveras CD8 T cell?
Aktivering av CD8-T-cell
Aktiveringen av CD8-cellen måste vara svårare än för Th-cellen då CD8-T-celler annars kan bli
autoimmuna. Ytmolekylerna/receptorerna är de samma men många fler B7-interaktioner krävs för
aktivering (en högre tröskel för aktivering). Även andra cytokiner krävs och stimuli från Th1-celler.
Vad är sambandet mellan det medfödda och det adaptiva immunförsvaret?
Länken mellan det medfödda och adaptiva IF är interaktionen DC och T-cell. DC kommer till
lymfnoden via afferenta lymfkärl och lymfocyterna via blodet i HEV.
Vad begränsar aktiveringen av T celler?
Begränsning av aktivering
När en T-cell aktiverats börjar den efter några dagar uttrycka CTLA-4 som är antagonist till CD28 och
också binder B7-molekylen. CD28 verkar stimulerande för aktivering och proliferation medan CTLA-4
verkar inhiberande. CTLA-4 har mycket högre affinitet och tar över.
Lite CTLA-4 uttrycks även på ännu inte aktiverade T-celler, vilket bidrar till den perifera toleransen.
Om T-cellen träffar på rätt antigen hos en DC som saknar kostimulatorer och cytokiner, kommer
CTLA-4 (med mycket högre affinitet än CD28) binda till de få, eventuella B7-molekyler som finns på
DC och därmed ge en inhiberande signal istället för CD28s aktiverande signal. Detta ger apoptos
eller anergi hos T-cellen och perifer tolerans. Kostimulatorerna, cytokinproduktionen och B7-
uppregleringen sker endast om något farligt som man behöver skapa immunsvar mot påträffats. Om
det inte är farligt behövs heller inte något immunsvar mot antigenet.
Vad är GOD problemet?
Generation of diversity problem, GOD-problem
T-cellsreceptorerna TCR och antikropparnas bindande site har oändligt stor variation i specificitet
men genomet är begränsat.
Detta löses hos TCR genom:
Genomstuvning (”DNA-splicing”) med olika V-, D- och J-segment som kan kombineras på olika sätt.
Junctional-diversity, mellan segmenten sätts det slumpmässigt in nukleotider.
Detta löses på antikroppen genom:
Genomstuvning (”DNA-splicing”) med olika V-, D- och J-segment som kan kombineras på olika sätt.
Hos antikroppen finns även en konstant del, C. Denna kan också bytas, vilket sker när isotypswitchen
sker.
Det finns HV-regioner i genomet (hypervariabla = lättmuterade).
Kombination av lätt och tung kedja.
Hur mognar T cellerna i tymus?
T-cellerna bildas i benmärgen men skolas till central tolerans i thymus. T-cellerna behöver skolas för att kunna få ett immunsvar mot främmande ämnen (annars autoimmunitet) men att vara tolerant
mot det kroppsegna (annars kronisk infektion eller tumör).
Positiv selektion sker först där överlevnadssignaler endast ges till de T-celler som känner igen
kroppens egna MHC. Detta är endast 2 %, resten går i apoptos i brist på överlevnadssignaler och
fagocyteras av makrofager.
Beroende på om T-celler känner igen MHC klass I eller II avgör om det blir en CD8+T-cell (en
cytotoxisk T-cell) eller en CD4+T-cell (en T-hjälparcell). T-cellerna är först dubbelpositiva, dvs
uttrycker både CD4 och CD8, men när den ena bundit och stabiliserat ett MHC-komplex kommer
endast den uttryckas. För den andra sker en allelexklusion.
Negativ selektion sker därefter där affiniteten känns av. De T-celler med en för hög affinitet får en
negativ/apoptotisk signal och dör. De med medelaffinitet blir naturliga, regulatoriska T-celler medan
de med låg affinitet blir vanliga effektorceller.
AIRE (Autoimmun regulator) är en transkriptionsfaktor för hundratals cellspecifika gener som endast
uttrycks i vissa specifika celler i kroppen, alltså vävnadsspecifika antigen ex insulin. AIRE uttrycks av
ett fåtal epitelceller i thymus medulla. Detta för att T-cellerna ska kunna utsättas för dessa
självantigen som de annars inte skulle träffar under skolningen. Detta för att de som binder för starkt
kan selekteras bort i den negativa selektionen. På så sätt kan man förhindra autoimmunitet och
skapa självtolerans.
Vad händer då T-cellen möter B-cellen?
I lymfnoden möter den dendritiska cellen T-cellen som utvecklas till T-hjälparcell och prolifererar. För
att Th-cellen ska aktivera B-cellen till en
antikroppsproducerande plasmacell krävs olika
interaktioner. B- och T-cellen möts i lymfnoden och
bildar ett konjugerat par där:
- CD40L binder CD40 på B-cellen.
- TCR binder MHC:peptid med CD4 som stabiliserar.
- Cytokin-stimulering.
Observera att antikroppen kan binda till alla olika sorters antigen medan antigenet som T-cellen
reagerar på och känner igen måste vara en peptid.
Interaktionen leder till klonal expansion av B-cellerna. En liten del av dessa omvandlas direkt till
plasmaceller medan majoriteten först vandrar till ett germinalcentra där de prolifererar och sedan
blir plasmaceller.
vad är en Isotypswitch?
Isotyp-switch: byte av den konstanta delen på antikroppens tunga kedja, alltså byte av antikroppstyp
ex från IgM till IgG. Th-cellen utsöndrar cytokiner som leder till isotypswitch och somatisk
hypermutation. Plasmacellerna måste konkurrera om överlevnadssignaler från de follikulära
dendritiska cellerna (Obs, är ingen antigenpresenterande cell, inte ens en immuncell då de är
specialiserade stromaceller!) efter hur bra de binder antigenet. Utan överlevnadssignaler går B-cellen
i apoptos.
Beskriv somatisk hypermutation
Somatisk hypermutation är mycket mutationer som sker, speciellt på antigenbindande ytan. AID,
activation-induced deaminase är ett enzym som aktiveras när B-cellen aktiveras. Detta kan byta ut
baser i DNAt, C-G blir A-T, eller så kan en bas tas bort och ge frame-shift, läsramsbyte. Detta kan ge
både bättre och sämre antigenbindande site på antikroppen. De plasmaceller som har bäst affinitet
får mest överlevnadssignaler och konkurrerar ut de dåliga Affinitetsmognad.
Aktiveringen av B-cellerna sker i T-cellszonen av
lymfnoden men nära germinalcentrat. I den
mörka zonen sker proliferation. I den ljusa
zonen sker isotypswitch och somatisk
hypermutation som leder till affinitetsmognad.
Från germinalcentrat kommer plasmaceller med
högre affinitet än ursprungscellen. Det bildas
först kortlivade plasmaceller för att bekämpa
infektionen och senare även långlivade
plasmaceller som ger en steady-state-nivå av
antikroppar efter en infektion för att skydda
mot en reinfektion. Dessa finns i benmärgen.
Från germinalcentrat bildas även minnes-Bceller.
De bildas sist och har då genomgått
längst affinitetsmognad och har därmed bäst affinitet. Minnes-B-celler är lätt aktiverade och har en
isotypswitch. Dock saknar de förmåga att producera antikroppar.
