MHC Flashcards

1
Q

Quais as funções das APCs (células apresentadoras de antígenos profissionais)?

A

• Ativam células T naive (sem as APCs, os LT não são ativados, pois eles não conseguem interagir sozinhos com antígenos solúveis), por meio da ligação complexo peptídeo-MHC + TCR.

• Também proporcionam estímulos adicionais, que são necessários para as respostas completas dos LT.

• As APCs também recebem sinais dos LT que melhoram suas funções de APCs.

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2
Q

Como ocorre a interação entre MHC-peptídeo e o TCR do LT?

A

Conectado ao MHC da APC, está um fragmento do antígeno. Esse peptídeo e o MHC ancoram-se perfeitamente ao TCR.

O que isso significa?
O TCR já nasce sendo específico para reconhecer um determinado antígeno. Além disso, também no timo (órgão linfóide gerador), o TCR, ao ser avaliado se poderia ser liberado para a linfa ou descartado, foi apresentado ao MCH com antígenos próprios. Só foram liberados os TCR que conseguiram se ligar ao MHC e não reagir fortemente a autoantígenos.

Ou seja, o TCR já se encaixou com o seu MHC antes, no timo, e por isso o encaixe deles é perfeito.

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3
Q

Quais os dois tipos de MHC existentes e com quais LT eles interagem?

A

MHC classe I
• Encontrado em todas as células nucleadas saudáveis
• MHC1-peptídeo interage com o LT-CD8 (citotóxico)

MHC classe II
• Encontrado nas APCs (DC, macrófagos e LB)
• MHC2-peptídeo interage com o LT-CD4 (auxiliador ou helper)

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4
Q

Quais são os dois sinais necessários para a ativação das células T (naive –> efetora)?

A

CÉLULA DENDRÍTICA
1° sinal: MHC-peptídeo + TCR
2° sinal: Coestimulador (ex: B7) na APC + CD28 no LT

Após o 2° sinal, a célula T deixa de ser naive e sofre expansão clonal.

MACRÓFAGO
MHC-peptídeo + TCR efetor (LT-CD4) –> os macrófagos tornam-se mais ativos e conseguem exercer sua função com mais eficiência

LINFÓCITOS B
MHC-peptídeo + TCR efetor (LT-CD4) –> ativação dos LB em plasmócitos (produção de anticorpos)

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5
Q

Quais as diferenças entre uma DC em repouso e uma DC ativada?

A

A expressão dos receptores de memebrana da célula é alterada.

DC EM REPOUSO (não captou nenhum antígeno)
• Principal função na ativação dos LT: captura antigênica
Expressão de receptores Fc e de manose (relacionados à captura de antígenos)
• Baixa expressão de moléculas envolvidas na ativação da célula T

• Ela expressa poucos MHC classe II em sua sua superfície, e eles carregam um antígeno próprio (já que ela não captou um antígeno ainda/está inativa)
• Meia-vida curta (menos de 10 horas)

DC ATIVADA (capturou um antígeno)
• Principal função na ativação da célula T: apresentação antigênica
• Ela não expressa receptores Fc e receptores de manose
• Expressão de moléculas envolvidas na ativação da célula T (B7-1, B7-2, ICAM-1, IL-12).
• Meia-vida longa (mais de 100 horas)

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6
Q

Como ocorre o aumento da expressão de MHC nas APCs por meio da secreção de citocinas?

A

As NK e os próprios LT são capazes de liberar IFN-y (interferon gama), uma citocina que estimula o aumento da expressão de MHC nas DC ativadas, permitindo que a apresentação antigênica seja aumentada e mais LT sejam ativos.

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7
Q

Defina o que é a restrição ao MHC.

A

Uma única célula T é capaz de reconhecer um peptídeo específico, apresentado por apenas uma de um grande número de moléculas de MHC diferentes que existem, e esse encontro/encaixe já ocorreu antes entre esse MHC e esse TCR no timo.

Isso vale tanto para LT CD4 quanto CD8.

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8
Q

Cite algumas endocrinopatias autoimunes que estão relacionadas a mutações dos alelos HLA, decodificadores do MHC humano.

A

• Diabetes Mellitus tipo 1
• Doença de Graves
• Tireoide de Hashimoto
• Doença de Addison
• Síndrome poliglandular autoimune
• Insuficiência ovariana autoimune

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9
Q

A respeito do complexo peptídeo-MHC, responda:
A) O MHC é específico ao antígeno que captura?

B) Como é classificada a estabilidade e a meia-vida desses complexos? (estáveis ou não? longas ou curtas?)

C) Um número reduzido de peptídeo-MHC ainda é capaz de ativar os LT. Verdadeiro ou falso?

A

A) Não. O MHC tem uma única fenda, cabendo apenas um antígeno nela, mas este antígeno pode ser variado, desde que seja pequeno o suficiente para caber na fenda. Ele é processado pela APC para que caiba na fenda.

B) Esses complexos estão localizados em APCs ativas. Portanto, são muito estáveis e têm meia-vida longa, que variam de horas a dias.

C) Verdadeiro, pois apenas um complexo peptídeo-MHC já é suficiente para ativar um único LT, o qual sofrerá expansão clonal.

