MHC Flashcards
Quais as funções das APCs (células apresentadoras de antígenos profissionais)?
• Ativam células T naive (sem as APCs, os LT não são ativados, pois eles não conseguem interagir sozinhos com antígenos solúveis), por meio da ligação complexo peptídeo-MHC + TCR.
• Também proporcionam estímulos adicionais, que são necessários para as respostas completas dos LT.
• As APCs também recebem sinais dos LT que melhoram suas funções de APCs.
Como ocorre a interação entre MHC-peptídeo e o TCR do LT?
Conectado ao MHC da APC, está um fragmento do antígeno. Esse peptídeo e o MHC ancoram-se perfeitamente ao TCR.
O que isso significa?
O TCR já nasce sendo específico para reconhecer um determinado antígeno. Além disso, também no timo (órgão linfóide gerador), o TCR, ao ser avaliado se poderia ser liberado para a linfa ou descartado, foi apresentado ao MCH com antígenos próprios. Só foram liberados os TCR que conseguiram se ligar ao MHC e não reagir fortemente a autoantígenos.
Ou seja, o TCR já se encaixou com o seu MHC antes, no timo, e por isso o encaixe deles é perfeito.
Quais os dois tipos de MHC existentes e com quais LT eles interagem?
MHC classe I
• Encontrado em todas as células nucleadas saudáveis
• MHC1-peptídeo interage com o LT-CD8 (citotóxico)
MHC classe II
• Encontrado nas APCs (DC, macrófagos e LB)
• MHC2-peptídeo interage com o LT-CD4 (auxiliador ou helper)
Quais são os dois sinais necessários para a ativação das células T (naive –> efetora)?
CÉLULA DENDRÍTICA
1° sinal: MHC-peptídeo + TCR
2° sinal: Coestimulador (ex: B7) na APC + CD28 no LT
Após o 2° sinal, a célula T deixa de ser naive e sofre expansão clonal.
MACRÓFAGO
MHC-peptídeo + TCR efetor (LT-CD4) –> os macrófagos tornam-se mais ativos e conseguem exercer sua função com mais eficiência
LINFÓCITOS B
MHC-peptídeo + TCR efetor (LT-CD4) –> ativação dos LB em plasmócitos (produção de anticorpos)
Quais as diferenças entre uma DC em repouso e uma DC ativada?
A expressão dos receptores de memebrana da célula é alterada.
DC EM REPOUSO (não captou nenhum antígeno)
• Principal função na ativação dos LT: captura antigênica
• Expressão de receptores Fc e de manose (relacionados à captura de antígenos)
• Baixa expressão de moléculas envolvidas na ativação da célula T
• Ela expressa poucos MHC classe II em sua sua superfície, e eles carregam um antígeno próprio (já que ela não captou um antígeno ainda/está inativa)
• Meia-vida curta (menos de 10 horas)
DC ATIVADA (capturou um antígeno)
• Principal função na ativação da célula T: apresentação antigênica
• Ela não expressa receptores Fc e receptores de manose
• Expressão de moléculas envolvidas na ativação da célula T (B7-1, B7-2, ICAM-1, IL-12).
• Meia-vida longa (mais de 100 horas)
Como ocorre o aumento da expressão de MHC nas APCs por meio da secreção de citocinas?
As NK e os próprios LT são capazes de liberar IFN-y (interferon gama), uma citocina que estimula o aumento da expressão de MHC nas DC ativadas, permitindo que a apresentação antigênica seja aumentada e mais LT sejam ativos.
Defina o que é a restrição ao MHC.
Uma única célula T é capaz de reconhecer um peptídeo específico, apresentado por apenas uma de um grande número de moléculas de MHC diferentes que existem, e esse encontro/encaixe já ocorreu antes entre esse MHC e esse TCR no timo.
Isso vale tanto para LT CD4 quanto CD8.
Cite algumas endocrinopatias autoimunes que estão relacionadas a mutações dos alelos HLA, decodificadores do MHC humano.
• Diabetes Mellitus tipo 1
• Doença de Graves
• Tireoide de Hashimoto
• Doença de Addison
• Síndrome poliglandular autoimune
• Insuficiência ovariana autoimune
A respeito do complexo peptídeo-MHC, responda:
A) O MHC é específico ao antígeno que captura?
B) Como é classificada a estabilidade e a meia-vida desses complexos? (estáveis ou não? longas ou curtas?)
C) Um número reduzido de peptídeo-MHC ainda é capaz de ativar os LT. Verdadeiro ou falso?
A) Não. O MHC tem uma única fenda, cabendo apenas um antígeno nela, mas este antígeno pode ser variado, desde que seja pequeno o suficiente para caber na fenda. Ele é processado pela APC para que caiba na fenda.
B) Esses complexos estão localizados em APCs ativas. Portanto, são muito estáveis e têm meia-vida longa, que variam de horas a dias.
C) Verdadeiro, pois apenas um complexo peptídeo-MHC já é suficiente para ativar um único LT, o qual sofrerá expansão clonal.
Para que o antígeno caiba na fenda do MHC, ele precisa ser processado no interior da APC. Esse processamento é diferente pra cada tipode MHC (classe I ou II).
Explique a via de processamento do MHC classe I.
VIA DE PROCESSAMENTO DO MHC CLASSE I: apresentação de proteínas citosólicas (estão dentro do citoplasma, não de fagossomos)
- Uma proteína citosólica provinda do antígeno é processada no proteassomo, produzindo peptídeos.
- Os peptídeos são conduzidos ao RER, onde está o MHC. Eles adentram a orgenela por uma proteína TAP. Sem ela, o peptídeo não entra no RER, o MHC não é estabilizado e então é degradado.
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Como é formado esse MHC?
A estrutura do MHC classe I consiste em três cadeias alfa (alfa 1, 2 e 3) unidas a uma cadeia beta 2 microgobulina.
Dentro do RER, uma calvexina ancora as cadeias alfa umas às outras para facilitar o encaixe da cadeia beta 2 microbulina.
Feito esse encaixe, esse complexo liga-se às chaperonas calveticulina e ERp57 de um lado e à tapasina do outro lado. A tapasina ancora tudo isso ao lado da TAP, pois é por ela que o peptídeo adentrará o RER para se ligar à fenda do MHC.
- Quando o MHC se liga ao peptídeo, ele está estabilizado e pode sair da RER para o Complexo de Golgi. Dali, ele é transportado por uma vesícula exocítica para ser expresso na membrana plasmática da APC.
Obs: Dentro do RER, ainda existem as proteínas ERAP, que fragmentam ainda mais o peptídeo para aumentar a possibilidade deles se encaixarem no MHC.
Para que o antígeno caiba na fenda do MHC, ele precisa ser processado no interior da APC. Esse processamento é diferente pra cada tipo de MHC (classe I ou II).
Explique a via de processamento do MHC classe II.
VIA DE PROCESSAMENTO DO MHC CLASSE II: apresentação de proteínas extracelulares (portanto, ocorre dentro de fagócitos)
- A proteína do antígeno é fagocitada e procesada dentro dos lisossomos, formando peptídeos menores.
- O fagolisossomo se funde a um endossomo proveninete do RER, o qual contém o MHC com uma cadeia invariante bloqueando sua fenda. Quando o vacúolo se funde ao fagolisossomo, a cadeia invariante se desprende e as proteínas ligam-se à fenda do MHC, que será expressa na MP da APC.
- Dentro do RER: O MHC classe II é composto por duas cadeias alfa (a1 e a2) e duas cadeias beta (B1 e B2). Com elas formadas dentro do RER, a cadeia invariante bloqueia sua fenda e permanece com ele mesmo quando o MHC sai da organela em um endossomo.
Para que bloquear a fenda? Para garantir que apenas proteínas extracelulares se liguem ao MHC, e não as proteínas citosólicas que adentraram via TAP.
No endossomo, a cadeia invariante é degradada, restando apenas um fragmento peptídico bloquendo a fenda, o qual chamamos de CLIP.
- Os peptídeos encontram o MHC quando o fagolisossomo e o endossomo se fundem. Dentro dessa nova vesícula, a proteína HLA-DM (que veio junto com o MHC), retira o CLIP e permite a ligação do peptídeo à fenda.
Obs: É possível que uma proteína HLA-DO impesça que a HLA-DM retire o CLIP e a fenda não seja exposta. O significado clínico dessa proteína ainda não é bem esclarecido.
- Expressão do MHC classe II na MP para ser reconhecido pelo LT-CD4.
Defina apresentação cruzada de antígenos.
É a capacidade exclusiva das DC de fazer com que uma proteína antigênica fagocitada consiga ser expressa tanto por MHC classe I quanto classe II, devido à possbilidade dos peptídeos seguirem as duas vias de processamento no interior da APC (endossomo ou citosol).
Defina imunodominância de peptídeos.
Um antígeno pode ter vários epítopos, sendo que alguns deles induzem respostas imunes melhores do que outros. Estes epítopos com melhor resposta são chamados de epítopos imunodominantes, pois dão maior estabilidade à fenda do MHC, proporcioando uma ativação imune mais eficiente.
Cada MHC humano (I e II) possui subtipos. Quais os ubtipos possíveis para cada um deles?
MHC classe I: HLA-A, HLA-B e HLA-C
MHC classe II: HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DE
ATENÇÃO!
Não confunda os tipos de MHC classe II com a HLA-DM ou HLA-DO.
Esses são os MHCs expressos na superfície.
Alguns polimorfirmos nesses MHCs podem fazer os indivíduos terem maior pré-disposição para desenvolverem algumas doenças.
Ex:
• Ter HLA-B27 (mutação no MHC classe I) torna o indivíduo mais propenso a desenvolver espondilite anquilosante.
• Ter HLA-DR3 e HLA-DR4 (mutações no MHC classe I) torna o indivíduo mais propenso a desenvolver diabetes tipo I.