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10
Q

Para que o antígeno caiba na fenda do MHC, ele precisa ser processado no interior da APC. Esse processamento é diferente pra cada tipode MHC (classe I ou II).

Explique a via de processamento do MHC classe I.

A

VIA DE PROCESSAMENTO DO MHC CLASSE I: apresentação de proteínas citosólicas (estão dentro do citoplasma, não de fagossomos)

  1. Uma proteína citosólica provinda do antígeno é processada no proteassomo, produzindo peptídeos.
  2. Os peptídeos são conduzidos ao RER, onde está o MHC. Eles adentram a orgenela por uma proteína TAP. Sem ela, o peptídeo não entra no RER, o MHC não é estabilizado e então é degradado.
  3. Como é formado esse MHC?
    A estrutura do MHC classe I consiste em três cadeias alfa (alfa 1, 2 e 3) unidas a uma cadeia beta 2 microgobulina.

Dentro do RER, uma calvexina ancora as cadeias alfa umas às outras para facilitar o encaixe da cadeia beta 2 microbulina.

Feito esse encaixe, esse complexo liga-se às chaperonas calveticulina e ERp57 de um lado e à tapasina do outro lado. A tapasina ancora tudo isso ao lado da TAP, pois é por ela que o peptídeo adentrará o RER para se ligar à fenda do MHC.

  1. Quando o MHC se liga ao peptídeo, ele está estabilizado e pode sair da RER para o Complexo de Golgi. Dali, ele é transportado por uma vesícula exocítica para ser expresso na membrana plasmática da APC.

Obs: Dentro do RER, ainda existem as proteínas ERAP, que fragmentam ainda mais o peptídeo para aumentar a possibilidade deles se encaixarem no MHC.

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11
Q

Para que o antígeno caiba na fenda do MHC, ele precisa ser processado no interior da APC. Esse processamento é diferente pra cada tipo de MHC (classe I ou II).

Explique a via de processamento do MHC classe II.

A

VIA DE PROCESSAMENTO DO MHC CLASSE II: apresentação de proteínas extracelulares (portanto, ocorre dentro de fagócitos)

  1. A proteína do antígeno é fagocitada e procesada dentro dos lisossomos, formando peptídeos menores.
  2. O fagolisossomo se funde a um endossomo proveninete do RER, o qual contém o MHC com uma cadeia invariante bloqueando sua fenda. Quando o vacúolo se funde ao fagolisossomo, a cadeia invariante se desprende e as proteínas ligam-se à fenda do MHC, que será expressa na MP da APC.
  3. Dentro do RER: O MHC classe II é composto por duas cadeias alfa (a1 e a2) e duas cadeias beta (B1 e B2). Com elas formadas dentro do RER, a cadeia invariante bloqueia sua fenda e permanece com ele mesmo quando o MHC sai da organela em um endossomo.

Para que bloquear a fenda? Para garantir que apenas proteínas extracelulares se liguem ao MHC, e não as proteínas citosólicas que adentraram via TAP.

No endossomo, a cadeia invariante é degradada, restando apenas um fragmento peptídico bloquendo a fenda, o qual chamamos de CLIP.

  1. Os peptídeos encontram o MHC quando o fagolisossomo e o endossomo se fundem. Dentro dessa nova vesícula, a proteína HLA-DM (que veio junto com o MHC), retira o CLIP e permite a ligação do peptídeo à fenda.

Obs: É possível que uma proteína HLA-DO impesça que a HLA-DM retire o CLIP e a fenda não seja exposta. O significado clínico dessa proteína ainda não é bem esclarecido.

  1. Expressão do MHC classe II na MP para ser reconhecido pelo LT-CD4.
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12
Q

Defina apresentação cruzada de antígenos.

A

É a capacidade exclusiva das DC de fazer com que uma proteína antigênica fagocitada consiga ser expressa tanto por MHC classe I quanto classe II, devido à possbilidade dos peptídeos seguirem as duas vias de processamento no interior da APC (endossomo ou citosol).

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13
Q

Defina imunodominância de peptídeos.

A

Um antígeno pode ter vários epítopos, sendo que alguns deles induzem respostas imunes melhores do que outros. Estes epítopos com melhor resposta são chamados de epítopos imunodominantes, pois dão maior estabilidade à fenda do MHC, proporcioando uma ativação imune mais eficiente.

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14
Q

Cada MHC humano (I e II) possui subtipos. Quais os ubtipos possíveis para cada um deles?

A

MHC classe I: HLA-A, HLA-B e HLA-C
MHC classe II: HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DE

ATENÇÃO!
Não confunda os tipos de MHC classe II com a HLA-DM ou HLA-DO.

Esses são os MHCs expressos na superfície.

Alguns polimorfirmos nesses MHCs podem fazer os indivíduos terem maior pré-disposição para desenvolverem algumas doenças.

Ex:
• Ter HLA-B27 (mutação no MHC classe I) torna o indivíduo mais propenso a desenvolver espondilite anquilosante.

• Ter HLA-DR3 e HLA-DR4 (mutações no MHC classe I) torna o indivíduo mais propenso a desenvolver diabetes tipo I.

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